Ингалятор с дискретным перемещением, связанным с перемещением крышки

Ингалятор с дискретным перемещением, связанным с перемещением крышки

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к медицинскому устройству раздачи, содержащему выпускное отверстие и закрытые отделения, содержащие лекарственное средство, которое должно быть последовательно совмещено с указанным выпускным отверстием и раздача которого должна быть осуществлена через указанное выпускное отверстие. Изобретение также относится к способу дискретного перемещения для медицинского устройства раздачи.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существуют различные виды медицинских устройств раздачи, такие как упаковки или устройства для осуществления раздачи таблеток, мазей или вдыхаемых веществ, если назвать только несколько. Некоторые устройства раздачи выполнены с одним или большим количеством герметично закрытых отделений, содержащих лекарственное средство. Такие отделения могут иметь форму блистеров, карманов или содержащих полости полос, присоединенных к уплотнительной ленте, или другие подходящие формы.

Принимая во внимание медицинские устройства раздачи, выполненные в виде ингаляторов, на рынке имеются различные типы устройств раздачи. Дозирующий ингалятор под давлением (pMDI) выпускает фиксированную дозу вещества в виде аэрозоля. Порошкообразный ингалятор обычно выпускает дозу порошкообразного вещества, захваченного в воздушном потоке. В порошкообразном ингаляторе порошкообразное средство может быть предусмотрено в объемном контейнере ингалятора, из которого дозы порошкообразного средства отмеряются с целью осуществления раздачи. Как альтернатива объемному контейнеру, порошкообразные ингаляторы могут содержать одно отделение или большое количество отделений для содержания дискретных доз порошкообразного вещества.

Порошковые ингаляторы, содержащие большое количество отделений, содержащих дискретное количество доз порошкового вещества, обычно содержат какой-либо индексирующий механизм для перемещения отделений последовательно в положение для ингаляции, а также какой-либо открывающий механизм для обеспечения доступа к веществу, содержащемуся в отделениях. Хотя некоторые ингаляторы обеспечивают возможность выполнения короткого дискретного перемещения в обратном направлении, т.е. перемещения отделений в направлении, противоположном обычному направлению использования, это может быть нежелательным в сочетании с определенными типами открывающих механизмов, например, из-за риска взаимодействия компонентов между собой. Обычное дискретное перемещение вперед в ингаляторе, как правило, может быть инициировано каким-либо приводным устройством, таким как рычаг или крышка выпускного отверстия, перемещение которых приводит к перемещению отделений. Если привод перемещается только на часть расстояния, то существует риск "половины дискретного перемещения", т.е. отделения не перемещаются на предусмотренное расстояние в полном объеме. Это, в свою очередь, может привести к неправильному введению дозы. Помимо того что эти недостатки присутствуют в ингаляторах, недостатки обратного дискретного перемещения и половины дискретного перемещения также могут иметься и в других типах медицинских устройств раздачи. Было бы желательно обеспечить медицинское устройство раздачи и способ дискретного перемещения, в которых можно избежать проявления обратного дискретного перемещения и/или половинного дискретного перемещения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является устранение недостатков известных медицинских устройств раздачи. Эта и другие цели, которые станут очевидными из последующего описания, достигаются ингалятором и способом, определенными в приложенной формуле изобретения.

Настоящее изобретение также основано на понимании того, что полезная мощность, созданная перемещением привода, может быть временно сохранена и использована позже. Выбирая, в какой момент времени должна быть использована сохраненная мощность, достигается требуемое управление. Таким образом, вместо того чтобы выполнять дискретное перемещение практически одновременно с (непосредственным приводом от) перемещением привода, указанное дискретное перемещение может быть отложено. Например, полезная мощность, созданная перемещением привода, может быть использована только тогда, когда привод переместился на заданное расстояние, в частности мощность может быть использована для указанного дискретного перемещения. Таким образом, если пользователь перемещает привод только на полпути, а затем обратно, то не будет происходить дискретного перемещения, что обеспечивает возможность устранения проблем с дискретным перемещением назад и наполовину. Путем отсрочки использования полезной мощности, созданной перемещением привода, можно разработать индексирующий механизм, имеющий два возможных режима: режим без дискретного перемещения и режим с полным дискретным перемещением.

