Ингибиторы сетр

Ингибиторы сетр

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к классу химических соединений, которые ингибируют белок-переносчик эфиров холестерина (СЕТР) и, таким образом, пригодны для повышения уровня HDL-холестерина, снижения уровня LDL-холестерина и для лечения и предупреждения атеросклероза.

Уровень техники

Атеросклероз и его клинические последствия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт и заболевания периферических сосудов, ложатся поистине чудовищным бременем на системы здравоохранения индустриально развитых стран. Только в Соединенных Штатах диагноз ИБС поставлен приблизительно 13 миллионам пациентов, а ежегодно на счет ИБС относят более полумиллиона смертей. Более того, ожидается, что эта дань возрастет в течение ближайшей четверти века, поскольку эпидемия ожирения и диабета продолжает распространяться.

Давно отмечено, что у млекопитающих вариации профилей циркулирующих липопротеинов коррелируют с риском развития атеросклероза и ИБС. Клинические успехи ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, в частности статинов, в снижении частоты возникновения коронарных заболеваний основываются на снижении циркулирующего холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), уровни которого напрямую коррелируют с повышенным риском развития атеросклероза. Недавно проведенные эпидемиологические исследования показали, что существует обратная зависимость между уровнями холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и развитием атеросклероза, и это заставляет сделать вывод о том, что низкие уровни HDL-C в сыворотке связаны с повышенным риском развития ИБС.

Метаболическая регуляция уровней липопротеинов представляет собой сложный и динамичный процесс, включающий множество факторов. Одним из важных факторов регулирования обмена у людей является белок-переносчик эфиров холестерина (СЕТР) - находящийся в плазме гликопротеин, который катализирует движение эфиров холестерина от HDL к apoB-содержащим липопротеинам, в частности VLDL (см. Hesler, C.B. et al (1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282)). В физиологических условиях следующим взаимодействием является гетерообмен, в результате которого СЕТР переносит триглицерид от apoB-содержащих липопротеинов к HDL и транспортирует холестерин от HDL к apoB липротеинам.

У людей СЕТР выполняет функцию обращения переноса холестерина, посредством которого холестерин возвращается в печень из периферических тканей. Интересно отметить, что многие животные не имеют СЕТР, в том числе животные, которые имеют высокие уровни HDL, но, как известно, устойчивы к развитию ишемической болезни сердца, например, грызуны (см. Guyard-Dangremont, V. et al., (1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3), 517-525). Были проведены многочисленные эпидемиологические исследования, связывающие эффект естественных вариаций активности СЕТР с риском развития ишемической болезни сердца, включая изучение небольшого числа известных нулевых мутаций человека (см. Hirano, K.-I., Yamashita, S. and Matsuzawa, Y. (2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596). Указанные исследования показывают явную обратную зависимость между концентрацией HDL-C в плазме и активностью СЕТР (см. см. Inazu, A., et al. (2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396) и приводят к гипотезе, что фармакологическое ингибирование активности СЕТР в липидном переносе может оказать благотворное действие на людей за счет увеличения уровней HDL-C при одновременном снижении уровней LDL.

Несмотря на значительные терапевтические успехи, которые обеспечивают статины, такие как симвастатин (ZOCOR®), статины позволяют снизить риск лишь приблизительно в одной трети попыток лечения и предупреждения атеросклероза и вызываемых атеросклерозом заболеваний. В настоящее время доступно немного фармакологических способов лечения, которые заметно повышают уровни циркулирующего HDL-C. Определенные статины и некоторые фибраты дают умеренное увеличение HDL-C. Ниацин, оказывающий наиболее эффективное терапевтическое действие на повышение HDL-C, которое было документально подтверждено в клинических условиях, имеет недостаток, связанный с соблюдением пациентами режимов и схемы лечения, что частично вызвано побочными эффектами, такими как приливы. Средство, которое безопасно и эффективно повышает уровни холестерина HDL, позволило бы решить значительную, но пока неудовлетворенную медицинскую потребность за счет разработки способов фармакологической терапии, которые могли бы значительно улучшить профили циркулирующих липидов посредством механизма, дополняющего существующие способы лечения.

