Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты

Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому способу получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих в качестве каркаса γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты.

Эндогенные атриальные натрийуретические пептиды (ANP), также называемые атриальными натрийуретическими факторами (ANF), обладают диуретическим, натрийуретическим и сосудорасширяющим действиями на млекопитающих. Природные пептиды ANF метаболически инактивируются, в частности разрушающим ферментом, который, как было обнаружено, соответствует ферменту нейтральной эндопептидазы (NEP, ЕС 3,4,24,11), также ответственному, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.

Из предшествующего уровня техники известны биарилзамещенные производные фосфоновой кислоты, которые полезны в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например в качестве ингибиторов ANF-разрушающего фермента у млекопитающих, для пролонгирования и потенциирования диуретических, натрийуретических и сосудорасширяющих свойств ANF у млекопитающих путем ингибирования их разрушения до менее активных метаболитов. Таким образом, ингибиторы NEP особенно полезны для лечения состояний и нарушений, ответственных за ингибирование нейтралэндопептидазы (ЕС 3,4,24,11), особенно сердечно-сосудистых нарушений, таких как гипертензия, почечная недостаточность, включая отеки и удержание солей, отек легких и застойную сердечную недостаточность.

Способы получения ингибиторов NEP являются известными. В патенте US 5217996 описаны биарилзамещенные производные амида 4-аминобутановой кислоты, которые полезны в качестве ингибиторов нейтралэндопептидазы (NEP), например в качестве ингибиторов ANF-разрушающего фермента у млекопитающих. В патенте US 5217996 описано получение этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты. Для получения указанного соединения этиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-2-бутеновой кислоты гидрируют в присутствии палладия на угле. Основным недостатком указанного процесса является то, что стадия гидрирования является не очень селективной и приводит к получению этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метилбутановой кислоты в виде смеси диастереомеров 80:20. Более того, способ получения этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2)метил(2)-бутеновой кислоты требует D-тирозина в качестве исходного материала, который не является природной аминокислотой и не является легко доступным.

Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение альтернативной реакционной методики получения соединения этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метилбутановой кислоты или его соли, предпочтительно реакционной методики, которая позволит избежать описанных выше недостатков способа, известного из предшествующего уровня техники.

Другим объектом настоящего изобретения является обеспечение альтернативной стадии гидрирования в способе получения ингибиторов NEP или их пролекарств. В частности, объектом является обеспечение альтернативного способа получения соединений формулы (1) или их солей:

где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или защитную группу для азота, и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу или алкиловый эфир. Соединения формулы (1) могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих в качестве каркаса γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты, предпочтительно этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, например, как описано в статье Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, с.1689.

Другим объектом является обеспечение способа получения соединений формул (1-а) и (1-b) или их солей, где R1, R2 и R3 являются такими, как здесь определено, с высокодиастереомерным соотношением. Предпочтительно объектом является обеспечение способа получения диастереомерного соотношения соединений формулы (1-а) или их солей к соединениям формулы (1-b) или их солей по крайней мере 80:20, более предпочтительно по крайней мере 90:10, наиболее предпочтительно соотношения (1-а) к (1-b) по крайней мере 99:1. Также объектом является обеспечение способа, в котором соединения формулы (1-b) или их соли могут быть полностью удалены, и соединения формулы (1-а) или их соли могут быть получены в чистой форме.

Новые способы в соответствии с настоящим изобретением для получения соединений формулы (1) или их солей, как здесь определено, представлены на схеме 1.

Схема 1

А именно, соединение формулы (8) превращают в соединение формулы (7) или его соль, где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, способом, описанным в разделе А. Затем соединение формулы (7) или его соль, как описано выше, превращают в соединение формулы (1) или его соль способами 1 или 2, где

- способ 1 включает:

а) любой один из способов раздела Б для превращения соединения (7) в соединение (4),

б) любой один из способов раздела В для превращения соединения(4) в соединение (2), и

в) любой один из способов раздела В для превращения соединения (2) в соединение (1);

- способ 2 включает:

а) любой один из способов раздела Г для превращения соединения (7) в соединение (3), и

б) превращение соединения формулы (3) в соединение (1), например, как описано в заявке на патент ЕР 07100451,9 или международной заявке на патент WO 2008/083967.

