Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине

Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к содержащим конденсированные кольца производным, полезным в качестве лекарственных средств.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к содержащим конденсированные кольца производным, обладающим ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы и являющимся полезными в качестве средств для профилактики или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, или их пролекарствам, или их фармацевтически приемлемым солям.

Предпосылки изобретения

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пурина в организме человека. У многих млекопитающих, в отличие от человека, мочевая кислота далее разлагается под действием уратоксидазы (уриказы) в печени до аллантоина, который экскретируется через почки. У человека основным путем экскреции мочевой кислоты являются почки, где приблизительно две трети мочевой кислоты экскретируется с мочой. Остальная часть экскретируется в фекалиях. Когда имеет место избыточная продукция или пониженная экскреция мочевой кислоты, это вызывает гиперурикемию. Гиперурикемию подразделяют на тип с чрезмерной продукцией мочевой кислоты, тип с недостаточной экскрецией мочевой кислоты и смешанный тип. Эта классификация гиперурикемии является клинически важной. Имея целью снижение неблагоприятных эффектов терапевтических средств, терапевтические средства выбирают в соответствии с каждым классом (например, см. не-патентный документ 1).

При гиперурикемии с чрезмерной продукцией мочевой кислоты экскреция с мочой мочевой кислоты увеличивается, и когда экскреция с мочой мочевой кислоты еще более увеличивается при использовании средства, способствующего выведению из организма мочевой кислоты, возможно развитие такого осложнения, как мочевые конкременты. Поэтому, в принципе, аллопуринол, ингибитор продукции мочевой кислоты (или иногда называемый ингибитором синтеза мочевой кислоты, далее в настоящей заявке указан как "ингибитор продукции мочевой кислоты"), используют при типе с чрезмерной продукцией мочевой кислоты.

Мочевая кислота образуется из пуриновых веществ, которые имеют пищевое происхождение и синтезируются эндогенно, в конечном счете, путем окисления ксантина ксантиноксидазой. Аллопуринол разработан как ингибитор ксантиноксидазы, и это единственный ингибитор продукции мочевой кислоты, используемый в медицинской практике. Однако хотя аллопуринол, согласно сообщениям, является эффективным при гиперурикемии и различных заболеваниях, которые она вызывает, также сообщалось и о тяжелых неблагоприятных эффектах, таких как синдром отравления (аллергический ангиит), синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, апластическая анемия, дисфункция печени и подобные (например, см. не-патентный документ 2). В качестве одной из причин указывалось, что аллопуринол имеет структуру, сходную с нуклеиновыми кислотами, и ингибирует путь метаболизма пиримидина (например, см. не-патентный документ 3).

С другой стороны, при типе гиперурикемии с недостаточной экскрецией мочевой кислоты экскреция мочевой кислоты снижатеся. Сообщалось о том, что когда используют аллопуринол, который метаболизируется в оксипуринол, эксретируемый через почки посредством такого же механизма, что и мочевая кислота, экскреция оксипуринола также снижается, и что увеличивается число случаев расстройств печени (например, см. не-патентный документ 4). Поэтому, в принципе, средства, способствующие выведению из организма мочевой кислоты, такие как пробенецид, бензбромарон и подобные, используют при типе заболевания с недостаточной экскрецией мочевой кислоты. Эти средства, способствующие выведению из организма мочевой кислоты, однако, также имеют побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, образование мочевых конкрементов или подобные. В частности, известно, что бензбромарон может вызывать фульминантный гепатит в случае идиосинкратических пациентов (например, см. не-патентные документы 5 и 6).

Таким образом, считают, что существующие в настоящее время ингибитор продукции мочевой кислоты, а также средство, способствующее выведению из организма мочевой кислоты, ограничены в применении для пациентов или имеют тяжелые побочные эффекты. Поэтому разработка легкого в применении средства для лечения гиперурикемии или подобных заболеваний является желательной.

Мочевая кислота выводится, в основном, почками, и динамику урата в почках до настоящего времени исследовали в некоторых экспериментах с использованием мембранных пузырьков щеточной каемки (BBMV), полученных из коркового вещества почки (например, см. не-патентные документы 7 и 8). Известно, что у человека мочевая кислота проходит через почечные клубочки свободно, и существуют механизмы реабсорбции и секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах (например, см. не-патентный документ 9).

