Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров

Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет на основании патентных заявок США № 61/112152 и 61/112145, обе из которых поданы 6 ноября 2008 года. Полное содержание этих заявок включено в настоящее описание в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к модуляторам АТФ-связывающих кассетных ("ABC") транспортеров или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе ("CFTR"), композициям на их основе и связанным с ними способам. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения опосредованных АВС-транспортером заболеваний, использующим вышеуказанные модуляторы.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ABC-транспортеры представляют собой семейство мембранных белков-переносчиков, которые регулируют транспорт большого числа фармакологических средств, потенциально токсичных лекарственных средств и ксенобиотиков, а также анионов. ABC-транспортеры представляют собой гомологичные мембранные белки, которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (АТФ) для проявления своей специфической активности. Некоторые из этих транспортеров были раскрыты в качестве резистентных ко многим лекарственным средствам белков (подобно гликопротеину MDR1-P, или MRP1, белку, ассоциированному с множественной лекарственной резистентностью), защищающих злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических средств. На сегодняшний день, было идентифицировано 48 ABC-транспортеров, которые были распределены по 7 классам, исходя из идентичности их последовательности и функционирования.

ABC-транспортеры регулируют целый ряд важных физиологических процессов внутри живого организма и обеспечивают защиту от вредных соединений окружающей среды. Вследствие этого, они представляют собой важные потенциальные мишени для лекарственных средств в случае лечения заболеваний, связанных с дефектами транспортера, предотвращения переноса лекарственного средства из клетки-мишени и вмешательства в другие заболевания, в которых модуляция активности АВС-транспортера может быть полезной.

Одним представителем семейства АВС-транспортеров, обычно связанным с заболеванием, является цАМФ/АТФ-опосредованный анионный канал, CFTR. CFTR экспрессируется в целом ряде типов клеток, включая абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является необходимым для поддержания транспорта электролитов по всему организму, включая дыхательную и пищеварительную ткань. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, составленный из тамдемной дупликации трансмембранных доменов, при этом каждый содержит шесть трансмембранных спиралей и связывающий нуклеотид домен. Два трансмембранных домена связаны большим, полярным, регуляторным (R)-доменом с множественными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и направленную миграцию клеток.

Был идентифицирован и сесквенирован ген, кодирующий CFTR (см. Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к муковисцидозу ("CF"), наиболее распространенному фатальному генетическому заболеванию у людей. Муковисцидоз поражает приблизительного каждого из 2500 детей мдадшего возраста в США. Если взять население США в целом, то вплоть до 10 миллионов людей являются носителями одной копии дефектного гена без очевидных пагубных последствий. В противоположность этому, индивидуумы с двумя копиями гена, ассоциируемого с CF, страдают от вызывающих слабость и летальных воздействий CF, включая хроническое заболевание легких.

У пациентов с муковисцидозом, мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторных эпителиях, ведут к снижению секреции аниона на поверхности апикальной мембраны, вызывая дисбаланс в переносе ионов и жидкости. Возникающее снижение в переносе аниона способствует повышению накопления слизи в легком и сопутствующим этому бактериальным инфекциям, которые, в конечном счете, вызывают смерть у пациентов с CF. Помимо респираторного заболевания, пациенты с CF обычно страдают проблемами, связанными с желудочно-кишечным трактом и недостаточностью поджелудочной железы, что при отсутствии лечения приводит к смерти. Кроме того, большая часть мужчин с муковисцидозом - бесплодны, а среди женщин с муковисцидозом снижается фертильность. В противоположность серьезным последствиям наличия двух копий гена, ассоциируемого с CF, индивидуумы с одной копией гена, ассоциируемого с CF, демонстрируют повышенную резистентность к холере и дегидратации, являющейся следствием диареи, что, возможно, объясняет относительно высокую частоту наличия гена CF среди населения.