Новые классы химических соединений, которые ингибируют СЕТР, исследуются в различных фармацевтических компаниях или проходят клинические испытания. На рынке в настоящее время нет ингибиторов СЕТР. Клинические испытания торцетрапиба, представляющего собой ингибитор СЕТР, в компании Pfizer были недавно прекращены вследствие повышенной смертности пациентов, принимавших указанное лекарство в процессе проведения исследований по изучению последствий его действия. Необходимы новые соединения с тем, чтобы можно было получить одно или несколько фармацевтических соединений, которые безопасны и эффективны. Новые соединения, приведенные в настоящем описании, являются весьма действенными ингибиторами СЕТР.

Сущность изобретения

Соединения, имеющие Формулу I, включая фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, являются ингибиторами СЕТР, которые пригодны для указанного ниже использования, где:

Y выбран из группы, которая включает -С(=О)- и -(CRR¹)-;

X выбран из группы, которая включает -О-, -NH-, -N(C₁-C₅алкил)- и -(CRR⁶)-;

Z выбран из группы, которая включает -С(=О)-, -S(O)₂- и

-С(=N-R⁹), где R⁹ выбран из группы, которая включает H, -CN и

C₁-C₅алкил, необязательно замещенный 1-11 атомами галогена;

каждый R независимо выбран из группы, которая включает H,

C₁-C₅алкил и атом галогена, где C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 атомами галогена;

В выбран из группы, которая включает А¹ и А², где А¹ имеет структуру:

R¹ и R⁶ каждый выбран из группы, которая включает H,

-C₁-C₅алкил, атом галогена и -(C(R)₂)_nA², где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 атомами галогена;

R² выбран из группы, которая включает H, -C₁-C₅алкил, атом галогена, А¹ и -(C(R)₂)_nA², где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 атомами галогена;

где один из В и R² обозначает А¹; и один из В, R¹, R² и R⁶ обозначает А² или -(C(R)₂)_nA²; так что соединение Формулы I включает одну группу А¹ и одну группу А²;

А³ выбран из группы, которая включает:

(a) ароматический цикл, выбранный из фенила и нафтила;

(b) фенильный цикл, конденсированный с (5-7)-членным неароматическим циклоалкилом, который необязательно содержит 1-2 двойные связи;

(c) (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи и карбонильную группу, где точкой присоединения А³ к фенильному циклу, к которому присоединен А³, является атом углерода; и

(d) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с (5-6)-членным гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и -S(O)_x-, и необязательно 1-2 двойные связи, где точкой присоединения А³ к фенильному циклу, к которому присоединен А³, является атом углерода;

при этом А³ замещен одной группой А⁴ и необязательно замещен 1-4 группами R^a;

А² выбран из группы, которая включает:

(a) ароматический цикл, выбранный из фенила и нафтила;

(b) фенильный цикл, конденсированный с (5-7)-членным неароматическим циклоалкилом, который необязательно содержит 1-2 двойные связи;

(c) (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи и карбонильную группу;

(d) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с (5-6)-членным гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно 1-2 двойные связи; и

(е) -С₃-С₈ циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи;

при этом А² необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из R^a;

А⁴ выбран из группы, которая включает:

(a) ароматический цикл, выбранный из фенила и нафтила;

(b) фенильный цикл, конденсированный с (5-7)-членным неароматическим циклоалкилом, который необязательно содержит 1-2 двойные связи;

(c) (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи и карбонильную группу;

(d) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с (5-6)-членным гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и -S(O)_x-, и необязательно 1-2 двойные связи;

при этом в том случае, когда А⁴ обозначает: (a) ароматический цикл, выбранный из фенила и нафтила; (b) фенильный цикл, конденсированный с (5-7)-членным неароматическим циклоалкилом, который необязательно содержит 1-2 двойные связи; (c) (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи и карбонильную группу, где точкой присоединения гетероцикла к А³ является атом N в А⁴; или (d) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с (5-6)-членным гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и -S(O)_x-, и необязательно 1-2 двойные связи; то А⁴ необязательно замещен 1-5 группами R^a;

