Устройство для локальной и/или регионарной доставки с применением жидких составов терапевтически активных веществ

Устройство для локальной и/или регионарной доставки с применением жидких составов терапевтически активных веществ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки на патент US № 10/813965, поданной 31 марта 2004 г., и US № 10/858954, поданной 2 июня 2004 г., содержание которых включено в настоящую заявку путем ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к локальному и/или регионарному введению терапевтически активных веществ и/или комбинаций терапевтически активных веществ и, в частности, к эндолюминальным медицинским устройствам для локальной и/или регионарной доставки терапевтически активных веществ и/или комбинаций терапевтически активных веществ для предотвращения и лечения сосудистого заболевания.

2. Обсуждение предшествующего уровня техники

Многие лица страдают заболеванием органов кровообращения, обусловленным нарастающей закупоркой кровеносных сосудов, которые снабжают кровью сердце и другие основные органы. Более тяжелая закупорка кровеносных сосудов у подобных лиц часто приводит к гипертензии, ишемическому нарушению, инсульту или инфаркту миокарда. Атеросклеротические патологические изменения, которые ограничивают или закупоривают коронарный кровоток, являются основной причиной коронарной болезни. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является медицинской процедурой, целью которой является усиление кровотока по артерии. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является преобладающим способом лечения стеноза коронарных сосудов. Возрастающее применение данной операции связано со сравнительно высокой частотой ее благоприятных исходов и ее минимальной инвазивностью по сравнению с операцией коронарного шунтирования. Ограничение, связанное с чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой, состоит в резком закупоривании сосуда, которое может случиться немедленно после операции, и рестенозе, который развивается постепенно после операции. Кроме того, рестеноз является хронической проблемой для пациентов, которым сделано обходное шунтирование подкожной вены ноги. Как представляется, механизм острой окклюзии включает в себя несколько факторов и может быть следствием повторного свертывания сосуда с вытекающей закупоркой артерии и/или отложением тромбоцитов и фибрина вдоль поврежденного участка длины кровеносного сосуда с недавно восстанновленным просветом.

Рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики является более постепенным процессом, побуждаемым повреждением сосуда. Каждый из многочисленных процессов, включая тромбоз, воспаление, фактор роста и выброс цитокина, пролиферацию клеток, миграцию клеток и синтез внеклеточного матрикса, вносит свой вклад в процесс рестеноза.

Хотя точный механизм рестеноза не совсем понятен, общие аспекты процесса рестеноза выявлены. В нормальной артериальной стенке гладкомышечные клетки пролиферируют с небольшой скоростью, приблизительно менее чем 0,1 процент в сутки. Гладкомышечные клетки в стенках сосуда имеют сократительный фенотип, отличающийся тем, что от восьмидесяти до девяноста процентов цитоплазматического объема клетки занято сократительным аппаратом. Эндоплазматическая сеть, тельца Гольджи и свободные рибосомы немногочисленны и расположены в перинуклеарном пространстве. Внеклеточный матрикс окружает гладкомышечные клетки и изобилует гепариноподобными гликозиламиногликанами, которые, как полагают, ответственны за поддержание сократительного фенотипического состояния гладкомышечных клеток (Campbell and Campbell, 1985).

После расширения под давлением внутрикоронарного баллонного катетера во время ангиопластики гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки внутри сосудистой стенки становятся поврежденными, что запускает тромботическую и воспалительную реакции. Клеточные факторы роста, например тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, фактор роста эпидермиса, тромбин и т.п., выделяемые из тромбоцитов, внедряющихся макрофагов и/или лейкоцитов или непосредственно из гладкомышечных клеток, вызывают пролиферативную и миграционную реакцию в медиальных гладкомышечных клетках. Эти клетки претерпевают переход от сократительного фенотипа к синтетическому фенотипу, отличающемуся присутствием только немногих сократительных пучков волокон, обширной гранулярной эндоплазматической сети, тельцами Гольджи и свободными рибосомами. Пролиферация/миграция обычно начинаются в течение от одних до двух суток после повреждения и достигают максимума через несколько суток (Campbell and Campbell, 1987; Clowes and Schwartz, 1985).