Анализ последовательности гена CFTR хромосом CF обнаружил целый ряд мутаций, вызывающих болезнь (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). На сегодняшний день было идентифицировано >1000 вызывающих заболевание мутаций в гене CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Наиболее широко распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно называют ΔF508-CFTR. Эта мутация случается в приблизительно 70% случаев муковисцидоза и связана с серьезным заболеванием.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR мешает осуществлению правильной укладки рождающегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выйти из ER (эндоплазматического ретикулума) и мигрировать в плазматическую мембрану. В результате этого количество каналов, присутствующих в мембране, оказывается значительно меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Помимо нарушения направленной миграции, мутация приводит к повреждению воротного механизма ионных каналов. Вместе, снижение количества каналов в мембране и нарушение воротного механизма ионных каналов ведут к снижению транспорта анионов через эпителии, что, в свою очередь, ведет к недостаточному переносу ионов и жидкости. (Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования показали, однако, что сниженные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя и меньше, чем у CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond, 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Помимо ΔF508-CFTR, другие вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к нарушению направленной миграции, синтеза и/или воротного механизма ионных каналов, могут быть активированы или ингибированы с целью изменения секреции анионов и корректирования прогрессирования и/или степени тяжести заболевания.

Хотя CFTR переносит целый ряд молекул помимо анионов, очевидно, что эта его роль (перенос анионов) является лишь одним элементом в важнейшем механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺ канал, ENaC, Na⁺/2Cl^-/К⁺ сотранспортер, Na⁺-К⁺-АТФ-азный насос и вазолатеральные мембранные K⁺ каналы, которые ответственны за поглощение хлорида в клетке.

Эти элементы работают вместе, обеспечивая достижение направленного транспорта через эпителий посредством их селективной экспрессии и локализации внутри клетки. Абсорбция хлорида происходит благодаря скоординированной активности ENaC и CFTR, присутствующим на апикальной мембране, и Na⁺-К⁺-АТФ-азному насосу и Cl^- каналам, экспрессируемым на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида с люминальной стороны ведет к накоплению внутриклеточного хлорида, который может затем пассивно покинуть клетку через Cl^- каналы, приводя к векторному транспорту. Расположение Na⁺/2Cl^-/К⁺ сотранспортера, Na⁺-К⁺-АТФ-азного насоса и вазолатеральных мембранных K⁺ каналов на базолатеральной поверхности и CFTR на люминальной стороне координируют секрецию хлорида через CFTR на люминальной стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда активно не переносится сама по себе, ее поток через эпителий зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых объемным потоком натрия и хлорида.

Помимо муковисцидоза, модуляция активности CFTR может быть полезной для лечения других заболеваний, не вызываемых непосредственно мутациями в CFTR, таких как секреторные заболевания и другие заболевания, связанные с фолдингом белка [укладкой белков в спиральную структуру], опосредованные CFTR. Эти болезни включают, но ими не ограничиваясь, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), болезнь сухих глаз и синдром Шегрена.

COPD характеризуется ограничением проходимости дыхательных путей, которое является прогрессирующим и не полностью обратимым. Ограничение проводимости дыхательных путей обусловлено гиперсекрецией слизи, эмфиземой и бронхиолитом. Активаторы мутантного CFTR или CFTR дикого типа предлагают потенциальное лечение гиперсекреции слизи и нарушения мукоцилиарного клиренса, что является обычным при COPD. В частности, увеличение секреции анионов через CFTR может облегчить транспорт жидкости в поверхностную жидкость дыхательных путей, что приводит к гидратации слизи и оптимизации вязкости перцилиарной жидкости. Это может привести к повышению мукоцилиарного клиренса и снижению тяжести симптомов, связанных с COPD. Болезнь сухих глаз характеризуется снижением продуцирования слезной жидкости и аномальными профилями липида, белка и слизи слезной пленки. Имеется много причин для появления сухого глаза, некоторые из которых включают возраст, последствия операции глаз c целью коррекции зрения с использованием лазера, артрит, лекарственные препараты, химический/термический ожоги, аллергии и болезни, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличение секреции аниона через CFTR может усилить транспорт жидкости из клеток эндотелия роговицы и секреторных желез, окружающих глаз, повышая гидратацию роговицы. Это может способствовать смягчению симптомов, связанных с болезнью сухих глаз. Синдром Шегрена является аутоиммунным заболеванием, в котором иммунная система атакует влагопродуцирующие железы по всему организму, включая глаза, рот, кожу, респираторную ткань, печень, влагалище и кишку. Симптомы включают сухой глаз, рот и влагалище, а также болезнь легких. Болезнь также связывают с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системным (прогрессирующим) склерозом и полимиозит/дерматомиозитом. Нарушенная миграция белка, как считают, вызывает болезнь, для которой варианты лечения ограничены. Модуляторы активности CFTR могут гидратировать различные органы, пораженные болезнью, и способствовать смягчению симптомов, связанных с заболеванием.

