Спиро-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулены

Спиро-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулены

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к спиро-дигидротетраазабензоазуленовым производным, а именно к спиро-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовым производным, которые действуют в качестве модуляторов рецептора V1a, и в частности в качестве антагонистов рецептора V1a, к получению указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в качестве лекарств.

Область изобретения

Активные соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве лекарств периферического и центрального действия при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении.

В частности, настоящее изобретение относится к спиро-дигидротетраазабензоазуленовым производным Формулы I

где R¹, R², R³, X, Y, Z, m и n являются такими, как описано в формуле изобретения, п.1.

Предшествующий уровень техники

Вазопрессин представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот, который синтезируется, главным образом, паравентрикулярным ядром гипоталамуса. На периферии вазопрессин действует как нейрогормон и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез.

Известно три рецептора вазопрессина, все из которых принадлежат классу I G-белок-сопряженных рецепторов. Рецептор V1a экспрессируется в головном мозге, в печени, в гладких мышцах сосудов, в легких, в матке и семеннике. Рецептор V1b (или V3) экспрессируется в головном мозге и гипофизе, рецептор V2 экспрессируется в почках, где он регулирует реабсорбцию воды и опосредует антидиуретическое действие вазопрессина (Robben, et al. (2006) Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Поэтому соединения, обладающие активностью в отношении рецептора V2, могут оказывать побочное действие на гомеостаз крови.

Рецептор окситоцина относится к семейству рецепторов вазопрессина и опосредует действие нейрогормона окситоцина в головном мозге и на периферии. Считается, что окситоцин оказывает центральное анксиолитическое действие (Neumann (2008) J Neuroendocrinol. 20, 858-65, " Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"). Поэтому антагонисты рецептора окситоцина центрального действия могут вызывать анксиогенные эффекты, которые рассматриваются как нежелательные побочные эффекты.

В головном мозге вазопрессин действует как нейромодулятор, и его уровень повышается в мозжечковой миндалине во время стресса (Ebner, et al. (2002) Eur J Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Известно, что события, вызывающие стресс, могут служить причиной глубокой депрессии и тревожности (Kendler, et al. (2003) Arch Gen Psychiatry 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety") и что оба эти состояния характеризуются высокой коморбидностью, при этом тревожность часто предшествует глубокой депрессии (Regier, et al. (1998) Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). Рецептор V1a экспрессируется во многих областях головного мозга, и в особенности в лимбических областях, таких как мозжечковая миндалина, латеральная перегородка и гиппокамп, которые играют важную роль в регуляции тревожности. Действительно, у V1a-нокаутных мышей наблюдается уменьшение уровня тревожности в тестах "крестообразный лабиринт", "открытое поле" и "темно-светлая камера" (Bielsky, et al. (2004) Neuropsychopharmacology 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Via receptor knockout mice"). Подавление экспрессии рецептора V1a с использованием инъекции антисмыслового олигонуклеотида в перегородку также вызывает уменьшение уровня тревожности (Landgraf, et al. (1995) Regul Pept. 59, 229-39, "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопрессин или рецептор V1a также вовлечены в другие нейропсихологические расстройства: согласно последним генетическим исследованиям полиморфизм в последовательности промотора рецептора V1a человека связан с расстройствами аутистического спектра (Yirmiya, et al. (2006) 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPRIa) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), показано, что интраназальное введение вазопрессина оказывает влияние на агрессивное поведение мужчин (Thompson, et al. (2004) Psychoneuroendocrinology 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"), и найдено, что уровень вазопрессина повышен у пациентов, страдающих шизофренией (Raskind, et al. (1987) Biol Psychiatry 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"), и у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (Altemus, et al. (1992) Arch Gen Psychiatry 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder").