Дочерние клетки мигрируют в интимальный слой артериальной гладкой мышцы и продолжают пролиферировать и секретировать значительные количества белков внеклеточного матрикса. Пролиферация, миграция и синтез внеклеточного матрикса продолжаются, пока поврежденный эндотелиальный слой не восстанавливается, и с этого момента,пролиферация замедляется внутри интимы, обычно в течение от семи до четырнадцати суток после повреждения. Вновь образованная ткань называется неоинтимой. Дальнейшее сужение сосудов, которое происходит в следующий период от трех до шести месяцев, вызвано, в основном, негативной или стенозирующей перестройкой.

Одновременно с локальными пролиферацией и миграцией к месту повреждения сосудов прилипают клетки воспаления. В течение от трех до семи суток после повреждения клетки воспаления мигрировали в более глубокие слои стенки сосуда. При моделировании на животных с использованием либо повреждения баллоном, либо имплантации стента клетки воспаления могут удерживаться в месте повреждения сосудов в течение, по меньшей мере, тридцати суток (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Поэтому клетки воспаления присутствуют и могут вносить вклад как в острую, так и в хроническую фазы рестеноза.

Многие вещества изучены в аспекте предполагаемого антипролиферативного действия при рестенозе и показали некоторую активность на экспериментальных животных моделях. Некоторые из веществ, которые, как показано, успешно замедляют распространение интимальной гиперплазии на животных моделях, включают в себя: гепарин и гепариновые фрагменты (Clowes, A.W. and Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. and Clowes, M.M, Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), колхицин (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), таксол (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), ангиопептин (Lundergan, C.F. et al., Am. J. Cardiol. 17 (Suppl. B):132B-136B, 1991), циклоспорин A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci, 85: 2303, 1988), козьи антикроличьи антитела к PDGF (тромбоцитарному фактору роста) (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), тербинафин (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), трапидил (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), траниласт (Fukuyama. J. et at., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), интерферон гамма (Hansson, G.K. and Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), рапамицин (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), стероиды (Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), см. также (Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), ионизирующее излучение (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), слитые токсины (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997), антисмысловые олигонуклеотиды (Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) и генные вектора (Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки показано in vitro для многих из данных веществ, включая гепарин и гепариновые конъюгаты, таксол, траниласт, колхицин, ингибиторы ACE, слитые токсины, антисмысловые олигонуклеотиды, рапамицин и ионизирующее излучение. Следовательно, вещества с различающимися механизмами ингибирования гладкомышечных клеток могут находить лечебное применение при ослаблении интимальной гиперплазии.

Однако в противоположность животным моделям попытки предотвращения рестеноза у людей, которым сделана ангиопластика, с помощью системных фармакологических активных веществ были до сих пор безуспешными. Ни аспирин-дипиридамол, ни тиклопидин, ни антикоагулянтная терапия (в острых случаях гепарином, в хронических случаях варфарином, гирудином или гирулогом), ни антагонисты рецепторов тромбоксана, ни стероиды не оказались эффективными средствами предотвращения рестеноза, хотя ингибиторы тромбоцитов эффективно предотвращали острую реокклюзию после ангиопластики (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Антагонист GP II_b/III_a рецепторов тромбоцитов, Reopro^®, все еще находится в стадии исследования, но Reopro^® не показал точно определенных результатов в отношении ослабления рестеноза после ангиопластики и стентирования. Другие вещества, которые также оказались бесполезными в отношении ослабления рестеноза, включают в себя антагонисты кальциевых каналов, простациклинподобные вещества, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, антагонисты рецепторов серотонина и антипролиферативные вещества. Однако данные вещества требуется давать системно, и достижение терапевтически эффективной дозы невозможно; антипролиферативные (или антирестенозные) концентрации могут превосходить известные токсичные концентрации данных веществ, так что невозможно достичь уровней, достаточных для создания гладкомышечного ингибирования (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).

Дополнительные клинические испытания, в ходе которых исследована эффективность предотвращения рестеноза с использованием диетической добавки рыбьего жира или снижающих холестерин веществ, показали либо противоречивые, либо отрицательные результаты, так что в клинической практике пока еще нет фармакологических веществ для предотвращения рестеноза после ангиопластики (Mak and Topol, 1997; Franklin and Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Недавние наблюдения предполагают, что антилипидное/антиоксидантное вещество, пробукол, может быть полезным для предотвращения рестеноза, но работа нуждается в подтверждении (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). Пробукол в настоящее время не одобрен для применения в Соединенных Штатах, и тридцатисуточный период подготовки к лечению препятствовал бы его применению в экстренной ангиопластике. Кроме того, применение ионизирующего излучения представлялось очень перспективным в отношении ослабления или предотвращения рестеноза после ангиопластики у пациентов со стентами (Teirstein et al., 1997). Однако в настоящее время наиболее эффективными лечебными процедурами после рестеноза являются повторные ангиопластика, атерэктомия или обходное шунтирование коронарной артерии, поскольку в настоящее время ни одно терапевтическое активное вещество не имеет одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами для применения с целью предотвращения рестеноза после ангиопластики.