Как обсуждалось выше, считают, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR мешает осуществлению правильной укладки рождающегося белка, что приводит к неспособности этого мутантного белка выйти из ER и мигрировать в плазматическую мембрану. В результате этого, недостаточные количества зрелого белка присутствуют в плазматической мембране и транспорт хлорида внутри эпителиальных тканей существенно снижается. На самом деле, этот клеточный феномен нарушения процессинга в ER ABC-транспортеров посредством ER аппарата, как было показано, лежит в основе не только заболевания CF, но и целого ряда других изолированных и наследственных болезней. Имеется два пути, которые могут привести к нарушению функционирования ER аппарата, это либо потеря связи с ER экспортом белков, ведущая к деградации, либо накопление в ER этих дефектных/не способных к укладке в спиральную структуру белков [Aridor M., et al., Nature Med., 5(7), pp.745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp.1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp.211-222 (2002); Morello, J.P. et al., TIPS, 21, pp.466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp.186-198 (1999)]. Заболеваниями, связанными с первым классом нарушения функции ER, являются муковисцидоз (обусловленный наличием не способных к правильной укладке молекул белка ΔF508-CFTR, как обсуждено выше), наследственная эмфизема (обусловленная α1-антитрипсином; не Piz варианты), наследственный гемохроматоз, недостаточности факторов свертывания крови и фибринстабилизирующего фактора, такие как дефицит белка C, наследственный ангионеврологический отек 1 типа, дефекты в процессинге липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия 1 типа, абеталипопротеинемия, лизосомные болезни, такие как болезнь клеточных включений (муколипидоз)/псевдо-Хюрлера, мукополисахаридозы (обусловленные лизосомальными ферментами процессинга), болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса (обусловленная β-гексозаминидазой), болезнь Криглера-Няйяра II типа (обусловленная UDP-глюкуронил-сиалик-трансферазой), полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет (обусловленный инсулиновым рецептором), карликовость Ларона (обусловленная рецептором гормона роста), дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм (обусловленный препропаратиреоидным гормоном), меланома (обусловленная тирозиназой). Болезнями, связанными с последним классом нарушения функции ER, являются гликогеноз CDG 1 типа, наследственная эмфизема (обусловленная α1-антитрипсином (PiZ вариант), врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез (обусловленный проколлагеном I, II, IV типа), наследственная гипофибриногенемия (обусловленная фибриногеном), недостаточность ACT (обусловленная α1-антихимотрипсином), несахарный диабет (DI), нейрофизиологический DI (обусловленный гормон вазопрессин/V2-рецептором), нефрогенный DI (обусловленный аквапорином II), синдром Шарко-Мари-Тута (обусловленная периферическим миелиновым белком 22), болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные болезни, такие как болезнь Альцгеймера (обусловленная βAPP и пресенилинами), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые неврологические нарушения, связанные с обменом полиглутамина, такие как болезнь Гентингтона, спинномозговая атаксия I типа, спинально-бульбарная мышечная атрофия, Дентаторубральная и паллидолюисовая атрофия и миотоническая дистрофия, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (обусловленная дефектом в процессинге прионного белка), болезнь Фабри (обусловленная лизосомальной α-галактозидазой A) и синдром Штраусслера-Шейнкера (обусловленный дефектом в процессинге Prp).

Помимо позитивной регуляции активности CFTR, снижение секреции анионов модуляторами CFTR может быть полезным для лечения секреторных диарей, в которых транспорт эпителиальной воды драматически возрастает в результате активированного стимулятором секреции транспорта хлорида. Механизм включает элевацию цАМФ и стимуляцию CFTR.

Хотя существует множество причин для возникновения диареи, главные последствия диарейных заболеваний, являющихся результатом избыточного транспорта хлорида, являются общими для всех и включают дегидратацию, ацидоз, нарушение роста и смерть.

Острые и хронические диареи являются острой медицинской проблемой во многих странах мира. Диареи, обе вышеуказанные, как правило, возникают при недостаточности или нарушении питания, и являются главной причиной смерти (5000000 смертей/год) у детей младше пяти лет.