В последние годы был идентифицирован ген (SLC22A12), кодирующий траспортер урата в почках человека (например, см. не-патентный документ 10). Траспортер, кодируемый этим геном (траспортер урата 1, в настоящей заявке далее указан как "URAT1"), представляет собой 12-трансмембранного типа молекулу, относящуюся к семейству OAT. URAT1 мРНК специфически экспрессируется в почках, и локализацию URAT1 на апикальной стороне проксимального канальца наблюдали на срезе ткани почки человека. В эксперименте с использованием системы экспрессии xenopus ооцитов было показано поглощение мочевой кислоты через URAT1. Кроме того, было показано, что поглощение мочевой кислоты транспортируется путем обмена с органическими анионами, такими как молочная кислота, пиразинкарбоновая кислота (PZA), никотиновая кислота и подобные, и поглощение мочевой кислоты через URAT1 ингибируется средствами, способствующими выведению из организма мочевой кислоты, пробенецидом и бензбромароном. Таким образом, как ожидалось на основании эксперимента с использованием мембранных пузырьков, есть серьезные основания предполагать, что URAT1 является урат/анионо-обменником. То есть было показано, что URAT1 представляет собой траспортер, который играет важную роль в реабсорбции мочевой кислоты в почках (например, см. не-патентный документ 10).

Кроме того, связь между URAT1 и заболеваниями становится понятной. Идиопатическая почечная гипоурикемия представляет собой заболевание, при котором экскреция мочевой кислоты увеличивается из-за аномальной динамики урата в почках, и уровень мочевой кислоты в сыворотке становится низким. Известно, что это заболевание часто связывают с мочевыми конкрементами или острой почечной недостаточностью после физических нагрузок. URAT1 был идентифицирован как ген, ответственный за почечную гипоурикемию (например, см. не-патентный документ 10). Это также дает сильное основание для предположения, что URAT1 является ответственным за контроль уровня мочевой кислоты в крови.

Поэтому вещество, обладающее ингибирующей активностью в отношении URAT1, является полезным в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, связанных с высокими уровнями мочевой кислоты в крови, таких, как гиперурикемия, подагрический узел, подагрический артрит, почечное расстройство, связанное с гиперурикемией, мочевые конкременты или подобные.

Были сообщения о том, что при лечении гиперурикемии сочетание аллопуринола как ингибитора продукции мочевой кислоты и средства, способствующего выведению из организма мочевой кислоты, снижало уровень мочевой кислоты в сыворотке намного сильнее, чем при применении аллопуринола отдельно (например, см. не-патентные документы 11 и 12). Поэтому, когда лечение только одним из существующих средств не может дать достаточный эффект, более высокий терапевтический эффект можно ожидать при использовании комбинированного применения ингибитора продукции мочевой кислоты и средства, способствующего выведению из организма мочевой кислоты. Кроме того, что касается типа гиперурикемии с недостаточной экскрецией мочевой кислоты, считают, что, поскольку экскреция с мочой мочевой кислоты может снижаться при снижении в крови уровня мочевой кислоты, риск образования мочевых конкрементов, являющихся результатом монотерапии с использованием средства, способствующего выведению из организма мочевой кислоты, может быть снижен. Кроме того, что касается гиперурикемии смешанного типа, ожидается высокий терапевтический эффект. Таким образом, ожидается, что средство, обладающее как ингибирующей активностью в отношении продукции мочевой кислоты, так и активностью выведения из организма мочевой кислоты, будет чрезвычайно полезным средством для профилактики или лечения гиперурикемии или подобных заболеваний.

В качестве соединения, обладающего как ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы, так и ингибирующей активностью в отношении URAT1, известен морин, являющийся природным продуктом (см. не-патентный документ 13). Кроме того, в качестве соединения, обладающего активностью выведения из организма мочевой кислоты, известны соединения биариловых или диариловых эфиров (см. Патентный документ 1).

В качестве соединения, где конденсированная кольцевая структура связана с ароматическим кольцом, содержащим карбоксигруппу, известны, например, нафталиновое производное, обладающее терапевтическим эффектом в отношении ВИЧ (см. Патентный документ 2), хинолиновое производное, обладающее гипотензивным эффектом (см. Патентный документ 3) и подобные. Однако эти соединения имеют структуры, отличные от содержащего конденсированную кольцевую структуру производного по настоящему изобретению. Кроме того, в этом ссылочном документе ничего не говорится и нет никакого предположения о том, что содержащее конденсированную кольцевую структуру производное по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы и является полезным для профилактики или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, такого как подагра, гиперурикемия или подобные.