В отличие от системной фармакологической терапии стенты оказались полезными для значительного ослабления рестеноза. Обычно стенты представляют собой расширяемые баллоном разрезные металлические трубки (обычно, но без ограничения, из нержавеющей стали), которые при расширении внутри просвета подвергнутой ангиопластике коронарной артерии обеспечивают конструктивную опору путем жесткого поддержки артериальной стенки. Данная опора помогает поддерживать открытое состояние просвета сосуда. В ходе двух рандомизированных клинических испытаний стенты повышали благоприятные результаты при ангиографии после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики посредством увеличения минимального диаметра просвета и ослабления, но не исключения появления рестеноза через шесть месяцев (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

Кроме того, представляется, что гепариновое покрытие стентов дает дополнительное преимущество ослабления подострого тромбоза после имплантации стента (Serruys et al., 1996). Следовательно, как показано, долговременное механическое расширение стенозированной коронарной артерии посредством стента обеспечивает, до некоторой степени, предотвращение рестеноза, и покрытие стента гепарином продемонстрировало как осуществимость, так и клиническую пользу локальной доставки лекарств в место поврежденной ткани.

Как изложено выше, применение покрытых гепарином стентов демонстрирует осуществимость и клиническую пользу локальной доставки лекарств; однако способ, с использованием которого конкретное лекарство или комбинацию лекарств присоединяют к устройству для локальной доставки, будет влиять на эффективность лечения данного типа. Например, процессы и материалы, используемые для присоединения лекарства/комбинаций лекарств к устройству для локальной доставки, не должны мешать действию лекарства или комбинаций лекарств. Кроме того, используемые процессы и материалы должны быть биосовместимыми и должны удерживать лекарство или комбинации лекарств на устройстве для локальной доставки во время доставки и в течение заданного периода времени. Например, стирание лекарства или комбинации лекарств во время доставки устройства для локальной доставки, в принципе, может привести к невыполнению устройством его функций.

Соответственно, существует потребность в лекарстве/комбинациях лекарств и соответствующих устройствах для локальной доставки для предотвращения и лечения повреждения сосудов, вызывающего утолщение интимального слоя, которое либо вызвано биологически, например атеросклерозом, либо вызвано механически, например в результате чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Кроме того, существует потребность удерживания лекарства/комбинаций лекарств на устройстве для локальной доставки во время его доставки и постановки, а также обеспечения того, чтобы лекарство/комбинация лекарств высвобождались в лечебных дозах в течение заданного периода времени.

Множество стентовых покрытий и композиций предложено для предотвращения и лечения повреждения, вызывающего утолщение интимального слоя. Покрытия могут быть сами по себе способны ослаблять раздражение, которое оказывает стент на поврежденную стенку просвета и, тем самым, ослаблять склонность к тромбозу или рестенозу. В альтернативном варианте покрытие может доставлять в просвет фармакологическое/терапевтическое вещество или лекарство, которое ослабляет пролиферацию гладкомышечной ткани или рестеноз. Механизм для доставки вещества состоит в диффузии вещества либо сквозь блок-полимер, либо через поры, которые созданы в структуре полимера, либо посредством разрушения биоразлагаемого покрытия.

Сообщалось о биорассасывающихся и биостабильных композициях в качестве покрытий для стентов. Данные покрытия были, в общем, полимерными покрытиями, которые либо инкапсулируют фармакологическое/терапевтическое активное вещество или лекарство, например рапамицин, таксол и т.п., либо прикрепляют подобное вещество к поверхности, например, в случае покрытых гепарином стентов. Данные покрытия наносят на стент множеством способов, включая, но без ограничения, технологии окунания, напыления или центрифугирования.