Секреторные диареи также являются опасным состоянием для пациентов с синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИД) и хроническим воспалительным заболеванием толстой кишки (IBD). Каждый год у 16 миллионов путешественников по развивающимся странам из промышленно развитых стран обнаруживают диарею, причем серьзность заболевания и число случаев диареи варьируется в зависимости от страны и региона, выбранного для путешествия.

Диарея у животных, содержащихся в хлеву, и домашних животных, таких как коровы, свиньи и лошади, овца, козы, кошки и собаки, также известная как понос, является основной причиной смерти у этих животных. Диарея может быть результатом любого резкого перехода из одного состояния в другое, такого как отнятие ребенка от груди или физическое движение, а также в ответ на целый ряд бактериальных и вирусных инфекций и обычно случается в пределах первых нескольких часов жизни животного.

Наиболее распространенной бактерией, вызывающей диарею, является энтеропатогенная E.coli (ETEC), имеющая K99 pilus антиген. Общие вирусные причины диареи включают ротавирус и коронавирус. Другие возбудители инфекции включают Cryptosporidium, giardia lamblia и сальмонеллу, среди других.

Симптомы ротавирусной инфекции включают экскрецию жидких фекалий, дегидратацию и слабость. Коронавирус вызывает более тяжелую болезнь у новорожденных животных, и эта инфекция имеет более высокий коэффициент смертности, чем ротавирусная инфекция. Часто, однако, молодое животное может быть инфицировано более чем одним вирусом или комбинацией вирусных и бактериальных микроорганизмов одновременно. Такая ситуация драматически усусубляет серьезность заболевания.

Таким образом, существует потребность в модуляторах активности АВС-транспортеров и композициях, их содержащих, которые могут быть использованы для модуляции активности АВС-транспортера в клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в способах лечения опосредованных АВС-транспортером заболеваний, использующих модуляторы активности АВС-транспортеров.

Существует потребность в способах модуляции активности АВС-транспортера в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в модуляторах активности CFTR, которые могут быть использованы для модуляции активности CFTR в клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в способах лечения CFTR-опосредованных заболеваний, использующих такие модуляторы активности CFTR.

Существует потребность в способах модуляции активности CFTR в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединения по данному изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции являются полезными в качестве модуляторов активности АВС-транспортеров, в частности, активности CTFR. Эти соединения представляют собой

В некоторых вариантах соединение представляет собой

В других вариантах соединение представляет собой

В следующих вариантах соединение представляет собой

Соединения и фармацевтически приемлемые композиции используют для лечения или смягчения степени тяжести целого ряда заболеваний, расстройств или состояний, включая, но ими не ограничиваясь, муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, недостаточности факторов свертывания крови и фибринстабилизирующего фактора, такие как дефицит белка С, наследственный ангионеврологический отек 1 типа, дефекты в процессинге липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия 1 типа, абеталипопротеинемия, лизосомные болезни, такие как болезнь клеточных включений/псевдо-Хюрлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра II типа, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланома, гликогеноз CDG 1 типа, наследственная эмфизема, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, недостаточность ACT, несахарный диабет (di), нейрофизиологический, нефрогенный, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые неврологические нарушения, связанные с обменом полиглутамина, такие как болезнь Гентингтона, спинномозговая атаксия I типа, спинально-бульбарная мышечная атрофия, дентаторубральная и паллидолюисовая атрофия и миотоническая дистрофия, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Фабри, синдром Штраусслера-Шейнкера, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), болезнь сухих глаз и синдром Шегрена.

Неожиданно было обнаружено, что соединения по данному изобретению обладают терапевтически полезными свойствами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем описании, если не оговорено иначе, используются нижеследующие определения.

Используемый в настоящем описании термин "ABC-транспортер" означает белок ABC-транспортера или его фрагмент, содержащий по меньшей мере один связующий домен, и этот вышеуказанный белок или его фрагмент присутствует in vivo или in vitro. Используемый в настоящем описании термин "связующий домен" означает домен на ABC-транспортере, который может связываться с модулятором. См., например, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.

Используемый в настоящем описании термин "CFTR" означает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе или его мутацию, способный регулировать активность, включающий, но не ограничиваясь ими, ΔF508 CFTR и G551D CFTR (см., например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, для мутаций CFTR).