Рецептор V1a также опосредует сердечно-сосудистое действие вазопрессина в головном мозге путем центральной регуляции артериального давления и частоты сердечных сокращений в ядре одиночного пути (Michelini and Morris (1999) Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). На периферии он индуцирует сокращение гладких мышц сосудов, продолжительное ингибирование рецептора V1a улучшает гемодинамические характеристики у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002) Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Таким образом, ожидается, что будут полезны Vla-антагонисты с улучшенным проникновением через гемоэнцефалический барьер.

Показано, что в клинических условиях антагонист рецептора V1a вазопрессина является эффективным в ослаблении дисменореи (Brouard, et al. (2000) Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"). Антагонизм рецептора V1a также вовлечен в лечение женской сексуальной дисфункции (Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10,1038/bjp.2008,253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). На основе последних исследований в данной области можно предположить, что антагонисты рецептора V1a оказывают терапевтическое действие как в случае эректильной дисфункции, так и в случае преждевременной эякуляции (Gupta, etal. (2008) BrJ Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").

Подробное описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые действуют в качестве модуляторов рецептора V1a, и в частности в качестве антагонистов рецептора V1a. Другой задачей настоящего изобретения является получение селективных ингибиторов рецептора V1a, так как ожидается, что селективность обеспечит низкую вероятность возникновения нежелательных побочных эффектов, таких, как описано выше.

Такие V1a-антагонисты являются полезными в качестве лекарств периферического и центрального действия при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской сексуальной дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. Предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются тревожность, депрессивные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройства аутистического спектра, шизофрения и агрессивное поведение.

Активность соединений в отношении рецептора V1a может быть определена в соответствии с тем, как описано в разделе Фармакологические тесты.

Нижеприведенные определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются данные термины одни или в комбинации.

В контексте данного описания термин "алкил" означает насыщенную, то есть алифатическую, углеводородную группу, включая группы с нормальными или разветвленными углеродными цепями. Если не указано иное, "алкильные" группы означают группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, например "С_1-12-алкил". "C_1-4-алкил" означает алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и "C_1-7-алкил" означает алкильные группы, содержащие от 1 до 7 атомов углерода. Примерами "алкильных" групп являются метил, этил, пропил, изопропил (изо-пропил), н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными "алкильными" группами являются метил, этил и изопропил.

Термин "алкокси" означает группу -O-R', где R' представляет собой алкил, такой, как определено выше. "С_1-12-алкокси" означает алкокси-группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, "C_1-4-алкокси" означает алкокси-группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и "С_1-7-алкокси" означает алкокси-группы, содержащие от 1 до 7 атомов углерода. Примерами "алкокси"-групп являются метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и тому подобное. Предпочтительными "алкокси"-группами являются метокси и трет-бутокси.

Термин "ароматический" означает присутствие в кольце секстета электронов в соответствии с правилом Хюккеля.

Термин "циано" означает группу -CN.

Термин "галогено" или "галоген" означает атом хлора, иода, фтора и брома.

Термин "галогено-С_1-7-алкил" или "C_1-7-галогеноалкил" означает C_1-7-алкильную группу, такую, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода данной алкильной группы заменен атомом галогена, предпочтительно атомом фтора или хлора, наиболее предпочтительно атомом фтора. Примеры галогено-С_1-7-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, имеющие в качестве заместителей один или более чем один атом Cl, F, Вr или I, в частности один, два или три атома фтора или хлора, а также группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже, но не ограничены ими. Предпочтительные галогено-С_1-7-алкильные группы включают дифтор- или трифтор-метил или -этил.

Термин "гетероциклоалкил" в контексте данного описания относится к одновалентному 3-7-членному насыщенному кольцу, содержащему один или два гетероатома, выбранные из N, О или S. Примерами гетероциклоалкильных группировок являются тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил или пиперазинил. Гетероциклоалкил возможно имеет заместители, такие, как определено в данном описании.