Представляется, что целесообразно создать покрытия для имплантируемых медицинских устройств, которые будут ослаблять тромбоз, рестеноз или другие нежелательные реакции, которые могут включать в себя, но не обязательно, применение фармакологических или терапевтических активных веществ или лекарств для достижения подобных результатов и которые обладают физическими и механическими свойствами, пригодными для применения в подобных устройствах, даже когда на подобные устройства с покрытиями действуют относительно низкие максимальные температуры. Полагают также, что полезно было бы создать имплантируемые медицинские устройства в комбинации с различными лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые лечат заболевание и минимизируют или, по существу, исключают реакцию живых организмов на имплантацию медицинского устройства. В некоторых обстоятельствах, возможно, полезно было бы создание имплантируемых медицинских устройств в комбинации с различными лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые стимулируют заживление раны и эндотелиализацию медицинского устройства.

Представляется также целесообразным создание устройств для доставки, которые обеспечивают доставку имплантируемых медицинских устройств с покрытиями, без отрицательного воздействия на покрытие или само медицинское устройство. Кроме того, подобные устройства для доставки должны снабжать врача средством для удобной и точной постановки медицинского устройства в намеченной зоне.

Представляется также целесообразным создание покрытий для имплантируемых медицинских устройств, которые допускают точный контроль скорости элюирования лекарств, активных веществ и/или соединений из имплантируемых медицинских устройств.

Представляется также целесообразным создание устройств для доставки, которые предусматривают высвобождение, по меньшей мере, одного активного вещества, которое использует разные молекулярные механизмы воздействия на пролиферацию клеток.

Представляется также целесообразным создание устройств для доставки, которые предусматривают регионарное введение, по меньшей мере, одного активного вещества для лечения атеросклеротических бляшек.

Другим типом сердечно-сосудистого заболевания, вызывающего серьезное беспокойство, является атеросклероз. Атеросклероз выражается в утолщении и затвердении артерий и, как полагают, в общем, обусловлен постепенным накоплением жировых веществ, например холестерина, клеток воспаления, продуктов жизнедеятельности клеток, кальция и другие веществ во внутренней выстилке или интиме артерий. Накопление данных раздражающих веществ может, в свою очередь, стимулировать клетки на стенках заинтересованных артерий к выработке дополнительных веществ, которые вызывают дополнительное накопление клеток, приводящее к развитию патологического изменения. Данное накопление или патологическое изменение получило общее наименование бляшек.

Недавние исследования привели к изменению понимания атеросклероза и вскрыли другую серьезную сосудистую проблему, еще не рассмотренную в достаточной мере. Ученые теоретически полагали, что, по меньшей мере, какое-то коронарное заболевание является воспалительным процессом, в ходе которого воспаление вызывает дестабилизацию и отрыв бляшек. Упомянутая воспаленная бляшка известна как атеросклеротическая уязвимая бляшка.

Уязвимая бляшка состоит из насыщенной липидами сердцевины, покрытой тонким слоем гладкомышечных клеток. Данные уязвимые бляшки имеют склонность к отрыву и разрушению и могут вызывать значительные инфаркты, если тонкий клеточный слой отрывается или изъязвляется. Когда клетки воспаления разрушаются или отрываются, липидная сердцевина приходит в контакт с кровотоком с формированием тромбов в артерии. Данные тромбы могут быстро расти и закупоривать артерию или отделяться и двигаться с потоком, что приводит к эмболическим инсультам, нестабильной стенокардии, инфаркту миокарда, и/или внезапной смерти. Фактически некоторые недавние исследования натолкнули на предположение, что отрыв бляшек может быть механизмом запуска от шестидесяти до семидесяти процентов всех фатальных инфарктов миокарда. Дополнительное описание уязвимых бляшек можно найти в патенте US № 5924997, выданном Кэмбеллу (Campbell), и патенте US № 6245026, выданном Кэмбеллу с соавторами (Campbell et al.).

Способы, применявшиеся прежде для обнаружения атеросклероза, нуждались в диагностических инструментах для визуализации и идентификации уязвимых бляшек у кардиологических больных. Однако сейчас в стадии разработки находятся новые диагностические технологии для идентификации местоположения уязвимых бляшек в коронарных артериях. Данные новые устройства применяют усовершенствованную магнитно-резонансную визуализацию (MRI), тепловые датчики, которые измеряют температуру артериальной стенки в предположении, что воспалительный процесс выделяет тепло, датчики упругости, внутрисосудистую ультразвуковую визуализацию, оптическую когерентную томографию (OCT), контрастные вещества и свет ближней инфракрасной и инфракрасной областей спектра. Однако в настоящее время еще не ясно, как лечить упомянутые поражения уязвимыми бляшками, после того как они обнаружены.