В соответствии с первым аспектом изобретения предусмотрено медицинское устройство раздачи. Устройство раздачи содержит:

выпускное отверстие,

герметично закрытые отделения, содержащие лекарственное средство, предназначенное для последовательного совмещения с указанным выпускным отверстием и осуществления раздачи через указанное выпускное отверстие,

привод, выполненный с возможностью перемещения между первым положением и вторым положением,

при этом перемещение привода из первого положения ко второму положению приводит к накоплению механической энергии, причем при достижении приводом второго положения накопленная механическая энергия выпускается и преобразуется в дискретное перемещение отделений.

Таким образом, хотя дискретное перемещение функционально соединено с перемещением привода, а не является по существу параллельным действием, дискретное перемещение откладывается до тех пор, пока привод не переместился на определенное расстояние. Хотя можно было бы использовать привод только для заправки индексирующего механизма, а затем вручную использовать отдельный компонент для высвобождения индексирующего механизма, настоящее изобретение достигает задержки автоматически, так как задержка управляется в зависимости от положения привода. Указанное второе положение может быть соответствующим образом расположено вдоль длины перемещения привода. Например, за счет размещения указанного второго положения на конце максимально допустимого перемещения привода или вблизи него дискретное перемещение будет происходить, только если пользователь завершает или почти завершает полное доступное перемещение привода. Это может быть полезным в нескольких отношениях. Например, если перемещение привода также влияет на открывающий отделения механизм, то путем соответствующего расположения указанного второго положения может быть выбрана последовательность, согласно которой перемещаются различные компоненты.

Наращивание механической энергии может быть предусмотрено как непрерывное увеличение или накопление энергии. Таким образом, до тех пор пока привод продолжает перемещаться в направлении второго положения, накопление энергии продолжается. Однако увеличение механической энергии может быть, как альтернатива, предусмотрено как первоначальный рост энергии во время первой части перемещения в сторону второго положения привода, а затем указанная энергия просто поддерживается без увеличения в течение оставшейся части перемещения в направлении второго положения.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения медицинское устройство раздачи содержит:

индексирующий механизм, предназначенный для последовательного совмещения отделений с выпускным отверстием и функционально соединенный с приводом, при этом механическая энергия накапливается в индексирующем механизме, и

противодействующий элемент, имеющий противодействующее положение, в котором противодействующий элемент временно предотвращает высвобождение указанной механической энергии, и высвобождающее положение, в котором механическая энергия высвобождается, в результате чего индексирующий механизм имеет возможность продвигать отделения вперед,

при этом противодействующий элемент функционально соединен с приводом так, что противодействующий элемент достигает указанного высвобождающего положения, когда привод достигает указанного второго положения.

Путем обеспечения указанного противодействующего элемента с высвобождающим положением, которое ассоциируется с указанным вторым положением привода, достигается различимое и предсказуемое высвобождение механической энергии. Хотя раскрытый в этом документе противодействующий элемент обеспечивает определенные преимущества, также возможны и другие альтернативы для высвобождения механической энергии. Например, может быть предусмотрен задерживающий элемент, который устанавливает порог силы, который должен быть преодолен индексирующим механизмом. Когда привод достигает своего второго положения, индексирующий механизм уже накопил достаточно энергии, чтобы приложить силу к задерживающему элементу, которая больше, чем указанный порог силы, в результате чего задерживающий элемент пропускает индексирующий механизм, для которого обеспечивается возможность дискретного перемещения и размещения следующего отделения в совмещении с выпускным отверстием.

В этой заявке выражение "в совмещении с выпускным отверстием" следует понимать как расположение отделения в положении для введения содержащегося лекарственного средства через выпускное отверстие. В случае когда медицинское устройство раздачи выполнено в виде ингалятора, выражение "в совмещении с выпускным отверстием" следует понимать как обеспечение отделения в положении для ингаляции содержащегося в нем лекарственного средства через выпускное отверстие, при этом выпускное отверстие может представлять собой мундштук или назальный адаптер.