Используемый в настоящем описании термин "модуляция" означает увеличение или уменьшение, например, активности на измеримую величину. Соединения, которые модулируют активность ABC-транспортера, такую как активность CFTR, увеличивая активность ABC-транспортера, например, анионного канала CFTR, называют агонистами. Соединения, которые моделируют активность ABC-транспортера, такую как активность CFTR, снижая активность ABC-транспортера, например, анионного канала CFTR, называют антагонистами. Агонист взаимодействует с ABC-транспортером, таким как анионный канал CFTR, повышая способность рецептора передавать внутриклеточный сигнал в ответ на связывание эндогенного лиганда. Антагонист взаимодействует с ABC-транспортером, таким как анионный канал CFTR, и конкурирует с эндогенным лигандом(ами) или субстратом(ами) за сайт(ы) связывания на рецепторе, снижая тем самым способность рецептора передавать внутриклеточный сигнал в ответ на связывание эндогенного лиганда.

Выражение "лечение или снижение степени тяжести заболевания, опосредованного ABC-транспортером" относится как к лечениям заболеваний, которые непосредственно вызваны активностями ABC-транспортера и/или CFTR, так и смягчению симптомов течения заболеваний, не вызванных непосредственно активностями ABC-транспортеров и/или анионного канала CFTR. Примеры заболеваний, симптомы которых могут подвергаться воздействию активности ABC-транспортера и/или CFTR, включают, но не ограничиваясь ими, муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, недостаточности факторов свертывания крови и фибринстабилизирующего фактора, такие как дефицит белка C, наследственный ангионевротический отек типа 1, дефекты в процессинге липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия 1 типа, абеталипопротеинемия, лизосомные болезни, такие как болезнь клеточных включений/псевдо-Хюрлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра II типа, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланома, гликогеноз CDG 1 типа, наследственная эмфизема, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, недостаточность ACT, несахарный диабет (DI), нейрофизиологический DI, нефрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые неврологические нарушения, связанные с обменом полиглутамина, такие как болезнь Гентингтона, спинномозговая атаксия 1 типа, спинально-бульбарная мышечная атрофия, дентаторубральная и паллидолюисовая атрофия и миотоническая дистрофия, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Фабри, синдром Штраусслера-Шейнкера, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), болезнь сухих глаз и синдром Шегрена.

Для этого изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической системой химических элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, and “March's Advanced Organic Chemistry”, 5^th Ed., Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых тем самым включено в настоящее описание в виде ссылки.

Как описано в настоящем описании, соединения по данному изобретению могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как иллюстрированы в общих чертах выше или представлены конкретными классами, подклассами и разновидностью данного изобретения.

Используемый в настоящем описании термин «алифатик» охватывает термины «алкил», «алкенил», «алкинил», каждый из которых является необязательно замещенным, как изложено ниже.

Как используется в настоящем описании, “алкильная” группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-12 (например, 1-8, 1-6 или 1-4) углеродных атомов. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильной группы включают, но этим не ограничиваясь, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещенной (т.е. необязательно замещенной) одним или несколькими заместителями, такими как галоген, фосфо, циклоалифатический заместитель [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатический заместитель [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатик)карбонил, (циклоалифатик)карбонил или (гетероциклоалифатик(карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатикамино, циклоалифатикамино или гетероциклоалифатикамино], сульфонил [например, алифатик-SO₂-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатикокси, гетероциклоалифатикокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как НООС-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатик)алкил или галогеналкил.

Как используется в настоящем описании, “алкенильная” группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) углеродных атомов и по меньшей мере одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но ими не ограничиваясь, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как галоген, фосфо, циклоалифатический заместитель [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатик [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатик)карбонил, (циклоалифатик)карбонил или (гетероциклоалифатик)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатикамино, циклоалифатикамино, гетероциклоалифатикамино или алифатиксульфониламино], сульфонил [например, алкил-SO₂-, циклоалифатик-SO₂- или арил-SO₂-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатикокси, гетероциклоалифатикокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкенилов включают цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, аралкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфониламино)алкенил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатик)алкенил или галогеналкенил.