Патентный документ 1: Патентная публикация Японии № 2000-001431

Патентный документ 2: Международная публикация № WO95/33754, брошюра

Патентный документ 3: Европейская патентная публикация № 0569013, описание

Не-патентный документ 1: Atsuo Taniguchi and 1 person, Modern Physician, 2004, Vol.24, No.8, pp.1309-1312

Не-патентный документ 2: Kazuhide Ogino and 2 persons, Nihon Rinsho (Japan Clinical), 2003, Vol.61, Extra edition 1, pp.197-201

Не-патентный документ 3: Hideki Horiuchi and 6 persons, Life Science, 2000, Vol.66, No.21, pp.2051-2070

Не-патентный документ 4: Hisashi Yamanaka and 2 persons, Konyosankessyo to Tsufu (Hyperuricemia and gout), issued by Medical Review Co., 1994, Vol.2, No.1, pp.103-111

Не-патентный документ 5: Robert A Terkeltaub, N. Engl. J. Med., 2003, Vol.349, pp.1647-1655

Не-патентный документ 6: Ming-Han H. Lee and 3 persons, Drug. Safety, 2008, Vol.31, pp.643-665

Не-патентный документ 7: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, Am. J. Physiol., 1994, Vol.266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol., Vol.35), F797-F805

Не-патентный документ 8: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, Vol.280, pp.839-845

Не-патентный документ 9: Gim Gee Teng and 2 persons, Drugs, 2006, Vol.66, pp. 1547-1563

Не-патентный документ 10: Atsushi Enomoto and 18 persons, Nature, 2002, Vol.417, pp.447-452

Не-патентный документ 11: S Takahashi and 5 persons, Ann. Rheum. Dis., 2003, Vol.62, pp.572-575

Не-патентный документ 12: M. D. Feher and 4 persons, Rheumatology, 2003, Vol.42, pp.321-325

Не-патентный документ 13: Zhifeng Yu and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Vol.316, pp.169-175

Раскрытие настоящего изобретения

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение

Настоящее изобретение предназначено для обеспечения средства, которое обладает ингибирующей активностью в отношении продукции мочевой кислоты, для профилактики или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке.

Средства решения задачи

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования для решения указанной задачи. Как результат, было обнаружено, что содержащие конденсированную кольцевую структуру производные, представленные следующей формулой (I), проявляют отличную ингибирующую активность в отношении ксантиноксидазы и существенно снижают уровни мочевой кислоты в сыворотке, и поэтому они могут представлять собой новое средство для профилактики или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, что послужило основой настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

[1] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, представленному формулой (I):

,

где

X¹ и X² независимо представляют собой CH или N;

кольцо U представляет собой С₆ арил или 5- или 6-членный гетероарил;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;

R¹ представляет собой гидроксигруппу, атом галогена, амино или C_1-6 алкил, и когда m имеет значение 2, два R¹, необязательно, являются отличными друг от друга;

R² представляет собой любой из (1)-(11):

(1) атом галогена;

(2) гидроксигруппа;

(3) циано;

(4) нитро;

(5) карбокси;

(6) карбамоил;

(7) амино;

(8) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую (предпочтительно 1-3) группу, выбранную из группы заместителей α;

(9) C_2-6 алкинил, C_1-6 алкилсульфонил, моно(ди)C_1-6 алкилсульфамоил, C_2-7 ацил, C_1-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкоксикарбонилокси, моно(ди)C_1-6 алкиламино, моно(ди)C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)амино, C_2-7 ациламино, C_1-6 алкоксикарбониламино, C_1-6 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил)амино, моно(ди)C_1-6 алкилкарбамоил, моно(ди)C_1-6 алкокси C_1-6 алкилкарбамоил, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)карбамоил, моно(ди) C_1-6 алкиламинокарбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино или C_1-6 алкилтио, каждый из которых может независимо содержать любые 1-3 группы, выбранные из атома фтора, гидроксигруппы и амино;

