2513636 - Некоторые химические структуры, композиции и способы

Некоторые химические структуры, композиции и способы

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы). В формуле I: В представляет собой группировку формулы II:, где W_c представляет собой 6-10-членный арил, q равен 0, 1, 2, 3 или 4; X отсутствует или представляет собой -(CH(R⁹))_z-, z равен 1; Y представляет собой -N(R⁹)-; W_d представляет собой R¹ и R²представляют собой C_1-6алкил или галогено; R³ представляет собой водород или С_1-6алкил; и в каждом случае R⁹ независимо представляет собой водород или С_1-6алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу ингибирования PI3-киназы у субъекта, где субъект страдает от заболевания, представляющего собой рак, костное расстройство, воспалительное заболевание, иммунное заболевание, заболевание нервной системы, метаболическое заболевание, респираторное заболевание, тромбоз или сердечно-сосудистое заболевание. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 11 ил., 6 табл., 43 пр.

Реферат

В данной заявке преимущество приоритета заявлено в отношении предварительных заявок США с серийными №61/009971, поданной 4 января 2008 г.; 61/194294, поданной 26 сентября 2008 г., и 61/201146, поданной 5 декабря 2008 г., и одновременно рассматриваемой заявки под номером 35280-714.602 в реестре патентных поверенных, поданной при этом, каждая из которых тем самым включена во всей своей полноте посредством ссылки.

Предшествующий изобретению уровень техники

Активность клеток можно регулировать внешними сигналами, которые стимулируют или ингибируют внутриклеточные события. Процесс, посредством которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри клетки с целью вызвать внутриклеточный ответ, называется сигнальной трансдукцией. В течение последних десятилетий были выявлены каскады событий, происходящих при сигнальной трансдукции, и обнаружено, что они играют центральную роль в множестве биологических ответов. Обнаружено, что нарушения в различных компонентах путей сигнальной трансдукции вызывают большое число заболеваний, включая многочисленные формы рака, воспалительные расстройства, метаболические расстройства, сосудистые и нервные болезни (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14: 2214-2234).

Киназы представляют собой класс важных сигнальных молекул. Киназы в целом можно подразделить на протеинкиназы и липидкиназы, и некоторые киназы проявляют двойную специфичность. Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые фосфорилируют другие белки и/или самих себя (то есть аутофосфорилирование). Протеинкиназы в целом можно подразделить на три основные группы на основании использования ими субстрата: тирозинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют субстраты по остаткам тирозина (например, еrb2, рецептор PDGF (фактор роста из тромбоцитов), рецептор EGF (эпидермальный фактор роста), рецептор VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), src, abl), серин/треонинкиназы, которые предпочтительно фосфорилируют субстраты по остаткам серина и/или треонина (например, mTorC1 (комплекс 1 мишени рапамицина у млекопитающих), mTorC2, ATM (мутированный ген атаксии-телангиэктазии), ATR (видоизмененной атаксии-телангиэктазии и родственного Rad3), DNA-PK (активируемая ДНК протеинкиназа), Akt (протеинкиназа В)) и киназ с двойной специфичностью, которые фосфорилируют субстраты по остаткам тирозина, серина и/или треонина.

Липидкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование липидов. Эти ферменты и полученные в результате фосфорилированные липиды и происходящие из липидов биологически активные органические молекулы играют роль во многих разнообразных физиологических процессах, включая клеточную пролиферацию, миграцию, адгезию и дифференцировку. Некоторые липидкиназы являются связанными с мембранами и катализируют фосфорилирование липидов, содержащихся в клеточных мембранах или связанных с клеточными мембранами. Примеры таких ферментов включают фосфоинозитид-киназы (такие как PI3 (фосфатидилинозит-3)-киназы, РI4-киназы), диацилглицеролкиназы и сфингозинкиназы.