Как описано далее, разделы А, Б, В и Г как таковые являются также 5 предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.

Раздел А: Получение соединения формулы (7)

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (7) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7, независимо, представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть 15 насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, где цикл содержит от 3 до 8, например от 4 до 7, атомов в кольце, причем указанный способ включает реакцию соединения формулы (8) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота с амином формулы (13), (14) или (15) или их смесями:

, ,

где каждый R6 и каждый R7 независимо представляет собой алкильную группу, арильную группу, арилалкилую группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным, и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, где цикл содержит от 3 до 8, например от 4 до 7, атомов в кольце, и каждый R8 независимо представляет собой алкильную группу, арильную группу или арилалкильную группу, с получением соединения формулы (7).

Реакция получения енамина формулы (7) может протекать без растворителя или в любом инертном растворителе, предпочтительно в апротонном растворителе, таком как галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид; простые эфиры, такие как ТГФ, диметоксиэтан или диоксан; или ароматические растворители, такие как бензол, хлорбензол, толуол, фенилэтан или ксилол или их смеси. Предпочтительно растворитель представляет собой толуол или ТГФ. Обычно реакция может проводиться при температуре от 0°С до температуры кипения, предпочтительно от 0 до 200°С, более предпочтительно от 20 до 140°С, еще более предпочтительно от 40 до 100°С, наиболее предпочтительно от 60 до 90°С.

Предпочтительные примеры аминов формул (13), (14) и (15) включают реагент Бредерека {трет-бутоксибис(диметиламино)метан}, трет-бутоксибис(диэтиламино)метан, метоксибис(диметиламино)метан, трет-пентоксибис(диметиламино)метан, трис(диметиламино)метан, трис(диэтиламино)метан и N,N-диметилформамиддиметилацеталь (DMFDMA), N,N-диметилформамиддиэтилацеталь, N,N-диметилформамиддиизопропилацеталь, N,N-диметилформамидди-трет-бутилацеталь, N,N-диметилформамидди-трет-пентоксиацеталь или их смеси.

В одном варианте осуществления амин формулы (14) предпочтительно представляет собой реагент Бредерека или трет пентоксибис(диметиламино)метан. В другом варианте осуществления амин формулы (13) предпочтительно представляет собой трис(диметиламино)метан. В другом варианте осуществления амин формулы (15) предпочтительно представляет собой N,N-диметилформамидди-трет-бутилацеталь или N,N-диметилформамидди-трет-пентоксиацеталь. Амин формул (13), (14) или (15) или их смеси могут использоваться в количестве от 1,0 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 10 эквивалентов, наиболее предпочтительно от 3 до 6 эквивалентов, например 3 эквивалента. Необязательно, может присутствовать спирт, предпочтительно алкиловый спирт, такой как 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол или 2-метил-2-бутанол. Обычно спирт может использоваться в количестве от 1,0 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 10 эквивалентов, более предпочтительно от 3 до 6 эквивалентов, например 3 эквивалента. В одном варианте осуществления, спирт может использоваться с соединением (13) для получения соединения (14) и/или соединения (15) in situ.