Лечение уязвимых бляшек с помощью баллонной ангиопластики с последующим традиционным стентированием давало бы менее чем удовлетворительные результаты. Баллонная ангиопластика сама по себе может отрывать уязвимые бляшки с обнажением подлежащих новых тканевых клеток, коллагена или поврежденного эндотелия в контакт с кровотоком. Такое состояние приводит, в конечном счете, к образованию тромбов или сгустков крови, которые могут частично или полностью закупоривать сосуд. Кроме того, хотя обнаженные или непокрытые стенты будут вызывать неоинтимальную гиперплазию, которая будет обеспечивать защитную оболочку над уязвимыми бляшками, все же рестеноз остается основной проблемой, которая может создавать больший риск для пациента, чем исходные уязвимые бляшки.

Соответственно, полезно было бы создать элюирующий лекарство стент или другое медицинское устройство, которые эффективно справлялись бы с уязвимыми бляшками и связанными сердечно-сосудистыми заболеваниями, например рестенозом, аневризмой брюшной аорты и инсультом.

Диабет является заболеванием, при котором организм не вырабатывает достаточно инсулина (диабет типа 1) или не способен правильно использовать инсулин, который он вырабатывает (диабет типа 2). Инсулин является гормоном, который необходим для превращения сахара, крахмалов и других пищевых продуктов в энергию для нормальной деятельности или функционирования клеток. У здоровых людей инсулин высвобождается или выделяется из бета-клеток островков Лангерганса, расположенных в поджелудочной железе, после приема пищи и/или напитка, и сигнализирует тканям организма, чувствительным к инсулину, например мышцам, чтобы те поглощали глюкозу и, тем самым, снижали уровни глюкозы в крови.

Приблизительно от пяти до десяти процентов населения, которому поставлен диагноз диабета, имеют диабет типа 1. Как кратко описано выше и известно в медицине, диабет типа 1 обусловлен неспособностью организма вырабатывать достаточное или вообще хотя бы какое-то количество инсулина. Поэтому без достаточного количества инсулина глюкоза не может попадать в клетки организма, чтобы обеспечивать необходимое метаболическое топливо. Остальные девяносто-девяносто пять процентов населения, которому поставлен диагноз диабета, имеют диабет типа 2. Как кратко описано выше и известно в медицине, диабет типа 2 обусловлен резистентностью к инсулину, сочетающейся с относительным дефицитом инсулина. Резистентность к инсулину является заболеванием, при котором нормальных концентраций инсулина недостаточно для создания нормального отклика мышечных клеток, клеток печени и липоцитов в организме. Резистентность к инсулину в мышечных клетках замедляет усвоение глюкозы, и резистентность к инсулину в клетках печени ослабляет запасание глюкозы, при совместном эффекте, приводящем к повышению уровней глюкозы крови, что имеет следствием различные вредные действия, включая метаболические заболевания. Резистентность к инсулину в липоцитах приводит к гидролизу запасенных триглицеридов, в результате чего повышаются уровни свободных жирных кислот в крови, что, в свою очередь, вызывает другие вредные последствия.

Атерогенная дислипидемия или диабетическая дислипидемия является заболеванием, которое связано с резистентностью к инсулину и характеризуется высокими уровнями триглицеридов, высокими уровнями липопротеинов низкой плотности и низкими уровнями липопротеинов высокой плотности. Известные данные наводят на мысль, что высокие уровни триглицеридов, высокие уровни липопротеинов низкой плотности и низкие уровни липопротеинов высокой плотности способствуют развитию атеросклероза, т.е. накоплению жировых отложений в стенках артерий. По существу, атеросклероз начинается с повреждения внутреннего слоя или эндотелия артерии и продолжается бляшкообразованием, что, в свою очередь, может стимулировать клетки, которые образуют артерию, продуцировать вещества, которые могут приводить к дальнейшему бляшкообразованию. Первоначальное повреждение, по меньшей мере, частично вызывается вышеописанным нарушением липидного баланса. Данный процесс значительно увеличивает толщину эндотелия и может, в конечном счете, развиваться до момента, когда происходит отрыв образованной бляшки. После того как бляшка отрывается, существует вероятность, что могут сформироваться сгустки крови и заблокировать кровоток по пораженной болезнью артерии. Недостаточным может оказаться кровоток в главный орган, например сердце, что вызывает инфаркт миокарда, или в мозг, что вызывает инсульт.