(10) C_3-8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, C_5-8 циклоалкенил или 5-8-членный гетероциклоалкенил, каждый из которых независимо может содержать любые 1-3 группы, выбранные из атома фтора, гидроксигруппы, амино, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкокси C_1-6 алкила, карбокси, C_2-7 ацила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно(ди) C_1-6 алкилкарбамоила, моно(ди) C_1-6 алкокси C_1-6 алкилкарбамоила и C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)карбамоила;

(11) С₆ арил, С₆ арилокси, С₆ арилкарбонил, 5 или 6-членный гетероарил, 5- или 6-членный гетероарилокси, 5- или 6-членный гетероарилкарбонил, С₆ ариламино, С₆ арил(C_1-6 алкил)амино, 5- или 6-членный гетероариламино или 5- или 6-членный гетероарил(C_1-6 алкил)амино, каждый из которых может независимо содержать любые 1-3 группы, выбранные из атома галогена, гидроксигруппы, амино, циано, нитро, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкокси C_1-6 алкила, карбокси, C_2-7 ацила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно(ди) C_1-6 алкилкарбамоила, моно(ди) C_1-6 алкиламино, моно(ди) C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)амино, C_1-6 алкоксикарбониламино, моно(ди) C_1-6 алкокси C_1-6 алкилкарбамоила и C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)карбамоила; и когда n имеет значение 2 или 3, эти R², необязательно, являются отличными друг от друга, и когда присутствуют два R², связанные с соседними атомами, и независимо представляют собой C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, каждый из которых может содержать C_1-6 алкокси, эти два R² необязательно образуют 5-8-членное кольцо вместе с атомами, с которыми они связаны;

группа заместителей α включает атом фтора; гидроксигруппу; амино; карбокси; C_1-6 алкокси, моно(ди)C_1-6 алкиламино, моно(ди)C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)амино, C_1-6 алкоксикарбониламино, C_2-7 ацил, C_1-6 алкоксикарбонил, моно(ди)C_1-6 алкилкарбамоил, моно(ди)C_1-6 алкокси C_1-6 алкилкарбамоил, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)карбамоил, C_1-6 алкилсульфониламино, C_2-7 ациламино и C_1-6 алкоксикарбониламино, каждый из которых может содержать любые 1-3 группы, выбранные из атома фтора, гидроксигруппы и амино; C_3-8 циклоалкил и 3-8-членный гетероциклоалкил, каждый из которых может независимо содержать любые 1-3 группы, выбранные из атома фтора, гидроксигруппы, амино, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкокси C_1-6 алкила, карбокси, C_2-7 ацила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно(ди) C_1-6 алкилкарбамоила, моно(ди) C_1-6 алкокси C_1-6 алкилкарбамоила и C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)карбамоила; и С₆ арил и 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых может независимо содержать любые 1-3 группы, выбранные из атома галогена, гидроксигруппы, амино, циано, нитро, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкокси C_1-6 алкила, карбокси, C_2-7 ацила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно(ди) C_1-6 алкилкарбамоила, моно(ди) C_1-6 алкиламино, моно(ди) C_1-6 алкокси C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)амино, C_1-6 алкоксикарбониламино, моно(ди) C_1-6 алкокси C_1-6 алкилкарбамоила и C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)карбамоила, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[2] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [1], где X¹ представляет собой CH, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[3] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [1] или [2], где X² представляет собой CH, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[4] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в любом из пунктов [1]-[3], где кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо, пиразольное кольцо или тиофеновое кольцо, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[5] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [4], где m имеет значение 0, или m имеет значение 1, и кольцо U представляет собой любое из колец, представленных следующей формулой:

в указанной формуле R^1a представляет собой гидроксигруппу, амино или C_1-6 алкил; A представляет собой связь с конденсированным кольцом; и В представляет собой связь с карбокси; соответственно, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[6] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [5], где кольцо U представляет собой тиазольное кольцо, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[7] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [5], где кольцо U представляет собой пиридиновое кольцо, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[8] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [6], где R^1a представляет собой метильную группу; n имеет значение 0, или n имеет значение 1-3, и R² представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C_1-6 алкил, который может содержать 1-3 атома фтора, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[9] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [7], где m имеет значение 0; или m имеет значение 1, R^1a представляет собой гидроксигруппу, и R² представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C_1-6 алкил, который может содержать 1-3 атома фтора, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[10] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в любом из пунктов [1]-[7], где n имеет значение 0, или n имеет значение 1-3, и R² представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любые 1-3 группы, выбранные из атома фтора, гидроксигруппы и амино, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[11] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [10], где n имеет значение 0, или n имеет значение 1-3, и R² представляет собой атом галогена, или C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любые 1-3 группы, выбранные из атома фтора, гидроксигруппы и амино; и кольцо U представляет собой тиазольное кольцо или пиридиновое кольцо, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[12] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в любом из пунктов [1]-[11], где m имеет значение 0, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[13] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в любом из пунктов [1]-[12], где n имеет значение 0, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[14] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [10], где n имеет значение 1-3, и R² представляет собой атом фтора, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[15] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в пункте [11], представленному формулой (Ib):

,

где R²¹ представляет собой атом водорода, атом фтора или метильную группу; R²² представляет собой атом водорода или атом фтора; R²³ представляет собой атом водорода, атом фтора или метильную группу; R²⁴ представляет собой атом водорода или атом фтора; и R¹¹ представляет собой атом водорода или метильную группу, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[16] содержащему конденсированную кольцевую структуру производному, описанному выше в любом из пунктов [1]-[15], которое является ингибитором ксантиноксидазы, или его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[17] фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента содержащеее конденсированную кольцевую структуру производное, описанное выше в любом из пунктов [1]-[15], или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль;

[18] фармацевтической композиции, описанной выше в пункте [17], которая представляет собой средство для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей гиперурикемию, подагрический узел, подагрический артрит, почечное расстройство, связанное с гиперурикемией, и мочевые конкременты;

[19] фармацевтической композиции, описанной выше в пункте [18], которая представляет собой средство для профилактики или лечения гиперурикемии;

[20] фармацевтической композиции, описанной выше в пункте [17], которая представляет собой средство для снижения уровня мочевой кислоты в плазме;

[21] фармацевтической композиции, описанной выше в пункте [17], которая является ингибитором продукции мочевой кислоты; и т.п.

В настоящем изобретении каждый термин имеет следующее значение, если не указано иное.

Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Термин "C_1-6 алкил" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и в качестве иллюстрации можно указать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и подобные.

Термин "C_1-6 алкилен" означает двухвалентную группу, образованную из указанного выше C_1-6 алкила.

Термин "C_2-6 алкенил" означает линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, и в качестве иллюстрации можно указать винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил и подобные.

Термин "C_2-6 алкинил" означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, и в качестве иллюстрации можно указать этинил, 2-пропинил и подобные.

Термин "C_1-6 алкокси" означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, и в качестве иллюстрации можно указать метокси, этокси, пропокси, изопропокси и подобные.

Термин "C_1-6 алкоксикарбонил" означает группу, представленную формулой (C_1-6 алкокси)-C(O)-, и в качестве иллюстрации можно указать метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и подобные.

Термин ^“C_1-6 алкоксикарбонилокси” означает группу, представленную формулой (C_1-6 алкокси)-C(O)O-.

Термин "C_1-6 алкокси C_1-6 алкил" означает указанный выше C_1-6 алкил, замещенный указанным выше C_1-6 алкокси.

Термин "C_1-6 алкилсульфонил" означает группу, представленную формулой (C_1-6 алкил)-SO₂-, и в качестве иллюстрации можно указать метилсульфонил, этилсульфонил и подобные.

Термин "C_1-6 алкилсульфониламино" означает группу, представленную формулой (C_1-6 алкил)-SO₂NH-, и в качестве иллюстрации можно указать метилсульфониламино, этилсульфониламино и подобные.

Термин "моно(ди)C_1-6 алкилсульфамоил" означает сульфамоильную группу, моно- или ди-замещенную указанным выше C_1-6 алкилом.

Термин "C_2-7 ацил" означает группу, представленную формулой (C_1-6 алкил)-C(O)-, и в качестве иллюстрации можно указать ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил и подобные.

Термин "C_1-6 алкилтио" означает группу, представленную формулой (C_1-6 алкил)-S-.