Механическая энергия может быть накоплена в различных типах конструкций, таких как конструкции, содержащие пьезоэлектрические компоненты или перемещаемые жесткие компоненты, такие как рычаги. В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения индексирующий механизм содержит пружину, в которой запасается указанная механическая энергия. Термин "пружина" следует понимать в самом широком смысле. Таким образом, он включает любой упругий объект, предназначенный для хранения и обеспечения энергии разными способами. Пружина может быть изготовлена из любого подходящего упругого материала, например, металла, такого как сплавы стали, или резины или пластмассы и т.д. Если упомянуть лишь несколько возможных альтернатив, пружина может представлять собой пружину кручения, спиральную пружину, пластинчатую пружину, пружину сжатия, пружину растяжения и т.д., но она также может представлять собой кусок резины, который сжимается, а затем при высвобождении запасенной энергии воздействует на другую часть индексирующего механизма.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения указанный индексирующий механизм содержит приводной элемент, который выполнен с возможностью взаимодействия с отделениями или конструкцией, поддерживающей отделения, причем приводной элемент соединен с пружиной так, что, когда противодействующий элемент достигает указанного высвобождающего положения, накопленная в пружине механическая энергия передается с помощью приводного элемента в отделения. Пружина может быть либо присоединена к приводному элементу на момент высвобождения механической энергии, либо она может находиться в постоянном контакте с приводным элементом. В последнем случае, когда пружина становится взведенной, приводной элемент будет все больше и больше принудительно перемещать вперед отделения, однако сила противодействующего элемента будет мешать такому перемещению. Таким образом, отделения или указанная конструкция, поддерживающая отделения, будет склонна перемещаться вперед в направлении дискретного перемещения. Хотя использование приводного элемента было подробно обсуждено выше, альтернативой было бы иметь пружину в непосредственном контакте с отделениями или конструкцией, поддерживающей отделения, без промежуточного приводного элемента.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения, когда противодействующий элемент находится в указанном противодействующем положении, он также находится в фиксирующем контакте с одним или несколькими отделениями или с конструкцией, поддерживающей отделения. Таким образом, противодействующий элемент непосредственно препятствует дискретному перемещению отделений. Альтернативой было бы иметь противодействующий элемент в фиксирующем контакте либо с приводным элементом, либо с пружиной, опосредованно предотвращая тем самым дискретное перемещение отделений.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения медицинское устройство раздачи содержит поворотный диск, удерживающий указанные отделения, причем в указанном противодействующем положении противодействующий элемент взаимодействует с диском, чтобы предотвратить его поворот. Следует понимать, что противодействующий элемент может также быть применен и на других подвижных конструкциях, которые переносят лекарственное средство, например полосках, блистерных упаковках и т.д. Аналогичным образом, хотя круглый диск обеспечивает определенные преимущества, противодействующий элемент может быть применен для конструкции любой формы, например прямоугольной, цилиндрической и т.д.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения медицинское устройство раздачи содержит направляющую, которая перемещается вместе с приводом, причем противодействующий элемент содержит тормоз, выполненный с возможностью предотвращения перемещения отделений, и следящий элемент, который соединен с тормозом и перемещается вдоль указанной направляющей в ответ на перемещение привода, причем, когда следящий элемент достигает точки высвобождения, присоединенный тормоз высвобождается. Направляющая может быть выполнена различными способами, например, на подвижной стенке или вставке внутри медицинского устройства раздачи, при этом привод соединен с подвижной стенкой или вставкой. Направляющая может быть выполнена в форме удлиненного паза, в который помещается сопряженная часть следящего элемента. В качестве альтернативы, направляющая может представлять собой удлиненный рельс, на котором установлена сопряженная часть следящего элемента.