Соответственно, полезно было бы создать элюирующий лекарство стент или другое медицинское устройство, которые эффективно лечили бы сосудистое заболевание пациентов с диабетом типа 2.

Независимо от состояния заболевания и медицинских устройств, используемых для локальной и/или регионарной доставки терапевтически активного веществ и/или активных веществ, терапевтически активное вещество и/или активные вещества, предпочтительно, должны доставляться с высокой точностью с правильной терапевтической дозировкой, в течение правильного времени дозирования и с правильной скоростью дозирования. Кроме того, терапевтически активное вещество и/или активные вещества, медицинское устройство и носитель или матрицы должны быть выполнены, предпочтительно, в как можно более биосовместимом виде. Биосовместимость снижает вероятность реакции организма на введение медицинского устройства.

Соответственно, полезно было бы создать элюирующий лекарство стент или любое другое элюирующее лекарство медицинское устройство, которые обеспечивали бы вышеописанные положительные свойства, при одновременном сведении к минимуму возможных реакций. Кроме того, полезно было бы создание элюирующего лекарство медицинского устройства, которое можно было бы временно устанавливать в теле для доставки лекарства и затем извлекать, чтобы, тем самым, оставлять одно только лекарство в намеченной ткани для усвоения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Устройство для локальной и/или регионарной доставки с применением жидких составов терапевтически активных веществ в соответствии с настоящим изобретением можно применять для устранения вышеописанных недостатков.

Лекарства, активные вещества или соединения могут быть присоединены к любому числу медицинских устройств для лечения различных заболеваний. Лекарства, активные вещества или соединения можно также присоединять для минимизации или, по существу, исключения реакции биологического организма на введение медицинского устройства, используемого для лечения отдельного болезненного состояния. Например, можно вводить стенты для раскрытия коронарных артерий или других просветов в теле, например желчных протоков. Введение упомянутых стентов вызывает эффект пролиферации гладкомышечных клеток, а также их воспаление. Соответственно, стенты можно покрывать лекарствами, активными веществами или соединениями против упомянутых реакций. Анастомотические устройства, широко применяемые при некоторых видах хирургических вмешательств, также могут вызывать эффект пролиферации гладкомышечных клеток, а также воспаление. Стенты - графты и системы, использующие стенты-графты, например системы шунтирования аневризмы, можно покрывать лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые предотвращают вредные последствия, вызываемые введением упомянутых устройств, а также способствуют заживлению и инкорпорированию. Поэтому устройства можно также покрывать лекарствами, активными веществами или соединениями против упомянутых реакций. Кроме того, такие устройства, как системы шунтирования аневризмы, можно покрывать лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые стимулировали бы заживление и эндотелиализацию и, тем самым, снижали бы риск эндоподтеканий или других сходных явлений. Кроме того, возможно применение баллонов и аналогичных устройств с лекарственным покрытием для доставки, по меньшей мере, одного лекарства в конкретную зону, и после этого с извлечением их из тела.

Настоящее изобретение относится к баллонам или другим надувным или расширяемым устройствам, которые можно временно установить в тело для доставки терапевтически активного вещества и/или комбинации терапевтически активных веществ и затем извлечь. Терапевтически активные вещества содержат жидкие составы рапамицина. Устройство доставки данного типа может быть полезно, в частности, в сосудистой сети, когда стенты могут быть непригодны, например, в крупных периферических сосудах сердечно-сосудистой системы.

Во время применения, баллоны или другие надувные или расширяемые устройства можно покрывать, по меньшей мере, одним жидким составом терапевтически активных веществ и доставлять к месту лечения. Операция надувания или расширения будет принудительно внедрять терапевтически активные вещества в окружающую ткань. Устройство можно удерживать на месте в течение периода времени от десяти секунд до приблизительно пяти минут в зависимости от местоположения. При применении в сердце требуется выдерживать более короткие отрезки времени по сравнению с другими областями, например ногой.