Эти амины могут приобретаться из коммерческих источников, таких как Aldrich, Fluka или Acros, или могут быть получены в соответствии со способами, известными из предшествующего уровня техники, например, как описано в источниках Adv. Synth. Catal., 2004, 346, с.1081; Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 2007, DOI: 10,1002/9780470842898.rb350.pub2; Tetrahedron Lett., 1983, 25, c.285; Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 2007, DOI: 10,1002/047084289X.rt403; Synlett, 2006, 809; Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 1969, 88, c.289; J. Org. Chem., 1985, 50, c.3573; J. Org. Chem., 1980, 45, c.3986; Chem. Ber., 1968, 101, c.1885; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1985, c.1669; Angew. Chem., Int. Ed., 1962, 1, c.331; Chem. Ber., 1968, 101, c.41; Chem. Ber., 1968, 101, c.51; Liebigs Ann. Chem., 1972, 762, c.62; Science of Synthesis, 2005, 22, c.795; J. Am. Chem. Soc, 1961, 83, c.2588 или в J. Org. Chem., 1962, 27, c.3664, или в соответствии со способом, описанным в разделе Е настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления, превращение соединения формулы (8) в соединение формулы (7), как описано выше, осуществляют в присутствии соли, например соли щелочного металла (например, соли лития, натрия или калия), соли щелочноземельного металла (например, соли магния или кальция) или соли аммония, где противоионом является, например, галогенид, карбонат, амин, перхлорат, гексафторфосфат или гексафторсиликат. В частности, соль выбрана из гексафторфосфата лития (LiPF₆), гексафторфосфата натрия (NaPF₆), гексафторфосфата калия (KPF₆), гексафторфосфата аммония (NH₄PF₆), хлорида лития (LiCl), бромида лития (LiBr), хлорида натрия (NaCl), хлорида калия (КСl), хлорида магния (MgCl₂), перхлората калия (КСlO₄), гексафторсиликата натрия (Na₂SiF₆), амида лития (LiNH₂) и карбоната лития (Li₂СО₃). Соль также может быть ионной жидкостью, такой как тетрафторборат 1-бутил-3-метилимидазолия или гексафторфосфат 1-бутил-3-метилимидазолия. В одном варианте осуществления, соль представляет собой гексафторфосфат лития, хлорид лития, хлорид магния или гексафторфосфат калия.

В другом варианте осуществления, превращение соединения формулы (8) в соединение формулы (7), как описано выше, осуществляют в присутствии соли, как описано выше, и амина. Обычно амин представляет собой вторичный амин, такой как вторичный амин формулы HNR6R7, где R6 и R7 независимо являются такими, как определено выше для соединений формулы 13, 14 или 15. В частности, амин представляет собой дифениламин, диизопропиламин, диметиламин или имидазол. Необязательно, основание может добавляться к амину формулы HNR6R7 с получением соединений формулы M-NR6R7, где М представляет собой щелочной металл (например, литий, натрий, калий) или щелочноземельный металл (например, магний, кальций), и R6 и R7 независимо являются такими, как определено выше. В частности, М представляет собой щелочной металл, такой как литий. В одном варианте осуществления, основание представляет собой LHMDS, и амин представляет собой дифениламин.

В другом варианте осуществления, превращение соединения формулы (8) в соединение формулы (7), как описано выше, осуществляют в присутствии соли, как описано выше, и краун-эфира. В частности, соль представляет собой гексафторфосфат калий, и краун-эфир представляет собой 18-краун-6.

Обычно в описанных выше вариантах осуществления соль может использоваться в каталитическом или стехиометрическом количестве относительно соединения формулы (8). В частности, соль может использоваться в количестве, например, от 0,1 до 2 эквивалентов, в частности от 0,5 до 2 эквивалентов, таком как от 1 до 2 эквивалентов.

В предпочтительном случае подходящие реагенты для получения соединения формулы (7) или его соли из соединения формулы (8) или его соли включают реакцию соединения формулы (7) с соединением, полученным смешением соединения формулы (18):

где R6 и R7, независимо, являются такими, как определено выше, с алкоголятом формулы M-OR8,

где

X представляет собой анион, например галогенид (например, хлорид, бромид, йодид), анион серной кислоты (например, трифторметансульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота), анион алкилсульфата (например, метилсульфат), тетрагалогенметалят, например тетрахлорметалят (например, тетрахлорманганат, тетрахлоралюминат), гексафторфосфат, гексафтопантимонат, тетрафторборат, перхлорат, алкоксид, например R8O^-, где R8 является таким, как определено выше (например, трет-бутоксид, феноксид), карбоксилат, трибромид.

М представляет собой щелочной металл (например, литий, натрий, калий, в частности натрий, калий) или щелочноземельный металл (например, магний, кальций).

R8 является таким, как определено выше.

R8O представляет собой алкоксигруппу.

Реакция может осуществляться без растворителя или в любом инертном растворителе, как определено выше.