Хотя описанный выше вариант выполнения содержит направляющую, которая взаимодействует с противодействующим элементом, перемещение противодействующего элемента из его противодействующего положения в его высвобождающее положение может быть достигнуто и другими способами. Например, когда привод достигает второго положения, он может взаимодействовать с рычагом или выключателем, который действует на противодействующий элемент, чтобы переместить его в высвобождающее положение.

В целях снижения риска проскакивания, то есть перемещения отделений за один раз на больше чем один шаг для отделений (примерно равный расстоянию между соседними отделениями), могут быть предусмотрены средства, которые ограничивают свободу перемещения. Это нашло отражение в по меньшей мере одном иллюстративном варианте выполнения, в соответствии с которым стопорный элемент, который во время этого указанного дискретного перемещения выполнен с возможностью взаимодействия с отделениями или с конструкцией, поддерживающей отделения, в целях ограничения указанного перемещения. Стопорный элемент может, например, содержать собачку или любой другой подходящий компонент. Таким образом, хотя противодействующий элемент перемещается в свое высвобождающее положение, обеспечивая тем самым возможность преобразования сохраненной механической энергии в дискретное перемещение, стопорный элемент будет ограничивать степень дискретного перемещения.

Привод может содержать любой подходящий тип управления пользователем медицинского устройства раздачи, такой как отдельную кнопку, рычаг, ручку или тому подобное. Однако некоторые медицинские устройства раздачи оснащены крышкой выпускного отверстия, которая выполнена с возможностью открытия и закрытия выпускного отверстия устройства раздачи. Хотя также может быть предусмотрен и отдельный привод, крышка выпускного отверстия может быть соответствующим образом включена в привод. Таким образом, либо открывающее, либо закрывающее перемещение может быть использовано для создания указанной механической энергии, которая должна быть преобразована в дискретное перемещение. Это нашло отражение в по меньшей мере одном иллюстративном варианте выполнения, в соответствии с которым привод содержит крышку выпускного отверстия, выполненную с возможностью открытия и закрытия указанного выпускного отверстия.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения указанное перемещение привода из первого положения во второе положение предполагает перемещение крышки выпускного отверстия в направлении закрытия выпускного отверстия. Следует отметить, что второе положение привода не обязательно должно совпадать с полностью закрытым выпускным отверстием с помощью крышки выпускного отверстия. Второе положение на самом деле может быть достигнуто прежде, чем выпускное отверстие окажется закрытым крышкой выпускного отверстия. Тем не менее в указанном варианте выполнения направление перемещения является таковым, что перемещение крышки выпускного отверстия в направлении закрытия будет накапливать указанную механическую энергию, а затем на пути к закрытию (или при полном закрытии) указанная созданная механическая энергия будет высвобождаться. Это может быть названо как "дискретное перемещение при закрытии". В качестве альтернативы, также можно предусмотреть, чтобы вместо этого применялась "дискретное перемещение при открытии". Это будет означать, что крышка выпускного отверстия переместилась в направлении от закрытого к открытому положению для того, чтобы создать указанную механическую энергию (например, первое положение соответствует полностью закрытому выпускному отверстию, а второе положение соответствует, по меньшей мере частично, открытому выпускному отверстию).

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения медицинское устройство раздачи представляет собой ингалятор для вдыхания вещества. Ингалятор может подходящим образом представлять собой порошковый ингалятор с дискретными дозами вдыхаемого лекарственного средства, находящимися в указанных отделениях. Выпускное отверстие может быть выполнено в виде мундштука или назального адаптера.