а когда А⁴ обозначает (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи и карбонильную группу, где точкой присоединения гетероцикла к А³ является атом углерода в А⁴, то А⁴ замещен одной группой R^e и необязательно также замещен 1-4 группами независимо выбранными из R^a;

каждый R^a независимо выбран из группы, которая включает -C₁-C₆алкил, -C₂-C₆алкенил, -C₂-C₆алкинил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -ОC₁-C₆алкил, -ОC₂-C₆алкенил, -ОC₂-C₆алкинил, -ОC₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -С(=О)C₁-C₆алкил, -С(=О)C₃-C₈циклоалкил, -С(=О)Н, -СО₂Н,-СО₂C₁-C₆алкил, -C(=O)SC₁-C₆алкил, -ОН, -NR³R⁴, -C(=O)NR³R⁴, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил, -NR³C(=О)NR³R⁴, -S(O)_xC₁-C₆алкил, -S(O)_yNR³R⁴, -NR³S(O)_yNR³R⁴, атом галогена, -CN, -NO₂ и (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, при этом указанный гетероцикл необязательно также включает карбонильную группу и необязательно также включает 1-3 двойные связи, где точкой присоединения указанного гетероцикла к циклу, к которому присоединен R^a, является атом углерода, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из атома галогена, -C₁-C₃алкила и -ОC₁-C₃алкила, где -C₁-C₃алкил и -ОC₁-C₃алкил необязательно замещены 1-7 атомами галогена;

при этом для соединений, в которых R^a выбран из группы, включающей -C₁-C₆алкил, -C₂-C₆алкенил, -C₂-C₆алкинил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -ОC₁-C₆алкил, -ОC₂-C₆алкенил, -ОC₂-C₆алкинил, -ОC₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -С(=О)C₁-C₆алкил, -С(=О)C₃-C₈циклоалкил, -СО₂C₁-C₆алкил, -C(=O)SC₁-C₆алкил, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил и -S(O)_xC₁-C₆алкил, R^a необязательно замещен 1-15 атомами галогена и необязательно замещен 1-3 замещающими группами, независимо выбранными из: (а) -ОН, (b) -CN, (c) -NR³R⁴, (d) -C₃-C₈циклоалкила, необязательно содержащего 1-3 двойные связи и необязательно замещенного 1-15 атомами галогена, (е) -ОC₁-C₄алкила, необязательно замещенного 1-9 атомами галогена и необязательно замещенного 1-2 замещающими группами, которые независимо выбраны из -ОC₁-C₂алкила и фенила, (f) -ОC₃-C₈циклоалкила, необязательно содержащего 1-3 двойные связи и необязательно замещенного 1-15 атомами галогена, (g) -CO₂H, (h) -C(=O)CH₃, (i) -СО₂C₁-C₄алкила, который необязательно замещен 1-9 атомами галогена, и (j) фенила, который необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атома галогена, -CH₃, -CF₃, -ОCH₃ и -ОCF₃;

каждый R^е независимо выбран из группы, которая включает -C₂-C₆алкенил, -C₂-C₆алкинил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -ОC₂-C₆алкенил, -ОC₂-C₆алкинил, -ОC₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -С(=О)C₁-C₆алкил, -С(=О)C₃-C₈циклоалкил, -С(=О)Н, -СО₂Н, -СО₂C₁-C₆алкил, -C(=O)SC₁-C₆алкил, -ОН, -NR³R⁴, -C(=O)NR³R⁴, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил, -NR³C(=О)NR³R⁴, -S(O)_xC₁-C₆алкил, -S(O)_yNR³R⁴, -NR³S(O)_yNR³R⁴, -CN, -NO₂ и (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, при этом указанный гетероцикл необязательно также включает карбонильную группу и необязательно также включает 1-3 двойные связи, где точкой присоединения указанного гетероцикла к циклу, к которому присоединен R^е, является атом углерода, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из атома галогена, -C₁-C₃алкила и -ОC₁-C₃алкила, где -C₁-C₃алкил и -ОC₁-C₃алкил необязательно замещены 1-7 атомами галогена;

