2512538 - Альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними

Альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А означает -CHR⁷-, где R⁷ означает водород, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR⁸, где R⁸ означает C_1-6 алкил, -NH₂, -COOH и -CONH₂, C₆ арил-C₁ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)₂, -ОР(=O)(ONa)₂ и C_1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C₁ алкил, C₆ циклоалкил-C₁ алкил, С₆ арил или C₆ циклоалкил; G означает -NR⁶- или -О-, где R⁶ независимо выбирают из C_1-6 алкила и С_2-6 алкенила; R¹ означает -Ra-R¹⁰; где Ra означает C_1-6 алкилен и R¹⁰ означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH₂ и галогена; R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(СО)-; W²² означает -О- или -NH-; Rb означает связь или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный C_1-6 алкилом; и R²⁰ означает C_1-6 алкил, С_6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C₆ циклоалкил; и R³ означает C_1-6 алкил; где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и "бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом. Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу лечения или предупреждения нарушения, модулируемого Wnt-сигнальным путем, агенту на основе соединения формулы (I), промежуточному соединению формулы (II), способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получены соединения, представленные формулой (I), обладающие полезными биологическими свойствами. 21 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 209 пр.

(I), (II)

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение, в общем, относится к альфа-спиральным миметическим структурам и к соединению, относящемуся к ним. Настоящее изобретение также относится к их применению при лечении патологических состояний, например раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, и к фармацевтическим композициям, содержащим данные миметики.

Предпосылки создания изобретения

Недавно были разработаны непептидные соединения, очень близко имитирующие обратно-поворотную вторичную структуру, найденную у биологически активных белков или пептидов. Например, в патенте США 5440013, на имя Kahn, и в опубликованных заявках РСТ WO-94/03494, WO-01/00210А1 и WO-01/16135А2, на имя Kahn, в каждой раскрываются конформационно затрудненные, непептидные соединения, имитирующие обратно-поворотную трехмерную структуру. В дополнение, в патенте США 5929237 и его частичном продолжении, патенте США 6013458, оба на имя Kahn, раскрываются конформационно затрудненные соединения, имитирующие вторичную структуру обратно-поворотных участков биологически активных пептидов и белков. Что касается обратно-поворотных миметиков, Kahn раскрыл новые конформационно затрудненные соединения, имитирующие вторичную структуру альфа-спиральных участков биологически активных пептидов и белков, согласно Международным патентным заявкам WO-2007/056513 и WO-2007/056593.

Несмотря на то что достигнуты значительные успехи в отношении синтеза и идентификации конформационно затрудненных, обратно-поворотных и альфа-спиральных миметиков, в данной области продолжает оставаться необходимость в малых молекулах, которые имитируют вторичную структуру пептидов. В данной области также имеется необходимость в библиотеках, содержащих такие члены, а также в способах синтеза и скрининга членов библиотек в отношении представляющих интерес мишеней, в особенности биологических мишеней, для идентификации биоактивных членов библиотек.

Настоящее изобретение также удовлетворяет этим потребностям и, далее, обеспечивает относительные преимущества за счет получения конформационно затрудненных соединений, имитирующих вторичную структуру альфа-спиральных участков биологически активных пептидов и белков.

Сигнальный путь Wnt регулирует множество процессов, включая рост клеток, онкогенез и развитие опухолей (Moon et al., 1997, Trends Genet. 13, 157-162; Miller et al., 1999, Oncogene 18, 7860-7872; Nusse and Varmus, 1992, Cell 69, 1073-1087; Cadigan and Nusse, 1997, Genes Dev. 11, 3286-3305; Peifer and Polakis, 2000, Science 287, 1606-1609; Polakis, 2000, Genes Dev. 14, 1837-1851). Сигнальный путь Wnt глубоко изучен у множества организмов. Найдено, что активация опосредуемой TCF4/β-катенином транскрипции путем Wnt-сигнальной трансдукции играет ключевую роль в его биологических функциях (Molenaar et al., 1996, Cell 86:391-399; Gat et al., 1998, Cell 95:605-614; Orford et al., 1999, J. Cell. Biol. 146:855-868; Bienz and Clevers, 2000, Cell 103:311-20).