Термин "моно(ди)C_1-6 алкиламино" означает аминогруппу, моно- или ди-замещенную указанным выше C_1-6 алкилом, термин "моно(ди)C_1-6алкокси C_1-6алкиламино" означает аминогруппу, моно- или ди-замещенную указанным выше C_1-6 алкокси C_1-6 алкилом, и термин "C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)амино" означает аминогруппу, замещенную указанным выше C_1-6 алкокси C_1-6 алкилом и указанным выше C_1-6 алкилом.

Термин "C_2-7 ациламино" означает группу, представленную формулой (C_1-6 алкил)-C(O)NH-.

Термин "C_1-6 алкоксикарбониламино" означает аминогруппу, замещенную указанным выше C_1-6 алкоксикарбонилом, и термин “C_1-6 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил)амино” означает аминогруппу, замещенную указанным выше C_1-6 алкоксикарбонилом и указанным выше C_1-6 алкилом.

Термин "моно(ди)C_1-6 алкиламинокарбониламино" означает группу, представленную формулой (моно(ди)C_1-6 алкиламино)-C(O)NH-.

Термин "моно(ди)C_1-6 алкилкарбамоил" означает карбамоильную группу, моно- или ди-замещенную указанным выше C_1-6 алкилом, термин "моно(ди)C_1-6 алкокси C_1-6 алкилкарбамоил" означает карбамоильную группу, моно- или ди-замещенную указанным выше C_1-6 алкокси C_1-6 алкилом, и термин "C_1-6 алкокси C_1-6 алкил(C_1-6 алкил)карбамоил" означает карбамоильную группу, замещенную указанным выше C_1-6 алкокси C_1-6 алкилом и указанным выше C_1-6 алкилом. Эти заместители могут быть отличными друг от друга в случае ди-замещения.

Термин "C_3-8 циклоалкил" означает 3-8-членную насыщенную циклическую углеводородную группу, и в качестве иллюстрации можно указать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Термин "C_5-8 циклоалкенил" означает 5-8-членную циклоалкенильную группу, и в качестве иллюстрации можно указать циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и подобные.

Термин “3-8-членный гетероциклоалкил” означает 3-8-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранные из атома кислорода, атома серы и атома азота, в кольце, и в качестве иллюстрации можно указать азиридино, азетидино, морфолино, 2-морфолинил, тиоморфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и подобные.

Термин “5-8-членный гетероциклоалкенил” означает 5-8-членную гетероциклоалкенильную группу, содержащую любые 1 или 2 гетероатома, выбранные из атома кислорода, атома серы и атома азота, в кольце, и в качестве иллюстрации можно указать 2,3-дигидрофурил, 2,5-дигидрофурил, 3,4-дигидро-2Н-пиран и подобные.

Термин "С₆ арил" означает фенил.

Термин "С₆ арилокси" означает группу, представленную формулой (С₆ арил)-O-, и в качестве иллюстрации можно указать фенилокси и подобные.

Термин "С₆ арилкарбонил" означает группу, представленную формулой (С₆ арил)-C(O)-, и в качестве иллюстрации можно указать бензоил и подобные.

Термин "С₆ ариламино" означает группу, представленную формулой (С₆ арил)-NH-.

Термин "С₆ арил(C_1-6 алкил)амино" означает аминогруппу, замещенную указанным выше С₆ арилом и указанным выше C_1-6 алкилом.

Термин "5- или 6-членный гетероарил" означает 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую любые 1-4 гетероатома, выбранные из атома кислорода, атома серы и атома азота, в кольце, и в качестве иллюстрации можно указать тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, фуразанил и подобные.

Термин "5- или 6-членный гетероарилокси" означает группу, представленную формулой (5- или 6-членный гетероарил)-O-.

Термин "5- или 6-членный гетероарилкарбонил" означает группу, представленную формулой (5- или 6-членный гетероарил)-C(O)-.

Термин "5- или 6-членный гетероариламино" означает группу, представленную формулой (5- или 6-членный гетероарил)-NH-.

Термин "5- или 6-членный гетероарил(C_1-6 алкил)амино" означает аминогруппу, замещенную указанным выше 5- или 6-членным гетероарилом и указанным выше C_1-6 алкилом.

Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное, представленное формулой (I), по настоящему изобретению можно получить, например, способом, описанным ниже, или подобным ему способом или способом, описанным в литературных источниках, или подобным способом и т.п. Кроме того, когда необходима защитная группа, процедуры введения и удаления такой группы можно осуществить, необязательно, в сочетании в соответствии с общим способом.

Каждую реакцию также, необязательно, можно осуществить с использованием реакционной емкости с сопротивлением повышенному давлению.

[Способ синтеза 1]

В указанной формуле L^l представляет собой удаляемую группу, такую как атом хлора, атом брома, атом иода, трифторметансульфонилоксигруппу или подобные, R^a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкил, при условии, что два R^a могут быть отличными друг от друга или оба R^a могут связываться вместе с образованием кольца, и X¹, X², кольцо U, m, n, R¹ и R² имеют значения, определенные выше.

Способ 1

Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное (I) по настоящему изобретению также можно получить путем осуществления сочетания по методу Сузуки-Мияура соединения (2) и соединения (3) в инертном растворителе, в присутствии основания и палладиевого катализатора и, необязательно, удаления защитной группы. В качестве инертного растворителя можно указать в качестве иллюстрации бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, воду, растворитель, представляющий собой смесь вышеуказанных, и подобные. В качестве основания можно указать в качестве иллюстрации карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, этоксид натрия, метоксид натрия, фторид калия, фторид цезия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и подобные. В качестве палладиевого катализатора можно указать в качестве иллюстрации тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладийдихлорид и подобные. Температура реакции обычно находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, варьируя в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя и температуры реакции или подобных параметров.

Из содержащих конденсированную кольцевую структуру производных, представленных формулой (I), по настоящему изобретению, соединение (Ia), где X¹ и X² представляют собой CH, также можно получить, например, способом синтеза 2.

[Способ синтеза 2]

В указанной формуле L¹, R^a, кольцо U, m, n, R¹ и R² имеют значения, определенные выше.

Способ 2

Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное (Ia) по настоящему изобретению также можно получить путем осуществления реакции сочетания по методу Сузуки-Мияура соединения (4) и соединения (5) способом, аналогичным способу 1 и, необязательно, удаления защитной группы.

Способ 3

Соединение (4), используемое в описанном выше Способе 2, также можно получить путем осуществления взаимодействия соответствующего соединения (2а) с соответствующим реагентом на основе бороновой кислоты, в инертном растворителе, в присутствии основания и палладиевого катализатора, в присутствии или в отсутствие лиганда. В качестве инертного растворителя можно указать в качестве иллюстрации бензол, толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, растворитель, представляющий собой смесь вышеуказанных, и подобные. В качестве основания можно указать в качестве иллюстрации триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, ацетат калия, ацетат натрия, и подобные. В качестве палладиевого катализатора можно указать в качестве иллюстрации ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладийдихлорид и подобные. В качестве лиганда можно указать в качестве иллюстрации бис(дифенилфосфино)ферроцен, трициклогексилфосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил и подобные. В качестве реагента на основе бороновой кислоты можно указать в качестве иллюстрации пинаколборан, катехолборан, бис(пинаколат)дибор и подобные. Температура реакции обычно находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, варьируя в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя и температуры реакции или подобных параметров.

В Способе 3, когда L¹ представляет собой атом брома или атом иода, Соединение (4) также можно получить путем обработки соединения (2a) металлоорганическим реагентом и осуществления его взаимодействия с боратным сложным эфиром в инертном растворителе. В качестве инертного растворителя можно указать в качестве иллюстрации диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, бензол, толуол, гексан, растворитель, представляющий собой смесь вышеуказанных, и подобные. В качестве металлоорганического реагента можно указать в качестве иллюстрации изопропилмагнийбромид, фенилмагнийбромид, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и подобные. В качестве боронатного сложного эфира можно указать в качестве иллюстрации триметилборат, триэтилборат, триизопропилборат, трибутилборат, триизопропилборат, трис(триметилсилил)борат и подобные. Температура реакции обычно находится в пределах от -78°C до температуры кипения растворителя, и время реакции обычно составляет от 30 минут до 7 дней, варьируя в зависимости от используемого исходного вещества, растворителя и температуры реакции или подобных параметров.

Из соединений, представленных Соединением (2), Соединение (2b), где X¹ и X² представляют собой CH, и L¹ представляет собой атом хлора, атом брома и