при этом для соединений, в которых R^е выбран из группы, включающей -C₂-C₆алкенил, -C₂-C₆алкинил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -ОC₂-C₆алкенил, -ОC₂-C₆алкинил, -ОC₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -С(=О)C₁-C₆алкил, -С(=О)C₃-C₈циклоалкил, -СО₂C₁-C₆алкил, -C(=O)SC₁-C₆алкил, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил и -S(O)_xC₁-C₆алкил, R^е необязательно замещен 1-15 атомами галогена и необязательно замещен 1-3 замещающими группами, независимо выбранными из: (а) -ОН, (b) -CN, (c) -NR³R⁴, (d) -C₃-C₈циклоалкила, необязательно содержащего 1-3 двойные связи и необязательно замещенного 1-15 атомами галогена, (е) -ОC₁-C₄алкила, необязательно замещенного 1-9 атомами галогена и необязательно замещенного 1-2 замещающими группами, которые независимо выбраны из -ОC₁-C₂алкила и фенила, (f) -ОC₃-C₈циклоалкила, необязательно содержащего 1-3 двойные связи и необязательно замещенного 1-15 атомами галогена, (g) -CO₂H, (h) -C(=O)CH₃, (i) -СО₂C₁-C₄алкила, который необязательно замещен 1-9 атомами галогена, и (j) фенила, который необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атома галогена, -CH₃, -CF₃, -ОCH₃ и -ОCF₃;

n обозначает 0 или 1;

р обозначает целое число, равное 0-4;

х обозначает 0, 1 или 2;

y обозначает 1 или 2;

R³ и R⁴ каждый независимо выбран из H, -C₁-C₅алкила, -С(=О)C₁-C₅алкила и -S(O)_yC₁-C₅алкила, где -C₁-C₅алкил во всех случаях необязательно замещен 1-11 атомами галогена; и

R⁵ выбран из группы, которая включает H, -ОН, -C₁-C₅алкил и атом галогена, где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 атомами галогена.

Во всех соединениях Формулы I и нижеописанных соединениях алкильные, алкенильные и алкинильные группы, если не указано иное, могут быть линейными или разветвленными.

Подробное описание изобретения

В способах осуществления настоящего изобретения соединения имеют Формулу Ia, Ib или Id, в том числе представляют собой фармацевтически приемлемые соли.

В способах осуществления настоящего изобретения группами в структурах независимо друг от друга являются следующие группы:

Y обозначает -(CRR¹)-.

R и R⁶ каждый независимо выбраны из группы, которая включает Н и -C₁-C₅алкил, где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 атомами галогена.

R¹ выбран из группы, которая включает H, -C₁-C₅алкил и

-(C(R)₂)_nA², где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 атомами галогена;

где один из В и R² обозначает А¹; и один из В, R¹ и R² обозначает A² или -(C(R)₂)_nA²; так что соединение Формулы I включает одну группу А¹ и одну группу А².

А³ выбран из группы, которая включает:

(a) ароматический цикл, выбранный из фенила и нафтила;

(b) (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи и карбонильную группу, где точкой присоединения А³ к фенильному циклу, к которому присоединен А³, является атом углерода; и

(с) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с (5-6)-членным гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и -S(O)_x-, и необязательно 1-2 двойные связи, где точкой присоединения А³ к фенильному циклу, к которому присоединен А³, является атом углерода;

при этом А³ замещен одной группой А⁴ и необязательно замещен 1-4 группами R^a.

А² выбран из группы, которая включает:

(a) ароматический цикл, выбранный из фенила и нафтила;

(b) (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи и карбонильную группу;

(с) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с (5-6)-членным гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно 1-2 двойные связи; и

(d) -С₃-С₈ циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи;

при этом А² необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из R^a.