В отсутствие Wnt-сигналов опухолевый ген-супрессор (антионкоген) аденоматозной polyposis coli (АРС) одновременно взаимодействует с серинкиназагликогенсинтазакиназой (GSK)-3β и β-катенином (Su et al., 1993, Science 262, 1734-1737; Yost et al., 1996, Genes Dev. 10, 1443-1454; Hayashi et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 242-247; Sakanaka et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023; Sakanaka and William, 1999, J. Biol. Chem. 274, 14090-14093). Фосфорилирование АРС с помощью GSK-3β регулирует взаимодействие АРС с β-катенином, что, в свою очередь, может регулировать сигнальную функцию β-катенина (B. Rubinfeld et al., Science 272, 1023, 1996). Передача сигнала Wnt стабилизирует β-катенин, что обеспечивает его транслокацию в ядро, где он взаимодействует с членами семейства факторов транскрипции: лимфоидным фактором-усилителем (LEF1)/T-клеточным фактором (TCF4) (Behrens et al., 1996, Nature 382, 638-642; Hsu et al., 1998, Mol. Cell. Biol. 18, 4807-4818; Roose et al., 1999, Science 285, 1923-1926).

Недавно было показано, что с-myc, известный онкоген, представляет собой ген-мишень для опосредуемой β-катенином/TCF4 транскрипции (He et al., 1998, Science 281, 1509-1512; Kolligs et al., 1999, Mol. Cell. Biol. 19, 5696-5706). Множество других важных генов, включая циклин D1 и металлопротеиназу, которые также вовлечены в онкогенез, идентифицированы регулируемым TCF4/β-катенином транскрипционным путем (Crawford et al., 1999, Oncogene 18, 2883-2891; Shtutman et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 11, 5522-5527; Tetsu and McCormick, 1999, Nature, 398, 422-426). Кроме того, обнаружено, что сверхэкспрессия некоторых, расположенных ниже по ходу транскрипции медиаторов сигнального пути Wnt регулирует апоптоз (Morin et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7950-7954; He et al., 1999, Cell 99, 335-345; Orford et al., 1999, J. Cell. Biol., 146, 855-868; Strovel and Sussman, 1999, Exp. Cell. Res., 253, 637-648). Сверхэкспрессия АРС в колоректальных раковых клетках человека индуцирует апоптоз (Morin et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7950-7954), при этом эктопическая экспрессия β-катенина ингибирует апоптоз, что связано с утратой присоединения к внеклеточному матриксу (Orford et al., 1999, J. Cell. Biol., 146, 855-868). Ингибирование транскрипции ТСF4/β-катенина за счет экспрессии доминантно-негативного мутанта TCF4 блокирует Wnt-1-опосредуемое выживание клетки и делает клетки чувствительными к апоптотической стимуляции, как, например, противораковый агент (Shaoqiong Chen et al., 2001, J. Cell. Biol., 152, 1, 87-96), и мутация АРС ингибирует апоптоз за счет значительной экспрессии выжившими клетками хорошо известного антиапоптотического белка (Тао Zhang et al., 2001, Cancer Research, 62, 8664-8667).

Хотя мутации в гене Wnt не обнаружены в случае рака человека, мутация в АРС или β-катенине, как это происходит в большинстве колоректальных опухолей, в результате приводит к неподходящей активации TCF4, сверхэкспрессии с-myc и продуцированию опухолевого роста (Rubinfeld et al., 1997, Science, 275, 1790-1792; Morin et al., 1997, Science, 275, 1787-1790; Caca et al., 1999, Cell. Growth. Differ. 10, 369-376). Опухолевый ген-супрессор (АРС) утрачивается или инактивируется в 85% колоректального рака, а также в случае множества других форм рака (Kinzler and Vogelstein, 1996, Cell 87, 159-170). Основной ролью АРС является роль негативного регулятора каскада Wnt-сигнальной трансдукции. Ключевая особенность этого пути включает модуляцию стабильности и локализацию цитозольного пула β-катенина за счет взаимодействия с большим комплексом на основе аксина, который включает АРС. Это взаимодействие в результате приводит к фосфорилированию β-катенина, таким образом, нацеливая его на деградацию.

CREB-связывающие белки (СВР)/р300 первоначально идентифицированы в тестах по взаимодействию белка, сначала через его ассоциацию с фактором транскрипции CREB (Chrivia et al., 1993, Nature, 365, 855-859) и, позднее, через его взаимодействие с аденовирус-трансформирующим белком Е1А (Stein et al., 1990, J. Viol., 64, 4421-4427; Eckner et al., 1994, Genes. Dev., 8, 869-884). СВР обладает потенциалом в отношении принятия участия во множестве клеточных функций, включая транскрипционную соактиваторную функцию (Shikama et al., 1997, Trends. Cell. Biol., 7, 230-236; Janknecht and Hunter, 1996, Nature, 383, 22-23). СВР/р300 усиливает опосредуемую β-катенином активацию siamois-промотора, известную Wnt-мишень (Hecht et al., 2000, EMBO J. 19, 8, 1839-1850). β-Катенин непосредственно взаимодействует с CREB-связывающим доменом СВР, и β-катенин вместе с СВР приводит к синергизму в отношении стимуляции транскрипционной активации ТСР4/β-катенина (Ken-Ichi Takemaru and Randall T. Moon, 2000, J. Cell. Biol., 149, 2, 249-254).