Настоящее изобретение относится к устройству для доставки лекарств, которое содержит расширяемый элемент, имеющий внешнюю поверхность и выполненный так, что внешняя поверхность контактирует с окружающей тканью, когда расширяемый элемент расширяется, и жидкий состав терапевтически активного вещества, присоединенный к внешней поверхности расширяемого элемента и выполненный для высвобождения в окружающую ткань, когда внешняя поверхность расширяемого элемента контактирует с окружающей тканью, при этом жидкий состав содержит рапамицин в фармакологически эффективной дозировке, этанол в остаточной концентрации приблизительно 1,57 процента по массе, витамин Е TPGS в количестве приблизительно 6,55 процента по массе и воду в количестве приблизительно 90,51 процента по массе, причем жидкий состав содержит окончательный раствор рапамицина в диапазоне концентраций от приблизительно 4 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Вышеописанные и другие признаки и преимущества изобретения очевидны из нижеприведенного подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения, представленных на прилагаемых чертежах.

Фигура 1 - вид отрезка длины стента (концы не показаны) перед расширением, где показаны внешняя поверхность стента и характерный полосчатый узор.

Фигура 2 - вид в перспективе отрезка длины стента, показанного на фигуре 1, содержащего емкости в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 3 - график, показывающий временную зависимость доли лекарства, высвобожденного из покрытий в соответствии с настоящим изобретением, по которым не нанесено покрывающего слоя.

Фигура 4 - график, показывающий временную зависимость доли лекарства, высвобожденного из покрытий в соответствии с настоящим изобретением, содержащих нанесенный по ним покрывающий слой.

Фигура 5 - график, показывающий временную зависимость доли лекарства, высвобожденного из покрытий в соответствии с настоящим изобретением, по которым не нанесен покрывающий слой.

Фигура 6 - график, показывающий кинетику высвобождения стентом рапамицина in vivo из поли(VDF (винилиденфторида)/HFP (гексафторпропилена)).

Фигура 7 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий в соответствии с первым примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фигура 8 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий в соответствии со вторым примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фигура 9 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий в соответствии с третьим примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фигуры 10-13 - изображения примерного варианта осуществления одной деталью устройства для анастомоза, содержащего крепежный пояс и присоединенные скобочные элементы в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 14 - вид сбоку устройства для соединения анатомических структур в соответствии с примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фигура 15 - сечение, показывающее участок иглы устройства, представленного на фигуре 14, проходящий сквозь края анатомических структур, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 16 - сечение, показывающее устройство, представленное на фигуре 14, протянутое сквозь анастомоз, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 17 - сечение, показывающее скобку устройства, представленного на фигуре 14, размещенную вблизи анатомических структур, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 18 - сечение, показывающее скобку устройства, представленного на фигуре 14, находящуюся в зацеплении по обеим сторонам анастомоза, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 19 - сечение, показывающее скобку после того, как скобка обжата для соединения анатомических структур, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 20 - сечение баллона, содержащего смазывающее покрытие, нанесенное на него, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 21 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, содержащей смазывающее покрытие, нанесенное на полоску, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 22 - вид с частичным разрезом саморасширяющегося стента в устройстве доставки, содержащем смазывающее покрытие в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 23 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, содержащей модифицированное полимерное покрытие в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 24 - вид сбоку примерного стента-графта в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 25 - местное сечение другого альтернативного примерного варианта осуществления стента-графта в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 26 - местное сечение другого альтернативного примерного варианта осуществления стента-графта в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 27 - вид сбоку полностью развернутой системы восстановления аорты в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 28 - вид в перспективе стента для первого протеза, показанного для ясности в расширенном состоянии, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 29 - вид в перспективе первого протеза, содержащего стент, покрытый прокладочным материалом в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 30 - схематичное представление хирургической скобки без покрытия в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 31 - схематичное представление хирургической скобки, содержащей множество сквозных отверстий в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 32 - схематичное представление хирургической скобки, содержащей покрытие на ее внешней поверхности в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 33 - схематичное представление секции шовного материала, содержащего на нем покрытие в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 34 - схематичное представление секции шовного материала, содержащего покрытие, импрегнированное в его поверхность, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 35 - упрощенный вид сбоку устройства для доставки стента, выполненного в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 36 - вид, аналогичный виду на фигуре 35, но представляющий увеличенный вид дистального конца устройства с секцией, вырезанной для демонстрации стента, заправленного в устройство.

Фигура 37 - упрощенный вид сбоку дистального конца внутреннего стержня, выполн