PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила

Патент 2513086

Производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила (патент 2513086)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила

Иллюстрации

Производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила (патент 2513086)
Производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила (патент 2513086)
Производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила (патент 2513086)
Производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила (патент 2513086)
Показать все

Изобретение относится к применению соединений Формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, C(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-C1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными; Х представляет собой -O-(СН2)2-, -O-CHR″-CH2-, -O-CH2-CHR′, -O-CR″2-CH2-, -(CH2)2-CHR′-, -CHR′-(CH2)2-, -CR″2-(CH2)2-, -CH2-CHR′-CH2-, -CH2-CR″2-CH2-, -CHR″-O-CH2-, -CR″2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR″2-CH2-, -SiR″2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)2-, формулу (а) или (b), где m имеет значение 0, 1, 2 или 3; R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R″ представляет собой C1-7-алкил или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил; Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил; n имеет значение 1, 2 или 3; или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в изготовлении лекарственного средства для лечения тревожных расстройств, биполярного расстройства, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии и мигрени. Изобретение также относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, С1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными; Х представляет собой -(CH2)2-CHR′, -CHR′-(CH2)2-, -CR″2-(CH2)2-, -CH2-CHR′-CH2-, -CH2-CR″2-CH2-, -CF2(CH2)2-, формулу (a), где m имеет значение 0, 1, 2 или 3; R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или С1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R″ представляет собой C1-7-алкил или С1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил; Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил; n имеет значение 1, 2 или 3; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Также предложены способы получения соединений формулы (I). Технический результат - производные 4,5-дигидро-оксазол-2-иламина для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 176 пр.

(а), (b)

Реферат

Изобретение относится к соединениям Формулы

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

Х представляет собой -O-(CH2)2-, -O-CHR''-CH2-, -O-CH2-CHR', -O-CR''2-CH2-, -(CH2)2-CHR', -CHR'-(CH2)2-, -CR''2-(CH2)2-, -CH2-CHR'-CH2-, -CH2-CR''2-CH2-, -CHR''-O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CR''2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR''2-CH2-, -SiR''2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-CH2-O-(CH2)2-,

где m имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил,

замещенный атомом галогена;

R'' представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот данных соединений.

Изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.

Кроме того, все таутомерные формы соединений Формулы I также включены в объем настоящего изобретения.

Соединения Формулы I по настоящему изобретению можно применять в лечении заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (trace amine associated receptors); к данным заболеваниям относятся депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, шизофрения, неврологические заболевания, болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и метаболические расстройства, расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройства и нарушения температурного гомеостаза, нарушения сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые расстройства.

Согласно описанным в литературе данным 2-аминооксазолины могут быть использованы в качестве гипертензивных агентов, обладающих высокой аффинностью к адренергическому рецептору, или в качестве промежуточных соединений в методиках получения фармацевтически активных агентов (смотри, например, ЕР 0167459, US 4311840, DE 2253555, Tetrahedron (2001), 57(1), 195-200 или Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(2), 313-316).

В настоящее время установлено, что соединения Формулы I обладают высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR), особенно к TAAR1. Данные соединения можно применять в лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых заболеваний.

Некоторые описанные физиологические действия соединений, которые могут связываться с адренергическими рецепторами, а именно воздействия на сердечно-сосудистую систему, понижение кровяного давления, седативное действие (WO 02/076950, WO 97/12874 или ЕР 0717037), могут рассматриваться как нежелательные побочные эффекты в случае лекарств, предназначенных для лечения таких заболеваний центральной нервной системы, как указано выше. Поэтому желательно получить лекарства, обладающие избирательностью в отношении рецептора TAAR1 по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты настоящего изобретения обладают избирательностью в отношении рецептора TAAR1 по сравнению с адренергическими рецепторами, в частности высокой избирательностью по сравнению с адренергическими рецепторами альфа1 и альфа2 человека и крысы.

Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрин, допамин, гистамин) как нейромедиаторы играют важную роль в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения строго регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов является ответственным за изменение функции мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Соединения, образующие второй класс эндогенных аминов, так называемые следовые амины (trace amines, ТА), очень схожи с классическими биогенными аминами по своей структуре, метаболизму и субклеточной локализации. ТА включают пара-тирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и их уровень в нервной системе млекопитающих существенно ниже уровня классических биогенных аминов [6].

Нарушение их регуляции связано с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], и другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, головная боль типа мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и расстройства приема пищи [8, 9].

В течение долгого времени существование ТА-специфических рецепторов являлось всего лишь гипотезой, основанной на присутствии в ЦНС (центральной нервной системе) человека и других млекопитающих анатомически дискретных сайтов связывания, обладающих высокой аффинностью к ТА [10, 11]. Соответственно, считалось, что фармакологическое действие ТА опосредовано теми же известными механизмами, что и действие классических биогенных аминов, то есть либо сигналом, вызывающим их высвобождение, либо ингибированием их обратного захвата, либо "перекрестным связыванием" с их рецепторной системой [9, 12, 13]. В последнее время данная точка зрения претерпела значительные изменения в связи с идентификацией нескольких членов нового семейства GPCR (G-белок-сопряженных рецепторов), рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (TAAR) [7, 14]. Обнаружено 9 TAAR-генов в геноме человека (включая 3 псевдогена) и 16 генов в геноме мыши (включая 1 псевдоген). TAAR-гены не содержат интронов (за одним исключением, TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены рядом на одном хромосомном сегменте. Филогенетическое родство генов этих рецепторов, находящееся в соответствии с высокой степенью их сходства с GPCR-фармакофором и в соответствии с фармакологическими данными, дает возможность предположить, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. TAAR1 относится к первому подклассу, состоящему из четырех генов (TAAR1-4), которые представлены в геномах человека и грызунов высококонсервативными последовательностями. ТА активируют TAAR1 через Gα. Показано, что нарушение регуляции ТА связано с этиологией различных заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, болезнь Паркинсона, головная боль типа мигрени, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому использование TAAR1-лигандов в лечении данных заболеваний может являться весьма перспективным.

Поэтому получение новых знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами, весьма актуально.

Литература

1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp.193-234, Academic Press;

2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;

3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;

4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352;

5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;

6. Usdin, Earl; Sandier, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol.1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);

7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;

8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;

9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9474-9475;

10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;

11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;

12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;

13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;

14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.

Объектами настоящего изобретения являются применение соединений Формулы I и их фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, новые конкретные соединения в объеме Формулы I, их получение, а также лекарства на основе соединения по настоящему изобретению для контроля над такими заболеваниями, как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройства и нарушения температурного гомеостаза, нарушения сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые заболевания, или для предупреждения таких заболеваний.

Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, тревожность, диабет и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

В контексте данного описания термин "низший алкил" означает группу с насыщенной нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.

В контексте данного описания термин "низший алкокси" означает группу, где алкильный остаток, такой, как определено выше, присоединен через атом кислорода.

В контексте данного описания термин "низший алкил, замещенный атомом галогена," означает алкильную группу, такую, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена, например СF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, СH2CH2СF3, СН2СF2CF3 и тому подобное.

В контексте данного описания термин "низший алкокси, замещенный атомом галогена" означает алкокси-группу, такую, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен атомом галогена, например OCF3, OCHF2, OCH2F, ОСН2СF3, ОСН2CH2CF3, ОСН2СF2СF3 и тому подобное.

Термин "галоген" означает атом хлора, атом йода, атом фтора и атом брома.

Термин "циклоалкил" представляет собой алкиленовое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.

Термин "арил" означает моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, например фенил или нафтил. Предпочтительно, арил представляет собой фенил.