Сигнальный путь с участием фосфоинозитид-3-киназ (PI3K) представляет собой одну из систем, которые в наибольшей степени подвержены мутациям при различных видах рака у человека. Также передача сигнала через PI3K является ключевым фактором при многих других заболеваниях у человека. Процесс передачи сигнала через PI3K вовлечен во многие болезненные состояния, включая аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные заболевания кишечника, хроническое обструктивное расстройство легких, псориаз, рассеянный склероз, астму, расстройства, связанные с осложнениями диабета и воспалительными осложнениями сердечно-сосудистой системы, такие как острый коронарный синдром.

PI3K являются членами уникального и консервативного семейства внутриклеточных липидкиназ, которые фосфорилируют группу 3'-ОН фосфатидилинозитов или фосфоинозитидов. РI3К-семейство содержит 15 киназ с различными субстратными специфичностями, картинами экспрессии и способами регуляции (Katso et al., 2001). PI3K класса I (р110α, р110β, р110δ и р110γ) обычно активируются тирозинкиназами или G-белок-связанными рецепторами с получением PIP3 (фосфатидилинозит-трифосфат), который вовлекает расположенные ниже "по течению" эффекторы, такие как эффекторы в пути Akt/PDK1 (Akt/фосфоинозитид-зависимая киназа-1), mTOR, киназы Тес-семейства и ГТФазы Rho-семейства. РI3-киназы классов II и III играют ключевую роль во внутриклеточном прохождении сигнала посредством синтеза PI(3)P (фосфатидилинозит-3-фосфата) и PI(3,4)P2 (фосфатидилинозит-3,4-бифосфата). PIKK (фосфатидилинозитолкиназы) представляют собой протеинкиназы, которые регулируют клеточный рост (mTORCI) или контролируют целостность генома (ATM, ATR, DNA-PK и hSmg-1).

Изоформа дельта (δ) PI3K класса I вовлечена, в частности, в ряд заболеваний и биологических процессов. PI3Kδ экспрессируется главным образом в гематопоэтических клетках, включая лейкоциты, такие как Т-клетки, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, В-клетки и макрофаги. PI3Kδ вовлечена как неотъемлемая часть в такие функции иммунной системы млекопитающих, как функция Т-клеток, активация В-клеток, активация тучных клеток, функция дендритных клеток и активность нейтрофилов. Вследствие своей неотъемлемой роли в функционировании иммунной системы, PI3Kδ также вовлечена в ряд заболеваний, связанных с нежелательным иммунным ответом, таких как аллергические реакции, воспалительные заболевания, опосредованный воспалением ангиогенез, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания, такие как обыкновенная волчанка, астма, эмфизема и другие респираторные заболевания. Другая PI3K класса I, вовлеченная в функционирование иммунной системы, включает PI3Kγ, которая играет роль в передаче сигнала лейкоцитов и вовлечена в воспаление, ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, такие как обыкновенная волчанка.

Медиаторы, расположенные ниже "по течению" в РI3К-пути сигнальной трансдукции, включают Akt и мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR). Akt содержит плекстрин-гомологичный (РН) домен, который связывается с PIP3, что вызывает активацию Akt-киназы. Akt фосфорилирует многие субстраты и является центральным расположенным ниже "по течению" эффектором PI3K для получения разнообразных клеточных ответов. Одна из важных функций Akt заключается в увеличении активности mTOR посредством фосфорилирования ТЭС(комплекс туберозного склероза) 2 и других механизмов. mTOR является серин-треонинкиназой, родственной липидкиназам РI3К-семейства. mTOR вовлечен в широкий диапазон биологических процессов, включая клеточный рост, клеточную пролиферацию, подвижность и выживание клеток. Сообщалось о дизрегуляции mTOR-пути при различных типах рака. mTOR представляет собой многофункциональную киназу, которая интегрирует сигналы ростовых факторов и питательных веществ для регуляции трансляции белков, потребления питательных веществ, аутофагии и митохондриальной функции.