В предпочтительном случае добавляли алкоголят формулы M-OR8, необязательно в растворителе, например инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, толуол, алканы (такие как гептан, гексан) или их смеси, к соединению формулы (18), необязательно в инертном растворителе. M-OR8 обычно используют в диапазоне от 0,5 до 1,5 эквивалентов, более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2 эквивалентов.

Обычно смесь перемешивают, обычно при температуре от 0°С до температуры кипения, предпочтительно от 0 до 120°С, более предпочтительно от 20 до 80°С.

Смесь подвергают реакции с соединением формулы (8) или его солью, с получением соединения формулы (7) или его соли.

В предпочтительном случае смесь может использоваться в количестве от 1,0 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 10 эквивалентов, более предпочтительно от 3 до 6 эквивалентов, таком как 3 эквивалента. Обычно эквиваленты используют относительно соединения формулы (18). Обычно реакция может проводиться при температуре от 0°С до температуры кипения, предпочтительно от 0 до 120°С, более предпочтительно от 20 до 80°С.

В одном варианте осуществления, смесь алкоголята формулы M-OR8 и соединения формулы (18), необязательно в описанном выше растворителе, которая может быть получена, как описано выше, подвергают реакции с соединением формулы (8). Смесь может добавляться к соединению (8) в количестве от 1,0 до 10 эквивалентов, в частности от 3 до 10 эквивалентов, таком как от 3 до 6 эквивалентов, в частности 3 эквивалента. Когда количество алкоголята M-OR8 и соединения формулы (18) не является эквимолярным количеством, эквиваленты смеси, использующиеся в отношении соединения (8), являются относительными количеству соединения (18). Обычно реакцию, включающую смесь алкоголята формулы M-OR8 и соединения формулы (18), необязательно в описанном выше растворителе, проводят при температуре от 0°С до температуры кипения, в частности от 0 до 120°С, такой как от 20 до 80°С.

Соединение формулы (7) необязательно может быть выделено в виде остатка для удаления летучих веществ из смеси. Дистиллят может содержать амин формул (13), (14) или (15) или их смеси. Когда твердое вещество присутствует после образования соединения формулы (7), оно необязательно может быть удалено, например, фильтрацией, до дистилляции. Твердое вещество может содержать соединение формулы (18).

В другом предпочтительном случае, соединение формулы (18), необязательно в присутствии алкоголята формулы R8O-M, может быть обработано солью формулы M1X', которая частично или полностью заменяет анионный противоион (X) соединений формулы (18) на анионный противоион (X'), где X' является таким, как описано выше для X, и M1 представляет собой щелочной металл (например, литий, натрий или калий), щелочноземельный металл (например, магний или кальций) или аммоний, для получения соединений формулы (18').

Подходящие реагенты для этого обмена включают соли щелочного металла (такие как тетрафторборат или гексафторфосфат лития, натрия или калия, метилсульфат натрия, перхлорат натрия), соли щелочноземельного металла (такие как перхлорат магния или кальция), соли аммония (такие как тетрафторборат или гексафторфосфат аммония). Предпочтительно используются соли гексафторфосфата или соли тетрафторбората, более предпочтительно используются гексафторфосфат аммония, или тетрафторборат аммония, или тетрафторборат натрия. Наиболее предпочтительно используются соли гексафторфосфата, предпочтительно гексафторфосфат аммония. Относительно анионного противоиона (X), анионный противоион (X') подходящих реагентов может использоваться в каталитических или стехиометрических количествах.

Смесь, полученная после такого обмена, может использоваться как таковая, поскольку смесь содержит соединения (18) и (18') и необязательно R8O-M. Альтернативно, анион формулы (X) может быть выделен из смеси, например, фильтрацией, так что смесь будет содержать соединение (18') и необязательно соединение R8O-M.

Кроме того, соединения формулы (18) или (18') или их смеси являются подходящими реагентами в целях настоящего изобретения. Соединения формулы (18'), независимо, определены в соответствии с соединениями формулы (18).