Каждый R^a независимо выбран из группы, которая включает -C₁-C₆алкил, -C₂-C₆алкенил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -ОC₁-C₆алкил, -С(=О)C₁-C₆алкил, -С(=О)Н, -СО₂Н, -СО₂C₁-C₆алкил, -ОН, -NR³R⁴, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил, -S(O)_xC₁-C₆алкил, атом галогена, -CN, -NO₂ и (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, при этом указанный гетероцикл необязательно также включает карбонильную группу и необязательно также включает 1-3 двойные связи, где точкой присоединения указанного гетероцикла к циклу, к которому присоединен R^a, является атом углерода, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из атома галогена, -C₁-C₃алкила и -ОC₁-C₃алкила, где -C₁-C₃алкил и -ОC₁-C₃алкил необязательно замещены 1-7 атомами галогена;

при этом для соединений, в которых R^a выбран из группы, включающей -C₁-C₆алкил, -C₂-C₆алкенил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -ОC₁-C₆алкил, -С(=О)C₁-C₆алкил, -СО₂C₁-C₆алкил, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил и -S(O)_xC₁-C₆алкил, R^a необязательно замещен 1-15 атомами галогена и необязательно замещен одной замещающей группой, выбранной из: (а) -ОН, (b) -NR³R⁴, (с) -ОC₁-C₄алкила, необязательно замещенного 1-9 атомами галогена и необязательно замещенного 1-2 замещающими группами, которые независимо выбраны из -ОC₁-C₂алкила и фенила, и (d) фенила, который необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атома галогена, -CH₃, -CF₃, -ОCH₃ и -ОCF₃.

Каждый R^е независимо выбран из группы, которая включает -C₂-C₆алкенил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -С(=О)C₁-C₆алкил, -С(=О)Н, -СО₂Н, -СО₂C₁-C₆алкил, -ОН, -NR³R⁴, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил, -S(O)_xC₁-C₆алкил, -CN, -NO₂ и (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, при этом указанный гетероцикл необязательно включает также карбонильную группу и необязательно включает также 1-3 двойные связи, где точкой присоединения указанного гетероцикла к циклу, к которому присоединен R^е, является атом углерода, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из атома галогена, -C₁-C₃алкила и -ОC₁-C₃алкила, где -C₁-C₃алкил и -ОC₁-C₃алкил необязательно замещены 1-7 атомами галогена;

при этом для соединений, в которых R^е выбран из группы, включающей -C₂-C₆алкенил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -С(=О)C₁-C₆алкил, -СО₂C₁-C₆алкил, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил и -S(O)_xC₁-C₆алкил, R^е необязательно замещен 1-15 атомами галогена и необязательно замещен одной замещающей группой, выбранной из: (а) -ОН, (b) -NR³R⁴, (с) -ОC₁-C₄алкила, необязательно замещенного 1-9 атомами галогена и необязательно также замещенного 1-2 замещающими группами, которые независимо выбраны из -ОC₁-C₂алкила и фенила, и (d) фенила, который необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атома галогена, -CH₃, -CF₃, -ОCH₃ и -ОCF₃.

р обозначает целое число, равное 0-2.

R³ и R⁴ каждый независимо выбран из H и -C₁-C₅алкила, где

-C₁-C₅алкил во всех случаях необязательно замещен 1-11 атомами галогена.

R⁵ выбран из группы, которая включает H, -ОН, -C₁-C₅алкил, где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 атомами галогена.

Z выбран из группы, которая включает -С(=О)-, -S(O)₂- и

-C(=N-R⁹), где R⁹, выбран из группы, включающей H, -CN и СН₃.

Каждый R независимо выбран из группы, включающей Н и -C₁-C₂алкил.

R⁶ выбран из группы, включающей H и -C₁-C₃алкил, где -C₁-C₃алкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена.

R¹ выбран из группы, включающей H и -C₁-C₃алкил и -(C(R)₂)_nA², где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена.