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение, в общем, относится к альфа-спиральным миметическим структурам и к соединению, относящемуся к ним. Настоящее изобретение также относится к их применению при лечении патологических состояний, например раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, и к фармацевтическим композициям, содержащим данные миметики.

Из приведенных выше обсуждений предшествующего уровня видно, что комплекс TCF4/β-катенина и СВР пути Wnt может быть выбран в качестве молекул-мишеней для регуляции роста клеток, онкогенеза и апоптоза клеток и т.д. Соответственно, настоящее изобретение также направлено на удовлетворение потребности в соединениях, которые блокируют путь транскрипции TCF4/β-катенина за счет ингибирования СВР и поэтому могут быть использованы для лечения ракового заболевания, в частности колоректального рака, и фиброзных заболеваний. В своих аспектах настоящее изобретение относится к новому типу конформационно затрудненных соединений, имитирующих вторичную структуру альфа-спиральных участков биологически активных пептидов и белков. Настоящее изобретение также раскрывает библиотеки, содержащие такие соединения, а также их синтез и скрининг.

Соответственно, настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления.

(1) Соединение, имеющее следующую общую формулу (I):

где

А означает -CHR⁷-, где R⁷ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

G означает -NH-, -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- или -C(R⁶)₂-, где R⁶ независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;

R¹ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)- или -(SO₂)-; W²² означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и

R³ означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Соединение, согласно приведенному выше п.(1), где в формуле (I)

G означает -NH-, -NR⁶-, -O- или -C(R⁶)₂-, где R⁶ независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;

R¹ означает -Ra-R¹⁰; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R¹⁰ означает необязательно замещенный бициклический конденсированный арил или необязательно замещенный бициклический конденсированный гетероарил.

(3) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.

(4) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил.

(5) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

(6) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R³ означает С_1-4алкил.

(7) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.

(8) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил.

(9) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

G означает -NH-, -NR⁶- или -O-, где R⁶ означает низший алкил или низший алкенил.

(10) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

G означает -NR⁶-, где R⁶ означает низший алкил или низший алкенил.

(11) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и

R¹⁰ означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил.

(12) Соединение, согласно любому из приведенных выше пп.(3)-(10), где в формуле (I)

Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и

(13) Соединение, согласно приведенному выше п.(11), где в формуле (I)

R³ означает С_1-4алкил.

(14) Соединение, согласно приведенному выше п.(11), где в формуле (I)

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

(15) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R¹ означает -Ra-R¹⁰; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R¹⁰ означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;

R³ означает С_1-4алкил;

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

(16) Соединение, согласно приведенному выше п.(9), где в формуле (I)

R³ означает С_1-4алкил;

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R²⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

(17) Соединение, согласно приведенному выше п.(10), где в формуле (I)

R³ означает С_1-4алкил; и

(18) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(19) Соединение, согласно приведенному выше п.(9), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(20) Соединение, согласно приведенному выше п.(10), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(21) Соединение, имеющее следующую общую формулу (II):

где

R⁹¹ выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя; и

R⁹² выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя;

или его соль.

(22) Соединение, согласно приведенному выше п.(21), где в формуле (II)

(23) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

(24) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

(25) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

(26) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

R³ означает С_1-4алкил.

(27) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

(28) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

R⁷ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил.

(29) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

G означает -NH-, -NR⁶- или -O-, где R⁶ означает низший алкил или низший алкенил.

(30) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

G означает -NR⁶-, где R⁶ означает низший алкил или низший алкенил.

(31) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и

(32) Соединение, согласно любому из приведенных выше пп.(23)-(30), где в формуле (II)

Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и

(33) Соединение, согласно приведенному выше п.(31), где в формуле (II)

R³ означает С_1-4алкил.

(34) Соединение, согласно приведенному выше п.(31), где в формуле (II)

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

(35) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

R³ означает С_1-4алкил;

(36) Соединение, согласно приведенному выше п.(29), где в формуле (II)

Альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними

Патент 2512538