Как таковое, в предпочтительном случае, соединение формулы (8) превращают в соединение формулы (7) реакцией с соединением формулы (18) и алкоголятом формулы R8O-M, необязательно в присутствии соединения формулы (18'). Кроме того, в предпочтительном случае, соединение формулы (8) превращают в соединение формулы (7) реакцией с соединением формулы (18) и алкоголятом формулы R8O-M, необязательно в присутствии соединения формулы (18') и амина формул (13), (14) или (15) или их смесей.

Необязательно, соединение формулы (8) может быть превращено в соединение формулы (7) реакцией с соединением формулы (18) и алкоголятом формулы R8O-M, необязательно в присутствии соединения формулы (18') и амина формул (13), (14) или (15) или их смесей, в присутствии амина, обычно формулы HNR6R7, где R6 и R7 независимо являются такими, как определено выше. В частности, амин представляет собой дифениламин, диизопропиламин, диметиламин или имидазол. Необязательно, основание может добавляться к амину формулы HNR6R7 с получением соединений формулы M-NR6R7, где М представляет собой щелочной металл (например, литий, натрий, калий) или щелочноземельный металл (например, магний, кальций), и R6 и R7 независимо являются такими, как определено выше. В частности, М представляет собой щелочной металл, такой как литий. В одном варианте осуществления, основание представляет собой LHMDS, и амин представляет собой дифениламин.

Соединения формул (18) или (18') могут быть получены из коммерческих источников, таких как Aldrich и Fluka, или могут быть получены способами, известными из предшествующего уровня техники, например, как описано в статьях J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2001, с.1586; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1987, c.845; Synthesis, 1977, c.273; Science of Synthesis, 2005, 22, c.221; Synthesis Communications, 1983, c.785; Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas, 1969, 88, c.289; Chem. Res. Chinese U., 2005, 21, c. 177; Chem. Ber., 1993, 126, c.1859; Synthetic Communications, 1998, 28, c.1223; J. Org. Chem., 1965, c.2464; J. Org. Chem., 1970, 35, c.1542; Liebigs Ann. Chem., 1972, 762, c.62; J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, c.2588; J. Org. Chem., 1962, 27, c.3664 или J. Chem. Soc, 1949, c.3319, или в соответствии со способами, описанными в разделе Е настоящего изобретения.

Соединения формулы R8O-M могут быть получены из коммерческих источников, таких как Aldrich, BASF, Chemetall GmbH, или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники.

Предпочтительны следующие условия:

Для соединений формул (18) или (18'), R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным, и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, где цикл содержит от 3 до 8, например от 4 до 7, атомов в кольце. Наиболее предпочтительно, R6 представляет собой алкил. Еще более предпочтительно R6 представляет собой метил или этил, и R7 представляет собой метил или этил. X предпочтительно представляет собой хлорид, метилсульфат, тетрафторборат или гексафторфосфат. Наиболее предпочтительно X представляет собой хлорид или гексафторфосфат. В предпочтительном случае соединения формул (18) или (18') предпочтительно представляют собой хлорид N,N,N,N-тетраметилформамидиния или N,N,N,N-тетраэтилформамидиния, гексафторфосфат N,N,N,N-тетраметилформамидиния или N,N,N,N-тетраэтилформамидиния.

Для соединений формулы R8O-M, R8 предпочтительно представляет собой алкил, наиболее предпочтительно трет-бутил или амилат. М предпочтительно представляет собой щелочной металл, наиболее предпочтительно натрий или калий. Далее, предпочтительно, когда R80-M представляет собой трет-бутоксид натрия (NаОСМе₃) или трет-бутоксид калия (КОСМе₃) или амилат натрия (NaOCMe₂Et) или амилат калия (KOCMe₂Et). Наиболее предпочтительно, когда R8O-M представляет собой трет-бутоксид калия или амилат натрия.

Раздел Б: Получение соединения формулы (4)

Способы настоящего изобретения превращения соединения формулы (7), как здесь определено, в соединение формулы (4), как здесь определено, приведены на схеме 2.