По существу, киназы, в частности PI3K, являются важнейшими мишенями для разработки лекарственных средств. Сохраняется необходимость в ингибиторах PI3K, подходящих для разработки лекарственных средств. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение такой потребности и обеспечивает соответствующие преимущества, в том числе путем предложения новых классов ингибиторов киназ.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предложены приведенные ниже соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где

W_d представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил;

В представляет собой группировку формулы II:

где W_c представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и q равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4;

X отсутствует или представляет собой -(CH(R⁹))_z-, и z равен целому числу 1;

Y отсутствует или представляет собой -N(R⁹)-;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, амидо, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано или нитро;

R² представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амино, галогено, циано, гидрокси или нитро;

R³ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси или нитро;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси или нитро; и

в каждом случае R⁹ независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, представляющие собой соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где

W_d представляет собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил;

В представляет собой алкил, амино, гетероалкил или группировку формулы II:

X отсутствует или представляет собой -(CH(R⁹))_z-, и z независимо представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4;

Y отсутствует, представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R⁹)-, -C(=O)-(CHR⁹)₂- -C(=O)-, -N(R⁹)(C=O)-, -N(R⁹)(C=O)NH- или -N(R⁹)C(R⁹)₂-;

R¹ представляет собой водород, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, нитро, фосфат, мочевину или карбонат;

R² представляет собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси,нитро, фосфат, мочевину или карбонат;

R³ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, амидо, амино, ацил, ацилокси, алкоксикарбонил, сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси, арил, гетероарил или нитро;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₅алкенил, С₂-С₅алкинил, С₃-С₅циклоалкил, С₁-С₄гетероалкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄амидо, амино, ацил, С₁-С₄ацилокси, алкоксикарбонил, С_1-С₄ сульфонамидо, галогено, циано, гидрокси или нитро; и

в каждом случае R⁹ независимо представляет собой водород, C₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил, гетероциклоалкил или С₂-С₁₀гетероалкил.

В некоторых из воплощений X представляет собой -СН₂-, -СН(СН₂СН₃) или -СН(СН₃)-.

В некоторых воплощениях X-Y представляет собой -СН₂-N(СН₃), -СН₂-N(CH₂CH₃), -CH(CH₂CH₃)-NH- или -CH(CH₃)-NH-.

В некоторых воплощениях W_d представляет собой пиразолопиримидин формулы III:

где R¹¹ представляет собой Н, алкил, галогено, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R¹² представляет собой Н, алкил, алкинил, алкенил, галогено, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. В некоторых воплощениях W_d представляет собой пиразолопиримидин формулы III, где R¹¹ представляет собой Н, алкил, галогено, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R¹² представляет собой циано, амино, карбоновую кислоту или амидо.

В некоторых воплощениях соединение формулы I имеет структуру формулы IV:

где R¹¹ представляет собой Н, алкил, галогено, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R¹² представляет собой Н, алкил, алкинил, алкенил, галогено, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил. В некоторых воплощениях соединение формулы I имеет структуру формулы IV, где R¹¹ представляет собой Н, алкил, галогено, амино, амидо, гидрокси или алкокси, и R¹² представляет собой циано, амино, карбоновую кислоту или амидо.

В некоторых воплощениях соединения формулы I R¹¹ представляет собой амино. В некоторых воплощениях соединения формулы I R¹² представляет собой алкил, алкенил, алкинил, гетероарил, арил или гетероциклоалкил. В некоторых воплощениях соединения формулы I R¹² представляет собой циано, амино, карбоновую кислоту или амидо. В некоторых воплощениях соединения формулы I R¹² представляет собой моноциклический гетероарил. В некоторых воплощениях соединения формулы I R¹² представляет собой бициклический гетероарил.

В некоторых воплощениях соединения формулы I это соединение имеет структуру формулы V:

В некоторых из воплощений формулы I X-Y представляет собой N(СН₂СН₃)СН₂- или N(СН₃)СН₂-. В некоторых из воплощений формулы I соединение имеет структуру формулы VI:

В некоторых из воплощений формулы I R³ представляет собой -Н, -СН₃) -Cl или -F.

В некоторых из воплощений формулы I R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

В некоторых из воплощений формулы I В представляет собой группировку формулы II:

где W_c представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, и q равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4.