R² выбран из группы, которая включает H, -C₁-C₃алкил, А¹ и

-(C(R)₂)_nA², где -C₁-C₃алкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, где один из В и R² обозначает А¹ и один из В, R¹ и R² обозначает А² или -(C(R)₂)_nA²; так что соединение Формулы I включает одну группу А¹ и одну группу А².

А³ выбран из группы, которая включает:

(a) фенил;

(b) (5-6)-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, где точкой присоединения А³ к фенильному циклу, к которому присоединен А³, является атом углерода; и

(с) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с 5-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и -S(O)_x-, где точкой присоединения А³ к фенильному циклу, к которому присоединен А³, является атом углерода;

при этом А³ замещен одной группой А⁴ и необязательно замещен 1-4 группами R^a.

А² выбран из группы, которая включает:

(a) фенил;

(b) (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи;

(с) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с 5-членным гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; и

(d) -С₅-С₆ циклоалкил;

при этом А² необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из R^a.

Каждый R^a независимо выбран из группы, которая включает -C₁-C₄алкил, -C₂-C₄алкенил, циклопропил, -ОC₁-C₂алкил, -С(=О)C₁-C₂алкил, -С(=О)Н, -СО₂Н, -СО₂C₁-C₄алкил, -ОН, -NR³R⁴, -NR³C(=О)ОC₁-C₄алкил, -S(O)_xC₁-C₂алкил, атом галогена, -CN, -NO₂ и (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, где точкой присоединения указанного гетероцикла к циклу, к которому присоединен R^a, является атом углерода, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из атома галогена;

при этом для соединений, в которых R^a выбран из группы, включающей -C₁-C₄алкил, -C₂-C₄алкенил, -ОC₁-C₂алкил, -С(=О)C₁-C₂алкил, -СО₂C₁-C₄алкил, -NR³C(=О)ОC₁-C₄алкил и -S(O)_xC₁-C₂алкил, алкильная группа в R^a необязательно замещена 1-5 атомами галогена, а также необязательно замещена одной замещающей группой, выбранной из: (а) -ОН, (b) -NR³R⁴, (с) -ОCН₃, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора и необязательно замещенного также одной фенильной группой, и (d) фенила, который необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атома галогена, -CH₃, -CF₃, -ОCH₃ и -ОCF₃.

Каждый R^е независимо выбран из группы, которая включает -C₂-C₄алкенил, циклопропил, -С(=О)C₁-C₂алкил, -С(=О)Н, -СО₂Н, -СО₂C₁-C₄алкил, -ОН, -NR³R⁴, -NR³C(=О)ОC₁-C₄алкил, -S(O)_xC₁-C₂алкил,-CN, -NO₂ и (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, где точкой присоединения указанного гетероцикла к циклу, к которому присоединен R^е, является атом углерода, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из атома галогена;

при этом для соединений, в которых R^е выбран из группы, включающей -C₂-C₄алкенил, -С(=О)C₁-C₂алкил, -СО₂C₁-C₄алкил, -NR³C(=О)ОC₁-C₄алкил и -S(O)_xC₁-C₂алкил, алкильная группа в R^е необязательно замещена 1-5 атомами галогена, а также необязательно замещена одной замещающей группой, выбранной из: (а) -ОН, (b) -NR³R⁴, (с) -ОCН₃, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора и необязательно замещенного одной фенильной группой, и (d) фенила, который необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из атома галогена, -CH₃, -CF₃, -ОCH₃ и -ОCF₃.

р обозначает целое число, равное 0-2.