В случае когда медицинское устройство раздачи выполнено в виде ингалятора, вдыхаемое лекарственное средство может содержать различные активные ингредиенты (лекарства и/или биологически активные вещества), которые предназначены для ингаляции. Активный ингредиент может быть выбран из любого терапевтического или диагностического агента. Например, активный ингредиент может представлять собой противоаллергическое средство, бронхолитическое средство (например, агонист бета2-адренорецепторов или мускариновый антагонист), бронхоконстриктор, легочный сурфактант, анальгетик, антибиотик, ингибитор тучных клеток, антигистаминное средство, противовоспалительное средство, противоопухолевое средство, анестетик, противотуберкулезное средство, агент для визуализации, сердечно-сосудистый агент, фермент, стероид, генетический материал, вирусный вектор, агент для антисмысловой терапии, белок, пептид, нестероидный агонист глюкокортикоидных рецепторов (GR-рецепторов), антиоксидант, антагонист хемокинов (например, антагонист CCR1), кортикостероид, антагонист CRTh2, антагонист DP1, индуктор гистондезацетилазы, ингибитор IKK2, ингибитор циклооксигеназы (СОХ), ингибитор липоксигеназы, антагонист рецепторов лейкотриенов, ингибитор миелопероксидазы (МРО), ингибитор р38, ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма (PPARγ), ингибитор протеаз, статин, антагонист тромбоксана, сосудосуживающий агент, блокатор ENAC (эпителиального натриевого канала) и их комбинации.

Примеры конкретных активных ингредиентов, которые могут быть включены в ингалятор, включают:

(i) антиоксиданты: аллопуринол, эрдостеин, маннит, холиновый эфир N-ацетилцистеина, этиловый эфир N-ацетилцистеина, N-ацетилцистеин, N-ацетилцистеинамид и ниацин;

(ii) антагонисты хемокинов: ВХ471 (моногидрохлорид (2R)-1-|[2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси]ацетил]-4-[(4-фторфенил)метил]-2-метилпиперазина), ССХ634, N-{2-[((23)-3-{[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-гидроксифенил}ацетамид (см. WO 2003/051839) и 2-{2-хлор-5-{[(28)-3-(5-хлор-1'Н, 3H-спиро[1-бензофуран-2,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-гидроксипропил]окси}-4-[(метиламино)карбонил]фенокси}-2-метилпропановая кислота (см. WO 2008/010765), 656933 (N-(2-бромфенил)-N'-(4-циано-1 Н-1,2,3-бензотриазол-7-ил)мочевина), 766994 (4-({[({[(2R)-4-(3,4-дихлорбензил)морфолин-2-ил]метил}амино)карбонил]-амино}метил)бензамид), ССХ-282, ССХ-915, циановирин N, E-921, INCB-003284, INCB-9471, маравирок, MLN-3701, MLN-3897, Т-487 (N-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил}-N-(пиридин-3-илметил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид) и викривирок;

(iii) кортикостероиды: алклометазона дипропионат, амелометазон, беклометазона дипропионат, будесонид, бутиксокорта пропионат, циклесонид, клобетазола пропионат, дезизобутирилциклесонид, этипреднола диклоацетат, флуоцинолона ацетонид, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, лотепреднола этабонат (для местного применения) и мометазона фуроат;

(iv) антагонисты DP1: L888839 и МК0525;

(v) индукторы гистондезацетилазы: ADC4022, аминофиллин, метилксантин или теофиллин;

(vi) ингибиторы IKK2: 2-{[2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]-амино}-3-(фенил-пиридин-2-ил-амино)-пропионовая кислота;

(vii) ингибиторы СОХ: целекоксиб, диклофенак натрия, этодолак, ибупрофен, индометацин, мелоксикам, нимесулид, ОС1768, ОС2125, ОС2184, ОС499, OCD9101, парекоксиб натрия, пицеатаннол, пироксикам, рофекоксиб и валдекоксиб;

(viii) ингибиторы липоксигеназы: аджулемовая кислота, дарбуфелон, дарбуфелона мезилат, дексибупрофен-лизин (моногидрат), эталоциб натрия, ликофелон, линазоласт, лонапален, мазопрокол, MN-001, тепоксалин, UCB-35440, велифлапон, ZD-2138, ZD-4007 и зилейтон ((±)-1-(1-бензо[b]тиен-2-илэтил)-1-гидроксимочевина);

(ix) антагонисты рецепторов лейкотриенов: аблукаст, иралукаст (CGP 45715А), монтелукаст, монтелукаст натрия, онтазоласт, пранлукаст, пранлукаст гидрат (мононатриевая соль), верлукаст (МК-679) и зафирлукаст;