В другом аспекте изобретения предложено соединение, имеющее структуру формулы I, и его фармацевтически приемлемые соли, где В представляет собой группировку формулы II,

где W_c представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил; и q равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4;

X отсутствует или представляет собой -(CH(R⁹))_z-; и z независимо равен целому числу 1;

Y отсутствует или представляет собой -N(R⁹)-;

когда Y отсутствует, W_d представляет собой: , или когда Y присутствует, W_d представляет собой: ;

в каждом случае R⁹ независимо представляет собой водород, C₁-С₁₀алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; и R¹² представляет собой Н, алкил, алкинил, алкенил, галогено, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил.

В другом аспекте изобретения предложено соединение, имеющее структуру формулы I, и его фармацевтически приемлемые соли, где:

В представляет собой алкил, амино, гетероалкил или группировку формулы II,

X отсутствует или представляет собой -(CH(R⁹))_z-; и z независимо представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4;

Y отсутствует, представляет собой -N(R⁹)- или -N(R⁹)-CH(R⁹)-;

W_d представляет собой: или ;

в каждом случае R⁹ независимо представляет собой водород, С₁-С₁₀алкил, С₃-С₇циклоалкил, гетероциклоалкил или С₂-С₁₀гетероалкил; и

R¹² представляет собой Н, алкил, алкинил, алкенил, галогено, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, циклоалкил, циано, амино, карбоновую кислоту, алкоксикарбонил или амидо.

В некоторых воплощениях R³ представляет собой -Н, -СН₃, -СН₂СН₃, -CF₃, -Cl или -F. В других воплощениях R³ представляет собой -СН₃, -Cl или -F.

В некоторых воплощениях В представляет собой группировку формулы II, где W_c представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил; и q равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых воплощениях В представляет собой гетероциклоалкил. В некоторых воплощениях В представляет собой моноциклический гетероарил. В некоторых воплощениях В представляет собой замещенный фенил. В некоторых воплощениях В представляет собой замещенный алкил.

В некоторых воплощениях В представляет собой -(CH₂)₂-NR^aR^a, где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или -NR^aR^a соединены вместе с образованием циклической группировки.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой Н, -F, -Cl, -CN, -СН₃, изопропил, -CF₃, -ОСН₃, нитро или фосфат. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой фосфат.

В некоторых воплощениях R² представляет собой галогено, гидрокси, циано или нитро; и q равен 1. В некоторых воплощениях R² представляет собой фосфат; и q равен 1. В некоторых воплощениях R² представляет собой алкил или галогено; и q равен 1 или 2.

В некоторых воплощениях X представляет собой -СН₂-, -СН(СН₂СН₃) или -СН(СН₃)-. В некоторых воплощениях X-Y представляет собой -CH₂-N(CH₃), -CH₂-N(CH₂CH₃), -CH(CH₂CH₃)-NH- или -CH(CH₃)-NH-. В некоторых воплощениях представляет собой N(CH₂CH₃)CH₂- или N(СН₃)СН₂-.

В некоторых воплощениях R¹² представляет собой моноциклический гетероарил. В некоторых воплощениях R¹² представляет собой бициклический гетероарил. В некоторых воплощениях R¹² представляет собой гетероциклоалкил.

В некоторых воплощениях соединение формулы I имеет структуру формулы IV-A:

В некоторых воплощениях соединение формулы I имеет структуру формулы V-A:

В некоторых воплощениях соединение формулы I имеет структуру формулы IV-A или формулы V-A.

В некоторых воплощениях соединение формулы I имеет структуру формулы V-B:

В некоторых воплощениях соединение формулы I имеет структуру формулы VI-A:

В другом аспекте изобретения предложена композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и одно или более соединений формулы I, формулы IV, IV-A, V, V-A, V-B, VI и VI-А. В некоторых воплощениях композиция находится в жидкой, твердой, полутвердой форме, форме геля или аэрозольной форме.

В другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы (РI3-киназы), включающий приведение в контакт РI3-киназы с эффективным количеством одного или более соединений, изложенных в данной заявке. Например, стадия приведения в контакт включает применение одного или более соединений формулы I, IV, IV-A, V, V-A, V-B, VI и VI-А. В некоторых воплощениях стадия приведения в контакт включает приведение в контакт с клеткой, которая содержит указанную РI3-киназу. В некоторых воплощениях данного способа ингибирование происходит у субъекта, страдающего от расстройства, ассоциированного с неправильной работой одного или более типов РI3-киназы. Некоторые типичные заболевания, вовлекающие неправильную работу одного или более типов РI3-киназы, выбраны из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, респираторного заболевания, аллергических реакций и различных типов рака. Если желательно, соединение, используемое в данном способе, имеет структуру формулы IV, где R¹¹ представляет собой амино, R¹² представляет собой замещенный фенил.

В некоторых воплощениях данного способа ингибирование происходит у субъекта, страдающего от ревматоидного артрита или респираторного заболевания, и где соединение имеет структуру формулы IV, где R¹¹ представляет собой амино, R¹² представляет собой бициклический гетероарил.

В некоторых воплощениях способ включает введение субъекту второго терапевтического агента.

В еще одном другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, проявляющего нежелательный иммунный ответ. Способ включает стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, одного или более соединений, изложенных в данной заявке, включая соединения формулы I, IV, IV-A, V, V-A, V-B, VI и/или VI-А в количестве, которое эффективно в улучшении указанного нежелательного иммунного ответа. В некоторых воплощениях одно или более соединений ингибируют независимую от Т-клеток активацию В-клеток, о чем свидетельствует уменьшение в продукции анти-ТМР(тринитрофенил) lgG3 по меньшей мере примерно в пять раз при введении тестируемому животному в дозе 2 раза в сутки (BID) в количестве менее чем примерно 30 мг/кг.

В некоторых воплощениях подвергаемое лечению заболевание связано с опуханием сустава или с болью в суставе у субъекта. Данный способ может быть эффективен в улучшении одного или более симптомов ревматоидного артрита, о чем свидетельствует уменьшение среднего диаметра сустава по меньшей мере примерно на 10% через 17 суток и/или уменьшение диаметра голеностопного сустава по меньшей мере на 5-10% или более после лечения в течение от нескольких суток до нескольких недель, в том числе, например уменьшение диаметра голеностопного сустава по меньшей мере на 5% через 7 суток лечения. В другом воплощении нежелательный иммунный ответ подтвержден усиленной продукцией антител против коллагена II типа, и применение одного или более соединений по изобретению уменьшает уровень антител против коллагена II типа в сыворотке крови с ED50 менее чем примерно 10 мг/кг.

Включение посредством ссылки

Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данной заявке, включены в данную заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы было конкретно и в индивидуальном порядке указано, что каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент включены посредством ссылки.

Краткое описание графических материалов

В прилагаемой формуле изобретения подробно изложены новые признаки изобретения. Более полное понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения будет достигнуто посредством ссылки на следующее далее подробное описание, в котором излагаются иллюстративные воплощения, где используются принципы изобретения, и в сопровождающих графических материалах которого:

на фиг.1 изображен типичный протокол измерения независимой от Т-клеток продукции TNP-специфических антител in vivo (BDA1 - брахидактилия типа А1; ELISA - фермент-связанный иммуносорбентный анализ);

на фиг.2 изображено кратное уменьшение величины TNP-специфического lgGS-ответа на антигены (Аg), обусловленного соединениями 7 и 53 формулы IV, по сравнению с растворителем в качестве контроля при введении перорально (п/о);

на фиг.3 изображен дозозависимый эффект перорального введения два раза в сутки соединения 53 формулы IV на уменьшение увеличения диаметра голеностопного сустава (Ank) во времени в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс без артрита, контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель в качестве отрицательного контроля, и контрольных крыс с артритом, которым два раза в сутки вводили метотрексат (МТХ) (IK-1 - индуцированный коллагеном 1);

на фиг.4 изображен дозозависимый эффект соединений 7 и 53 формулы IV на улучшение гистопатологической картины голеностопного сустава при введении в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель в качестве отрицательного контроля или метотрексат;