Используемый в настоящем описании термин "алкинильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) углеродных атомов и имеет по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но ими не ограничиваются, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, такими как ароил, гетероароил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, сульфанил [например, алифатиксульфанил или циклоалифатиксульфанил], сульфинил [например, алифатиксульфинил или циклоалифатиксульфинил], сульфонил [например, алифатик-SO₂-, алифатикамино-SO₂- или циклоалифатик-SO₂-], амидо [например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламино, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, гетероаралкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероариламинокарбонил], мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, циклоалифатический заместитель, гетероциклоалифатический заместитель, арил, гетероарил, ацил [например, (циклоалифатик)карбонил или (гетероциклоалифатик)карбонил], амино [например, алифатикамино], сульфокси, оксо, карбокси, карбамоил, (циклоалифатик)окси, (гетероциклоалифатик)окси или (гетероарил)алкокси.

Используемый в настоящем описании термин "амидо" охватывает как "аминокарбонил", так и "карбониламино". Эти термины, при использовании в одиночку или в связи с другой группой, относятся к амидогруппе, такой как -N(R^x)-C(О)-R^y или -C(О)-N(R^x)₂, при использовании на конце, и -C(О)-N(R^x)- или -N(R^x)-C(О)- при использовании внутри, в которой R^x и R^y такие, как определены ниже. Примеры амидогрупп включают алкиламидо (такую как алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатик)амидо, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо или циклоалкиламидо.

Используемый в настоящем описании термин "амино" группа относится к -NR^xR^y, в которой каждый из R^x и R^y представляет собой независимо водород, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, (циклоалифатик)алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, (гетероциклоалифатик)алифатическую группу, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатик)карбонил, (циклоалифатик)карбонил, ((циклоалифатик)алифатик)карбонил, арилкарбонил, (аралифатик)карбонил, (гетероциклоалифатик)карбонил, ((гетероциклоалифатик)алифатик)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатик)карбонил, при этом каждая из них является определенной в настоящем описании и необязательно замещенной. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино или ариламино. Если термин "амино" не является концевой группой (например, алкилкарбониламино), то он представляется группой -NR^x-. R^x имеет такое же определение, как определено выше.

Используемый в настоящем описании термин "арильная" группа, используемый в одиночку или как часть большей составляющей группы как в случае "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим (например, фенил); бициклическим (например, инденил, нафталинил, тетрагидронафтил, тетрагидроинденил); и трициклическим (например, флуоренил, тетрагидрофлуоренил или тетрагидроантраценил, антраценил) структурам, в которых моноциклическая структура является ароматической или в которых по меньшей мере один из циклов в бициклической или трициклической структуре является ароматическим. Бициклические и трициклические группы включают бензоконденсированные 2-3-членные карбоциклические структуры. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с двумя или большим числом C_4-8 карбоциклических частей. Арил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, включая алифатический [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатический; (циклоалифатик)алифатик; гетероциклоалифатик; (гетероциклоалифатик)алифатик; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатик)окси; (гетероциклоалифатик)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатик)окси; (гетероаралифатик)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоцикле бензоконденсированного бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил [например, (алифатик)карбонил; (циклоалифатик)карбонил; ((циклоалифатик)алифатик)карбонил; (аралифатик)карбонил; (гетероциклоалифатик)карбонил; ((гетероциклоалифатик)алифатик)карбонил; или (гетероаралифатик)карбонил]; сульфонил [например, алифатик-SO₂- или амино-SO₂-]; сульфинил [например, алифатик-S(O)- или циклоалифатик-S(O)-]; сульфанил [например, алифатик-S-]; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно, арил может быть незамещенным.

Неограничиваюшие примеры замещенных арилов включают галогенарил [например, моно-, ди- (такие как п,м-дигалогенарил), и (тригалоген)арил]; (карбокси)арил [например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил]; (амидо)арил [например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил])аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил]; аминоарил [например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил]; (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфамоил)арил [например, (аминосульфонил)арил]; (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатик)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; п-амино-м-алкоксикарбониларил; п-амино-м-цианоарил; п-галоген-м-аминоарил; или (м-(гетероциклоалифатик)-о-(алкил)арил.

Используемый в настоящем описании термин "аралифатик", такой как "аралкильная" группа, относится к алифатической группе (например, C_1-4 алкильная группа), которая замещена арильной группой. "Алифатик", "алкил" и "арил" такие, как определены в настоящем описании. Примером аралифатической группы, такой как аралкильная группа, является бензил.

Используемый в настоящем описании термин "аралкильная" группа относится к алкильной группе (например, C_1-4 алкильная группа), которая замещена арильной группой. Как "алкил", так и "арил" были определены выше. Примером аралкильной группы является бензил. Аралкил являетс