(x) ингибиторы МРО: производное гидроксамовой кислоты (М-(4-хлор-2-метил-фенил)-4-фенил-4-[[(4-пропан-2-илфенил)сульфониламино]метил]-пиперидин-1-карбоксамид), пицеатаннол и ресвератрол;

(xi) агонисты бета2-адренорецепторов: метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), салметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол, индакатерол, салметерол (например, в виде ксинафоата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол, индакатерол (номер CAS 312753-06-3; QAB-149), производные форманилида, например 3-(4-{[6-({(2К)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}-амино)гексил]окси}-бутил)-бензолсульфонамид; 3-(4-{[6-({(2К)-2-гидркоси-2-[4-гидрокси-3-(гидрокси-метил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамид; GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444, GSK 678007; и соединение, выбранное из N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)-этокси]пропанамида, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]-этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-она и N-циклогексил-N³-[2-(3-фтopфeнил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидpoкcи-2-oкco-2,3-дигидpo-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамида, или его фармацевтически приемлемая соль (например, где противоион представляет собой гидрохлорид (например, моногидрохлорид или дигидрохлорид), гидробромид (например, моногидробромид или дигидробромид), фумарат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), D-манделат, L-манделат, циннамат или бензоат);

(xii) мускариновые антагонисты: аклидиния бромид, гликопирролат (такой как R,R-, R,S-, S,R- или S,S-гликопиррония бромид), окситропия бромид, пирензепин, телензепин, тиотропия бромид, 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, четвертичная соль (такая как [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевая соль, [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((Р)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммониевая соль и соль (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана, где противоион представляет собой, например, хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, бензолсульфонат (безилат), толуолсульфонат (тозилат), нафталинбиссульфонат (нападизилат или геми-нападизилат), фосфат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, мезилат, малеат, фумарат или сукцинат);

(xiii) ингибиторы р38: 681323, 856553, AMG548 (2-[[(28)-2-амино-3-фенилпропил]амино]-3-метил-5-(2-нафталинил)-6-(4-пиридинил)-4(3Н)-пиримидинон), Array-797, AZD6703, дорамапимод, КС-706, РН 797804, R1503, SC-80036, SCI0469, 6-хлор-5-[[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-1-пиперазинил]карбонил]-N,N,1-триметил-α-оксо-1H-индол-3-ацетамид, VX702 и VX745 (5-(2,6-дихлорфенил)-2-(фенилтио)-6Н-пиримидо[1,6-b]пиридазин-6-он);

(xiv) ингибиторы PDE: 256066, арофиллин (3-(4-хлорфенил)-3,7-дигидро-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион), AWD 12-281 (N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-[(4-фторфенил)метил]-5-гидрокси-α-оксо-1Н-индол-3-ацетамид), BAY19-8004 (Bayer), CDC-801 (Calgene), соединение Celgene ((βR)-β-(3,4-диметоксифенил)-1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид), циломиласт (цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-циклогексанкарбоновая кислота), 2-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,1'-циклопентан]-4-ил)этанон (CAS номер 185406-34-2)), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[(2-гидрокси-5-метилбензоил)амино]циклогексил])-3-пиридинкарбоксамид), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[[2-гидрокси-5-(гидроксиметил)бензоил]-амино]циклогексил]-3-пиридинкарбоксамид), СТ2820, GPD-1116, ибудиласт, 1C 485, KF 31334, KW-4490, лиримиласт ([2-(2,4-дихлорбензоил)-6-[(метилсульфонил)окси]-3-бензофуранил])-мочевина), (N-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1-[3-(3-пиридинилэтинил)фенил])-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид), (N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино])-1-дибензофуранкарбоксамид), ON06126, ORG 20241 (4-(3,4-диметоксифенил)-N-гидрокси)-2-тиазолкарбоксимидамид), PD 189659/PD168787 (Parke-Davis), пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил))-1 Н-пурин-2,6-дион), соединение (5-фтор-М-[4-[(2-гидрокси-4-метил-бензоил)амино]циклогексил]-2-(тиан-4-илокси)пиридин-3-карбоксамид), пикламиласт (3-(циклопентилокси)-М-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-метокси-бензамид), PLX-369 (WO 2006026754), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид), SCH 351591 (N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)-8-метокси-2-(трифторметил)-5-хинолинкарбоксамид), SelCID(TM) CC-10004 (Calgene), T-440 (Tanabe), тетомиласт (6-[2-(3,4-диэтоксифенил)-4-тиазолил]-2-пиридинкарбоновая кислота), тофимиласт (9-циклопентил-7-этил-6,9-дигидро-3-(2-тиенил)-5Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин), TPI 1100, UCB 101333-3 (N,2-дициклопропил-6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-5-метил-4-пиримидинамин), V-11294А (Napp), VM554/VM565 (Vernalis) и зардаверин (6-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-3(2Н)-пиридазинон);