Схема 2

Настоящее изобретение таким образом относится к превращению соединения формулы (7), как здесь описано, в соединение формулы (4), как здесь описано, любым одним из способов 1-9, где:

способ 1 включает:

а) любой один из способов раздела Б,1 для превращения соединения (7) в соединение (6), и

б) любой один из способов раздела Б,2,1 для превращения соединения (6) в соединение (4);

метод 2 включает:

а) любой один из способов раздела Б,1 для превращения соединения (7) в соединение (6),

б) любой один из способов раздела Б,2,2 для превращения соединения (6) в соединение (5), и

в) любой один из способов раздела Б,2,3 для превращения соединения (5) в соединение (4);

способ 3 включает любой один из способов раздела Б,3,1 для превращения соединения (7) в соединение (4);

способ 4 включает:

а) любой один из способов раздела Б,3,2 для превращения соединения (7) в соединение (6), и

б) любой один из способов раздела Б,2,1 для превращения соединения (6) в соединение (4);

способ 5 включает:

а) любой один из способов раздела Б,3,2 для превращения соединения (7) в соединение (6),

б) любой один из способов раздела Б,2,2 для превращения соединения (6) в соединение (5), и

в) любой один из способов раздела Б,2,3 для превращения соединения (5) в соединение (4);

способ 6 включает:

а) любой один из способов раздела Б,3,3 для превращения соединения (7) в соединение (9),

б) любой один из способов раздела Б,4 для превращения соединения (9) в соединение (10), и

в) любой один из способов раздела Б,4 для превращения соединения (10) в соединение (4);

способ 7 включает:

а) любой один из способов раздела Б,3,4 для превращения соединения (7) в соединение (5), и

б) любой один из способов раздела Б,2,3 для превращения соединения (5) в соединение (4);

метод 8 включает:

а) любой один из способов раздела Б,5,1 для превращения соединения (7) в соединение (16),

б) любой один из способов раздела Б,5,2 для превращения соединения (16) в соединение (6),

в) любой один из способов раздела Б,2,2 для превращения соединения (6) в соединение (5), и

г) любой один из способов раздела Б,2,3 для превращения соединения (5) в соединение (4);

способ 9 включает:

а) любой один из способов раздела Б,5,1 для превращения соединения (7) в соединение (16),

б) любой один из способов раздела Б,5,2 для превращения соединения (16) в соединение (6), и

в) любой один из способов раздела Б,2,1 для превращения соединения (6) в соединение (4);

предпочтительно превращение соединения формулы (7), как здесь описано, в соединение формулы (4), как здесь описано, осуществляют в соответствии со способами 1, 4 или 6; в частности способами 1 или 4.

Как описано далее, разделы Б,1, Б,2,1, Б,2,2, Б,2,3, Б,3,1, Б,3,2, Б,3,3, Б,3,4, Б,4, Б,5,1 и Б,5,2 как таковые также являются предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.

Раздел Б,1:

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (6) или его таутомера:

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, включающему обработку соединения формулы (7) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, где цикл содержит от 3 до 8, например от 4 до 7, атомов в кольце, кислотой с получением соединения формулы (6), предпочтительно формулы (6-а). В предпочтительном варианте осуществления, исходное соединение формулы (7) или его соль соответствует формуле (7-а) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным, и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, где цикл содержит от 3 до 8, например от 4 до 7, атомов в кольце, более предпочтительно исходное соединение формулы (7) соответствует формулам (7b) или (7 с) или их солям, наиболее предпочтительно соответствует формуле (7-b) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, где цикл содержит от 3 до 8, например от 4 до 7, атомов в кольце.

Соединение формулы (6) или его соль, предпочтительно формулы (6-а), или его таутомер, которое получают описанным выше способом, может быть выделено или использоваться в виде раствора для последующего превращения, например превращения в соединение формулы (4) или его соль, как здесь определено.

В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (6-а) или его таутомера:

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, включающему обработку соединения формулы (7-а) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным, и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, где цикл содержит от 3 до 8, например от 4 до 7, атомов в кольце, кислотой с получением соединения формулы (6-а). В предпочтительном варианте осуществления, исходное соединение формулы (7-а) или его соль соответствует формуле (7-b), как определено выше.