Термин "гетероарил" означает ароматическое одно- или двухчленное кольцо, где по меньшей мере один С-атом заменен гетероатомом, например пиридин-2-или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан-сульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Настоящее изобретение включает следующие соединения. Соединение Формулы I-1

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительными соединениями Формулы I-1 являются следующие соединения:

(S)-4-(2-фенокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(4-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(4-хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3-трифторметил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3-хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(2-хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3-хлор-4-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3,4-дифтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(2-хлор-4-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(2,4-дифтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3-трифторметокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3-метокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3-изопропил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(RS)-4-метил-4-(2-фенокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-(2-мета-толилокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(бифенил-3-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3-бензилокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3-бром-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(4-фенокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(RS)-4-[2-(4-фтор-фенокси)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(RS)-4-[2-(3,4-дифтор-фенокси)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(4-бензил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(4'-фтор-бифенил-4-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(4-хлор-3-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(4-бром-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(3,4-дихлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(4-хлор-2-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(4-метокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

3-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензонитрил,

(S)-4-[2-(4-трифторметил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

3-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензойной кислоты метиловый эфир,

(S)-4-[2-(3,5-дифтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или

3-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензойной кислоты бензиловый эфир.

Соединение Формулы I-2,

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R'' представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительными соединениями Формулы I-2 являются

(4S)-4-(2-фенокси-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-[2-(4-хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-(2-мета-толилокси-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

((S)-4-[(S)-2-(4-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(3-хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(3,4-дифтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-3-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-бром-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(3-хлор-4-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-2-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(2,4-дифтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

3-[(S)-2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-1-метил-этокси]-бензонитрил,

(S)-4-[(S)-2-(4-фенокси-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-((S)-2-фенокси-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(R)-2-(3-хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(R)-2-(3-хлор-4-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(R)-2-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-((S)-2-фенокси-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-бром-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(3-хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-3-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(2,4-дифтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(3,4-дифтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(3-хлор-4-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-трифторметил-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(3,4-дихлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-2-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(3-бензилокси-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

3-[(S)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропокси]-фенол,

(S)-4-[(S)-2-(2,4,5-трифтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(нафталин-2-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-2-(2,4-дихлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или

(S)-4-[(S)-2-(хинолин-6-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-3

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, OCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R'' представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Соединение Формулы I-4

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительными соединениями Формулы I-4 являются следующие соединения:

(4S)-4-(4,4,4-трифтор-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-(3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-(3-фенил-пентил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-[3-(4-фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-[3-(4-фтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-метил-4-(3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-[3-(3-трифторметил-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(4S)-4-(3-мета-толил-пентил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-3-(4-фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(R)-3-(4-фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или (4S)-4-[3-(3,5-дифтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-5

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительным соединением Формулы I-5 является следующее соединение:

(4S)-4-(2-метил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-6

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительными соединениями Формулы I-6 являются следующие соединения:

(4S)-4-(1-фенил-этоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[(S)-1-(4-фтор-фенил)-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или

(S)-4-((S)-1-фенил-пропоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-7

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, OCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительными соединениями Формулы I-7 являются следующие соединения:

(S)-4-(3-метил-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[3-(4-фтор-фенил)-3-метил-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или

(S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-3-метил-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-8

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

m имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения

Предпочтительными соединениями Формулы I-8 являются следующие соединения:

(S)-4-{2-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-[2-(1-фенил-циклопропил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-{2-[1-(4-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-{2-[1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-{2-[1-(3,4-дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-{2-[1-(4-хлор-фенил)-циклобутил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-{2-[1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-{2-[1-(3-хлор-5-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или

(S)-4-{2-[1-(4-бром-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-9

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Соединение Формулы I-10

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительным соединением Формулы I-10 является следующее соединение:

(4S)-4-(2-фенил-циклопропилметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-11

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительным соединением Формулы I-11 является следующее соединение:

(RS)-4-(2,2-диметил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-12

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительными соединениями Формулы I-12 являются следующие соединения:

(S)-4-[2-(диметил-фенил-силанил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,

(S)-4-{2-[(3-хлор-фенил)-диметил-силанил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или

(S)-4-{2-[(4-хлор-фенил)-диметил-силанил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-13

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, OCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Соединение Формулы I-14

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил, замещенный атомом галогена;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Предпочтительным соединением Формулы I-14 является следующее соединение:

(4S)-4-(1-метил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

Соединение Формулы I-15

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;

R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;

Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;

n имеет значение 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.

Соединение Формулы I-16

где

R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низш