(xv) ингибиторы PDE5: гамма-глутамил[s-(2-иодбензил)цистеинил]глицин, тадалафил, варденафил, сиденафил, 4-фенил-метиламино-6-хлор-2-(1-имидазолил)-хиназолин, 4-фенил-метиламино-6-хлор-2-(3-пиридил)-хиназолин, 1,3-диметил-6-(2-пропокси-5-метансульфониламидофенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он и 1-циклопентил-3-этил-6-(3-этокси-4-пиридил)-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он;

(xvi) агонисты PPARγ: пиоглитазон, пиоглитазона гидрохлорид, розиглитазона малеат, розиглитазона малеат ((-)-энантиомер, свободное основание), розиглитазона малеат/метформина гидрохлорид и тезаглитизар;

(xvii) ингибиторы протеаз: ингибитор альфа1-антитрипсинпротеиназы, EPI-HNE4, UT-77, ZD-0892, DPC-333, Sch-709156 и доксициклин;

(xviii) статины: аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин;

(xix) антагонисты тромбоксана: раматробан и сератродаст;

(xx) сосудосуживающие агенты: А-306552, амбрисентан, авосентан, BMS-248360, BMS-346567, BMS-465149, BMS-509701, босентан, BSF-302146 (амбрисентан), пептид, связанный с геном кальцитонина, даглутрил, дарусентан, фандосентан калия, фазудил, илопрост, КС-12615 (даглутрил), КС-12792 2АВ (даглутрил), липосомальный трепростинил, PS-433540, ситаксентан натрия, ферулат натрия, ТВС-11241 (ситаксентан), ТВС-3214 (N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-[[(4-хлор-3-метил-5-изоксазол)амино]сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид), ТВС-3711, трапидил, трепростинила диэтаноламин и трепростинил натрия;

(xxi) ENAC: амилорид, бензамил, триамтерен, 552-02, PSA14984, PSA25569, PSA23682 и AER002.

Ингалятор может содержать комбинацию двух или большего количеством активных ингредиентов, например комбинацию двух или большего количества конкретных активных ингредиентов, перечисленных выше в (i)-(xxi).

В одном варианте выполнения ингалятор содержит активный ингредиент, выбранный из мометазона, ипратропия бромида, тиотропия и его солей, салметерола, флутиказона пропионата, беклометазона дипропионата, репротерола, кленбутерола, рофлепонида и солей, недокромила, натрия кромогликата, флунизолида, будесонида, формотерола фумарата дигидрата, тербуталина, тербуталина сульфата, сальбутамола основания и сульфата, фенотерола, 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-N-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамида гидрохлорида, индакатерола, аклидиния бромида, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, дигидробромида); N-циклoгeкcил-N³-[2-(3-фтopфeнил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, ди-D-манделата); соли [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония (например, геми-нафталин-1,5-дисульфоната); соли (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана (например, бромида или толуолсульфоната); или комбинацию любых двух или большего количества указанных ингредиентов.