Предпочтительными примерами кислоты являются водные минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Наиболее предпочтительной является водная серная кислота. Предпочтительно количество кислоты используют такое, чтобы значение pH реакционной смеси составляло от 1 до 7, более предпочтительно значение pH составляло от 2 до 5, наиболее предпочтительно значение pH составляло от 2 до 3. Растворитель может использоваться предпочтительно такой, что он смешивается или частично смешивается с водой, например ацетонитрил. Необязательно может добавляться катализатор фазового перехода, такой как галогенид тетра-н-бутиламмония, например бромид тетра-н-бутиламмония.

Обычно реакция может проводиться при температуре от -20 до 30°С, предпочтительно от -20 до 20°С, более предпочтительно от -10 до 10°С, наиболее предпочтительно от 0 до 10°С.

Раздел Б,2:

Раздел Б,2,1:

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4):

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, включающему обработку соединения формулы (6) или его соли или таутомера:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, восстанавливающим агентом, предпочтительно в форме альдегида, с получением соединения формулы (4). В предпочтительном варианте осуществления, исходное соединение формулы (6) или его соль соответствует формуле (6-а):

или его соли, где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота.

В предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (6-а) или его соль или таутомер:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,

обрабатывают восстанавливающим агентом, предпочтительно в форме альдегида, с получением соединения формулы (4-а) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота.

Восстанавливающий агент обычно представляет собой альдегид, более предпочтительно неенолизируемый альдегид, еще более предпочтительно арилальдегид, такой как бензальдегид, или тригалогенацетальдегид, такой как хлораль, еще более предпочтительно формальдегид, такой как мономерный формальдегид (полученный, например, 'крекингом' параформальдегида), 1,3,5-триоксан, параформальдегид или водный раствор формальдегида (например, 37% раствор в воде).

Предпочтительно восстановление соединения формулы (6) или его соли, предпочтительно формулы (6-а) или его соли осуществляют при значении pH от 7, более предпочтительно при значении pH от 7 до 14, наиболее предпочтительно при значении pH от 10 до 11. Основание используют для поддержания значения pH от 7. Подходящими основаниями являются слабые основания или сильные основания или их смеси. Предпочтительно основание представляет собой карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия или гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия. Наиболее предпочтительно основание представляет собой карбонат калия. В предпочтительном варианте осуществления, восстановление осуществляют в двухфазной смеси воды и органического растворителя, предпочтительно в присутствии катализатора фазового перехода, такого как гидроксид тетрабутиламмония.

Раздел Б.2.2:

В конкретном варианте осуществления, обработка соединения формулы (6) или его соли, как определено выше, восстанавливающим агентом, предпочтительно водородом, и катализатором переходного металла (например, палладиевым катализатором), например, как описано в разделе Б,3,3, приводит к получению соединения формулы (5) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,

или приводит к получению смеси соединений формул (4) и (5).

В другом конкретном варианте осуществления, обработка соединения формулы (6-а) или его соли, как определено выше, восстанавливающим агентом, предпочтительно водородом, и катализатором переходного металла (например, палладиевым катализатором), например, как описано в разделе Б,3,3, приводит к получению соединения формулы (5-а) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, предпочтительно формулы (5-b):

или приводит к получению смеси соединений формул (4-а) и (5-а), предпочтительно смеси соединений формул (4-а) и (5-b).

Раздел Б,2,3:

Раздел Б,2,3,1:

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4):

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, включающему:

а) обработку соединения формулы (5) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, ОН-активирующим агентом с получением соединения формулы (11):

или его соли, где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота и R4 представляет собой ОН-активирующую группу; и

б) реакцию соединения формулы (11) или его соли с основанием с получением соединения формулы (4).

Стадии а) и б) как таковые также являются вариантом осуществления настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4-а):

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, включающему:

а) обработку соединения формулы (5-а) или его соли:

где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,

ОН-активирующим агентом с получением соединения формулы (11-а):

или его соли, где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота и R4 представляет собой ОН-активирующую группу; и

б) реакцию соединения формулы (11-а) или его соли с основанием с получением соединения формулы (4-а).

Стадии а) и б) как таковые также являются предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Раздел Б,2,3,2:

В предпочтительном варианте осуществления, превращение ОН-группы соединения формулы (5) или его соли, предпочтительно фор