R³, R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из H и -C₁-C₃алкила.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения используются следующие определения:

Х обозначает -О-;

Z обозначает -С(=О)-;

Y обозначает -СНR¹, где R¹ выбран из -C₁-C₂алкила;

R и R⁵ обозначают Н;

R² и В каждый выбран из А¹ и А², где один из R² и В обозначают А¹, а другой из R² и В обозначают А²;

А² выбран из группы, включающей фенил, пиридил, пиразолил, тиенил, 1,2,4-триазолил и имидазолил;

А³ выбран из группы, включающей фенил, тиазолил и пиразолил;

А⁴ выбран из группы, включающей фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, пиримидинил, пиперидинил, пирролидинил и азетидинил;

А² необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -ОCH₃ и -ОCF₃ и -C₁-C₃алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;

А³ замещен одной группой А⁴ и необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными атома галогена, -ОН, -ОCF₃ и

-C₁-C₃алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;

А⁴ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает: (а) -C₁-C₅алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный группой -ОН, (b) -C₂-C₄алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (с) -С(=О)C₁-C₂алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -ОН, -СО₂СН₃, -С(=О)СН₃, -NR³R⁴ и -ОC₁-C₂алкиленОC₁-C₂алкила, (d) -С(=О)Н, (е) -СО₂Н, (f) -СО₂C₁-C₄алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из -С(=О)C₁-C₂алкила, -ОН, -СО₂СН₃, -СО₂Н, -NR³R⁴ и -ОC₁-C₂алкиленОC₁-C₂алкила, (g) -ОН, (h) -S(O)_xC₁-C₂алкил, (i) атом галогена, (j) -CN, (k) -NO₂, (l) -C(=O)NR³R⁴, (m) -ОC₁-C₂алкиленОC₁-C₂алкил, (n) -ОC₁-C₃алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (о) -С(=О)C₁-C₂алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -ОН, -СО₂СН₃, -NR³R⁴ и -ОC₁-C₂алкиленОC₁-C₂алкила, (р) -NR³C(=О)ОC₁-C₂алкил, (q) -NR³R⁴ и (r) -S(O)_xNR³R⁴,

при условии, что если А⁴ обозначает гетероциклическую группу, присоединенную к А³ посредством кольцевого атома углерода в А⁴, то, по крайней мере, один заместитель в А⁴ должен быть выбран из R^е, где R^е выбран из группы, которая включает: (а) -C₁-C₅алкил, замещенный группой -ОН, и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (b) -C₂-C₄алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (с) -С(=О)C₁-C₂алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -ОН, -СО₂СН₃, -С(=О)СН₃, -NR³R⁴ и -ОC₁-C₂алкиленОC₁-C₂алкила, (d) -С(=О)Н, (е) -СО₂Н, (f) -СО₂C₁-C₄алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из -С(=О)C₁-C₂алкила, -ОН, -СО₂СН₃, -СО₂Н, -NR³R⁴ и -ОC₁-C₂алкиленОC₁-C₂алкила, (g) -ОН, (h) -S(O)_xC₁-C₂алкил, (i) -CN, (j) -NO₂, (k) -C(=O)NR³R⁴, (l) -ОC₁-C₂алкиленОC₁-C₂алкил, (m) -С(=О)C₁-C₂алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -ОН, -СО₂СН₃, -NR³R⁴ и -ОC₁-C₂алкиленОC₁-C₂алкила, (n) -NR³C(=О)ОC₁-C₂алкил, (o) -NR³R⁴ и (p) -S(O)_xNR³R⁴;

R^a выбран из атома галогена, -CH₃, -CF₃, -ОCH₃ и -ОCF₃;

R³ и R⁴ каждый независимо выбран из Н и СН₃; и

х равно 0, 1 или 2.

В вариантах осуществления настоящего изобретения В обозначает А¹, а R² обозначает А².

В вариантах осуществления настоящего изобретения В обозначает А², а R² обозначает А¹.

В вариантах осуществления настоящего изобретения А², А³ и А⁴ обозначают фенил.

В вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R^a выбран из группы, которая содержит: (а) -C₁-C₄алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -ОН, -ОСН₃ и -NR³R⁴; (b) -ОC₁-C₂алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; (с) -C₂-C₄алкенил; (d) -C₁-C₂алкил-О-C₁-C₂алкилфенил; (е) циклопропил; (f) -С(=О)Н; (g) -СО₂Н; (h) -СО₂C₁-C₄алкил; (i) -OH; (j) -NR³R⁴; (k) -S(O)_xC₁-C₂алкил; (l) атом галогена; (m) -CN; (n) -NO₂; и (о) (5-6)-членный гетероцикл, включающий 1-2 атома кислорода, который необязательно замещен -C₁-C₂алкилом.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединения имеют Формулу Ic, включая их фармацевтически приемлемые соли,

где один из В¹ и В² обозначает

а другой из В¹ и В² обозначает Ar¹(R^c)_u;

Ar¹ выбран из группы, которая включает:

(a) ароматический цикл, выбранный из фенила и нафтила;

(b) фенильный цикл, конденсированный с (5-7)-членным неароматическим циклоалкилом, который необязательно содержит 1-2 двойные связи;

(c) (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи и карбонильную группу;

(d) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с (5-6)-членным гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно 1-2 двойные связи; и

(е) -С₃-С₈ циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи;

Аr² выбран из группы, которая включает:

(a) ароматический цикл, выбранный из фенила и нафтила;

(b) фенильный цикл, конденсированный с (5-7)-членным неароматическим циклоалкилом, который необязательно содержит 1-2 двойные связи;

(c) бензогетероцикл, включающий фенильный цикл, конденсированный с (5-6)-членным гетероциклом, содержащим 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно 1-2 двойные связи; и

(d) (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, O и -N(O)-, и необязательно также включающий 1-3 двойные связи и карбонильную группу;

R¹ выбран из группы, которая включает H, -C₁-C₅алкил и атом галогена, где -C₁-C₅алкил необязательно замещен 1-11 атомами галогена;

R³ и R⁴ каждый независимо выбран из H, -C₁-C₅алкила, -С(=О)C₁-C₅алкила и -S(O)_yC₁-C₅алкила, где -C₁-C₅алкил во всех случаях необязательно замещен 1-11 атомами галогена;

каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбран из группы, которая включает -C₁-C₆алкил, -C₂-C₆алкенил, -C₂-C₆алкинил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -ОC₁-C₆алкил, -ОC₂-C₆алкенил, -ОC₂-C₆алкинил, -ОC₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -С(=О)C₁-C₆алкил, -С(=О)C₃-C₈циклоалкил, -С(=О)Н, -СО₂Н, -СО₂C₁-C₆алкил, -C(=O)SC₁-C₆алкил, -ОН, -NR³R⁴, -C(=O)NR³R⁴, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил, -NR³C(=О)NR³R⁴, -S(O)_xC₁-C₆алкил, -S(O)_yNR³R⁴, -NR³S(O)_yNR³R⁴, атом галогена, -CN, -NO₂ и (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, при этом указанный гетероцикл необязательно также включает карбонильную группу и необязательно также включает 1-3 двойные связи, где точкой присоединения указанного гетероцикла к циклу, к которому присоединены R^a, R^b, R^c или R^d, является атом углерода, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен 1-5 замещающими группами, независимо выбранными из атома галогена, -C₁-C₃алкила и -ОC₁-C₃алкила, где -C₁-C₃алкил и -ОC₁-C₃алкил необязательно замещены 1-7 атомами галогена;

при этом когда R^a, R^b, R^c и R^d выбраны из группы, включающей -C₁-C₆алкил, -C₂-C₆алкенил, -C₂-C₆алкинил, -C₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -ОC₁-C₆алкил, -ОC₂-C₆алкенил, -ОC₂-C₆алкинил, -ОC₃-C₈циклоалкил, необязательно содержащий 1-3 двойные связи, -С(=О)C₁-C₆алкил, -С(=О)C₃-C₈циклоалкил, -СО₂C₁-C₆алкил, -C(=O)SC₁-C₆алкил, -NR³C(=О)ОC₁-C₆алкил и -S(O)_xC₁-C₆алкил, то R^a, R^b, R^c и R^d необязательно зам