на фиг.5 изображен дозозависимый эффект соединений 7 и 53 формулы IV на улучшение гистопатологической картины коленного сустава при введении в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель в качестве отрицательного контроля или метотрексат в качестве положительного контроля;

на фиг.6 изображен дозозависимый эффект соединений 7 и 53 формулы IV на уменьшение уровня антител против коллагена II типа in vivo при введении в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для крыс с артритом, которым вводили растворитель в качестве отрицательного контроля или метотрексат (МТХ);

на фиг.7 изображен дозозависимый эффект соединения 7 формулы IV на улучшение гистопатологической картины голеностопного сустава при введении в модели развивающегося индуцированного коллагеном артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель, и крыс с артритом, которым вводили метотрексат;

на фиг.8 изображен дозозависимый эффект соединения 53 формулы IV, вводимого один раз в сутки, на гистопатологию голеностопного сустава в модели индуцированного коллагеном установленного артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель, и крыс с артритом, которым вводили энбрел;

на фиг.9 изображен дозозависимый эффект соединения 53 формулы IV, вводимого два раза в сутки, на гистопатологию голеностопного сустава в модели индуцированного коллагеном установленного артрита у крыс. Также представлены результаты для контрольных крыс с артритом, которым вводили растворитель, и крыс с артритом, которым вводили энбрел;

на фиг.10 изображен дозозависимый эффект соединения 53 формулы IV на увеличение среднего объема лапы в модели индуцированного адъювантом артрита;

на фиг.11 изображен эффект во времени соединения 53 формулы IV на среднюю массу крыс в модели индуцированного адъювантом артрита у крыс.

Подробное описание изобретения

Несмотря на то, что в данной заявке показаны и изложены предпочтительные воплощения настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что такие воплощения приведены только в качестве примера. У специалистов в данной области техники сразу же появятся идеи многочисленных вариаций, изменений и замещений без отклонения от изобретения. Следует понимать, что при практическом применении изобретения могут быть использованы различные альтернативы воплощениям изобретения, изложенным в данной заявке. Подразумевается, что прилагаемая формула определяет объем изобретения и что тем самым охватываются способы и структуры, попадающие в пределы объема этой формулы, и их эквиваленты.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данной заявке, имеют те же самые значения, как они обычно понимаются специалистом в области техники, к которой принадлежит это изобретение. Все патенты и публикации, упоминаемые в данной заявке, включены посредством ссылки.

Как употребляется в описании и формуле изобретения, форма единственного числа включает ссылки на множественное число, если контекст явно не обуславливает иное.

Как он использован в данной заявке, "агент" или "биологически активный агент" относится к биологическому, фармацевтическому или химическому соединению или другой группировке. Неограничивающие примеры включают простую или сложную органическую или неорганическую молекулу, пептид, белок, олигонуклеотид, антитело, производное антитела, фрагмент антитела, производное витаминов, углевод, токсин или химиотерапевтическое соединение. Могут быть синтезированы различные соединения, например небольшие молекулы и олигомеры (например, олигопептиды и олигонуклеотиды) и синтетические органические соединения на основе различных коровых структур. Дополнительно, соединения для скрининга могут быть получены из различных природных источников, таких как, например, экстракты из растений или животных и тому подобное. Специалист в данной области техники может легко распознать, что нет ограничения в отношении структурной природы агентов по настоящему изобретению.

Термин "агонист", как он использован в данной заявке, относится к соединению, обладающему способностью инициировать или усиливать биологическую функцию белка-мишени, будь то посредством ингибирования активности или экспрессии белка-мишени. Соответственно, термин "агонист" определен в контексте биологической роли полипептида-мишени. Несмотря на то что предпочтительные агонисты, приведенные в данной заявке, специфично взаимодействуют с (например, связываются с) мишенью, соединения, которые инициируют или усиливают биологическую активность полипептида-мишени посредством взаимодействия с другими членами пути сигнальной трансдукции, одним из членов которого является данный полипептид-мишень, также конкретно включены в рамки этого определения.