Термины "гетероарил" и "5- или 6-членный гетероарил" относятся к одновалентному ароматическому 5- или 6-членному моноциклическому кольцу, у которого один или два кольцевых гетероатома выбраны из N, О или S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С. 6-Членные гетероарилы являются предпочтительными. Примеры гетероарильных группировок включают пиридинил, пиримидинил или пиразинил, но не ограничены ими. Предпочтительной гетероарильной группировкой является пиридинил.

Термин "оксо" по отношению к заместителям гетероциклоалкила означает, что атом кислорода присоединен к гетероциклоалкильному кольцу. Следовательно, "оксо" либо может заменять два атома водорода на атоме углерода, либо может быть просто присоединен к атому серы, в этом случае атом серы присутствует в окисленной форме, то есть присутствует в виде группы, содержащей один или два атома кислорода. Предпочтительной группой, у которой "оксо" присоединен к атому серы, является группа -SO₂.

При указании количества заместителей термин "один или более чем один" означает от одного заместителя до наибольшего возможного количества заместителей, то есть означает, что один или более атомов водорода, включая все атомы водорода, заменены заместителями. Предпочтительно, когда имеется один, два или три заместителя. Более предпочтительно, когда имеется один или два заместителя или один заместитель.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан-сульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное. Соль соляной кислоты является предпочтительной.

Конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям общей Формулы (I)

где X-Y представляет собой C(R^aR^b)-O, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или C_1-4-алкил,

C(R^cR^d)-S(O)_p, где каждый из R^c и R^d независимо представляет собой Н или C_1-4-алкил,

С(O)O,

СН₂OСН₂,

СН₂СН₂O, или

Z представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой галогено, циано, C_1-4-алкокси или С_1-4-алкил,

R² представляет собой Н,

C_1-12-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один или более чем один ОН, галогено, циано или C_1-12-алкокси,

-(CH₂)_q-R^e, где R^e представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых является незамещенным или имеет один или более заместителей, независимо выбранных из А,

-(CH₂)_rNRⁱRⁱⁱ,

-С(O)-С_1-12-алкил, где С_1-12-алкил является незамещенным или имеет в качестве заместителей один или более чем один ОН, галогено, циано или C_1-12-алкокси,

-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-алкил,

-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ,

-С(O)O-С_1-12-алкил, где алкил является незамещенным или имеет в качестве заместителей один или более чем один ОН, галогено, циано или C_1-12-алкокси,

-S(O)₂-С_1-12-алкил или

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ,

каждый из Rⁱ и Rⁱⁱ независимо представляет собой Н, C_1-12-алкил, или Rⁱ и Rⁱⁱ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из N, О или S, который является незамещенным или имеет один или более заместителей, независимо выбранных из В,

А представляет собой галогено, циано, ОН, C_1-7-алкил, галогено-С_1-7-алкил или C_1-7-алкокси,

В представляет собой оксо, галогено, ОН, C_1-7-алкил или C_1-7-алкокси,

R³ представляет собой Сl или F,

n имеет значение 1 или 2

m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4,

p имеет значение 0, 1 или 2,

q имеет значение 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1,

r имеет значение 2, 3 или 4,

или к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.

Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, которые совместимы с другими ингредиентами препарата.

Термин "фармацевтическая композиция" включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в заранее определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, полученный, прямо или косвенно, в результате смешивания определенных ингредиентов в определенных количествах. Предпочтительно "фармацевтическая композиция" включает продукт, содержащий один или более чем один активный ингредиент, и возможно носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, полученный, прямо или косвенно, в результате смешивания, комплексообразования или агрегирования любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более чем одного ингредиента, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более чем одного ингредиента.

В таблице 1 приведены аббревиатуры, используемые в настоящем описании.

Таблица 1
Аббревиатуры
солевой раствор	насыщенный раствор хлорида натрия в воде
ЭДТА	этилендиамин-тетраацетат
HEPES	4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
ЖХВД	высокоэффективная жидкостная хроматография
реагент Лавессона	2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид
МС	масс-спектроскопия
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
РНК	рибонуклеиновая кислота
RT	комнатная температура
ОТ-ПЦР	полимеразная цепная реакция с участием обратной транскриптазы
Трис	алюминий-трис(8-гидроксихинолин)

В изобретении также предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений.