Конкретные комбинации активных ингредиентов, которые могут быть включены в ингалятор, включают:

(а) формотерол (например, в виде фумарата) и будесонид;

(б) формотерол (например, в виде фумарата) и флутиказон;

(в) N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, дигидробромид) и соль [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат);

(г) N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, дигидробромид) и соль (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат);

(д) N-циклoгeкcил-N³-[2-(3-фтopфeнил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидpoкcи-2-oкco-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, ди-D-манделат) и соль [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат);

(е) N-циклoгeкcил-N³-[2-(3-фтopфeнил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидpoкcи-2-oкco-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, ди-D-манделат) и соль (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат).

В соответствии со вторым аспектом изобретения предлагается способ дискретного перемещения для медицинского устройства раздачи, содержащего содержащие лекарственное средство отделения, при этом способ включает непрерывное наращивание механической энергии, прерывание непрерывного наращивания путем высвобождения указанной механической энергии и преобразование указанной высвобожденной механической энергии в дискретное перемещение указанных отделений.

В соответствии с третьим аспектом изобретения предлагается способ дискретного перемещения для медицинского устройства раздачи, содержащего содержащие лекарственное средство отделения и привод, при этом способ включает перемещение указанного привода, которое последовательно приводит к наращиванию механической энергии, затем высвобождению и преобразованию механической энергии в дискретное перемещение отделений.

Следует понимать, что способы второго и третьего аспектов изобретения охватывают и могут быть реализованы с любым вариантом выполнения или с любыми признаками, описанными в связи с медицинским устройством раздачи, выполненным в соответствии с первым аспектом изобретения, если эти варианты выполнения или признаки совместимы со способами второго и третьего аспектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой медицинское устройство раздачи, выполненное в виде ингалятора, в разобранном виде в соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения.

Фиг.2 представляет собой разрез отдельных деталей ингалятора.

Фиг.3 представляет собой разрез отдельных деталей ингалятора во время осуществления раздачи лекарственного средства из ингалятора.

Фиг.4-8 и 11 представляют собой вид различных деталей ингалятора, в том числе деталей, связанных с дискретным перемещением.

Фиг.9 представляет собой разрез отдельных деталей ингалятора перед выполнением дискретного перемещения.

Фиг.10 представляет собой разрез отдельных деталей ингалятора после выполнения дискретного перемещения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Перед подробным описанием различных частей проиллюстрированного медицинского устройства раздачи приведено краткое введение, сосредоточенное на изобретательском замысле в отношении проиллюстрированного иллюстративного варианта выполнения. Соответственно, медицинское устройство раздачи, выполненное в виде ингалятора 2, содержит выпускное отверстие, выполненное в виде мундштука 10 (см. Фиг.1). Основание 14 имеет большое количество герметично закрытых отделений, расположенных в форме герметично закрытых полостей 16, которые расположены с возможностью последовательного совмещения с мундштуком 10 и с возможностью осуществления раздачи через мундштук 10. Привод, в этом варианте выполнения содержащий крышку 12 мундштука и вставку 38, выполнен с возможностью перемещения между первым положением (мундштук 10 не закрыт) и вторым положением (мундштук 10 закрыт или почти закрыт). Закрывающее перемещение крышки 12 мундштука также приводит к перемещению вставки 38. Вставка 38 соединена с индексирующим механизмом, содержащим пружину 52 кручения, в которой механическая энергия накапливается в результате закрывающего перемещения крышки 12 мундштука. Пружина 52 кручения соединена с приводным элементом 54 для дискретного перемещения полости 16 (см. Фиг.8-10). Противодействующий элемент, выполненный в форме тормоза 74, находится в противодействующем положении, предотвращая дискретное перемещение. Тормоз 74 содержит следящий элемент 78, который перемещается по направляющей 80 подвижной вставки 38 (см. Фиг.11). Когда следящий элемент 78 достигает точки высвобождения в направляющей 80, тормоз 74 будет перемещаться в свое высвобождающее положение, которое достигается одновр