Термины "антагонист" и "ингибитор" используются взаимозаменяемо, и они относятся к соединению, обладающему способностью ингибировать биологическую функцию белка-мишени, будь то посредством ингибирования активности или экспрессии белка-мишени. Соответственно, термины "антагонист" и "ингибиторы" определены в контексте биологической роли белка-мишени. Несмотря на то, что предпочтительные антагонисты, приведенные в данной заявке, специфично взаимодействуют с (например, связываются с) мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность белка мишени посредством взаимодействия с другими членами пути сигнальной трансдукции, одним из членов которого является данный белок-мишень, также конкретно включены в рамки этого определения. Предпочтительная биологическая активность, ингибируемая антагонистом, связана с развитием, ростом или распространением опухоли или нежелательным иммунным ответом, который проявляется в виде аутоиммунного заболевания.

"Противораковый агент", "противоопухолевый агент" или "химиотерапевтический агент" относится к любому агенту, полезному в лечении неопластического состояния. Один из классов противораковых агентов содержит химиотерапевтические агенты. "Химиотерапия" означает введение одного или более химиотерапевтических лекарственных средств и/или других агентов пациенту, страдающему раком, различными способами, включая внутривенный, пероральный, внутримышечный, внутрибрюшинный (в/б), внутрипузырный, подкожный (п/к), трансдермальный, трансбуккальный или ингаляционный или в форме суппозитория.

Термин "клеточная пролиферация" относится к явлению, благодаря которому количество клеток изменяется в результате деления. Этот термин также охватывает клеточный рост, в результате которого морфология клеток изменяется (например, они увеличиваются в размере), что согласуется с пролиферативным сигналом.

Термин "совместное введение", "вводимый в комбинации с" и их грамматические эквиваленты, как они использованы в данной заявке, охватывают введение двух или более агентов животному с тем, чтобы оба агента и/или их метаболиты присутствовали в животном в одно и то же время. Совместное введение включает одновременное введение в раздельных композициях, введение в разное время в раздельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента.

Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, изложенного в данной заявке, которое достаточно для получения эффекта предполагаемого применения, включая, но не ограничиваясь этим, лечение заболеваний, которые описаны ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от предполагаемого применения (in vitro или in vivo) или субъекта и болезненного состояния, которое лечат, например массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и тому подобного, которое легко может быть определено специалистом обычной квалификации в данной области техники. Термин также применяется к дозе, которая будет индуцировать конкретный ответ в клетках-мишенях, например уменьшение адгезии тромбоцитов и/или миграции клеток. Конкретная доза будет варьировать в зависимости от конкретного выбранного соединения, режима введения, которому необходимо следовать, того, вводят ли ее в комбинации с другими соединениями, хронометрирования введения, ткани, в которую ее вводят, и физической системы доставки, в которой она вносится.

Как они используются в данной заявке, термины "лечение" или "процесс лечения" либо "облегчение" или "уменьшение интенсивности" используются в данной заявке взаимозаменяемо. Эти термины относятся к подходу для получения полезных или желаемых результатов, включая, но не ограничиваясь этим, терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу. Под терапевтической пользой понимают устранение или уменьшение интенсивности основного расстройства, которое лечат. Также терапевтической пользы достигают путем устранения или уменьшения интенсивности одного или более физиологических симптомов, связанных с основным расстройством, таким образом, что у пациента наблюдают улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может быть поражен основным расстройством. Для профилактической пользы композиции могут быть введены пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту с подтвержденным одним или более чем одним физиологическим симптомом заболевания, возможно, даже если диагноз этого заболевания возможно не поставлен.

"Терапевтический эффект", как этот термин использован в данной заявке, охватывает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу, как описано выше. Профилактический эффект включает задержку или устранение возникновения заболевания или состояния, задержку или устранение приступа симптомов заболевания или состояния, замедление, прекращение или обращение развития заболевания или состояния или любую их комбинацию.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, происходящим из ряда органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут происходить соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут происходить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образов

Некоторые химические структуры, композиции и способы

Патент 2513636