Соединения Формулы I могут содержать асимметрические атомы углерода. Соответственно, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений Формулы I, включая каждый отдельный энантиомер и смеси энантиомеров, то есть отдельные оптические изомеры указанных соединений и их смеси. Соединения могут иметь дополнительные асимметрические центры, присутствие которых зависит от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой асимметрический центр независимо образует два оптических изомера, подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереоизомеры, в виде смесей и в виде чистых или частично очищенных соединений, включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие изомерные формы указанных соединений. Независимый синтез данных диастереоизомеров или их хроматографическое разделение могут быть выполнены с использованием известных в данной области техники подходящих модификаций методологии, раскрытой в данном описании. Абсолютная стереохимическая конфигурация диастереоизомеров может быть определена путем рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые, при необходимости, модифицируют реагентом, содержащим асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. При желании, рацемические смеси данных соединений могут быть разделены с целью выделения отдельных энантиомеров. Такое разделение может быть выполнено с помощью методик, хорошо известных в данной области техники, например путем сочетания рацемической смеси соединений и энантиомерно чистого соединения с образованием диастереоизомерной смеси, и последующего разделения отдельных диастереоизомеров с помощью стандартных методик, таких как фракционная кристаллизация или хроматография.

Вышесказанное, в частности, относится к спироциклической концевой группе (HG) соединений Формулы I, а именно к

где по меньшей мере спироатом, а также Z, представляющий собой СН, являются асимметрическими атомами углерода. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все отдельные энантиомеры концевых групп и смеси соответствующих энантиомеров.

Подразумевается также, что все варианты воплощения изобретения, описанные в данном документе, могут быть комбинированы друг с другом.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y является таким, как описано выше, а именно X-Y представляет собой

C(R^aR^b)-O, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или C_1-4-алкил,

C(R^cR^d)-S(O)_p, где каждый из R^c и R^d независимо представляет собой Н или C_1-4-алкил и p имеет значение 0, 1 или 2,

С(O)O,

СН₂OСН₂ или

СН₂СН₂O.

Согласно некоторым вариантам воплощения каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; согласно некоторым вариантам воплощения R^a представляет собой Н и R^b представляет собой Н или метил.

Согласно некоторым вариантам воплощения каждый из R^c и R^d независимо представляет собой Н или метил; согласно некоторым вариантам воплощения R^c представляет собой Н и R^d представляет собой Н или метил; согласно некоторым вариантам воплощения R^c и R^d представляют собой Н. Соответственно, p имеет значение 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 2.

Согласно некоторым вариантам воплощения n имеет значение 1.

Согласно некоторым вариантам воплощения n имеет значение 2.

Согласно некоторым вариантам воплощения Z является таким, как описано выше, то есть представляет собой СН или N.

Согласно некоторым вариантам воплощения Z представляет собой СН. Согласно некоторым вариантам воплощения Z представляет собой N.

Согласно некоторым вариантам воплощения R¹ является таким, как описано выше, то есть представляет собой галогено, циано, C_1-7-алкокси или C_1-7-алкил. Согласно некоторым вариантам воплощения R¹ представляет собой галогено, циано, метокси или метил. Согласно некоторым вариантам воплощения R¹ представляет собой галогено. Согласно некоторым вариантам воплощения R¹ представляет собой F или Cl, предпочтительно F. Соответственно, m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; предпочтительно 0 или 1.

Согласно некоторым вариантам воплощения R¹ представляет собой галогено.

Согласно некоторым вариантам воплощения R¹ представляет собой F. Согласно некоторым вариантам воплощения m имеет значение 0. Согласно некоторым вариантам воплощения m имеет значение 1.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой C(R^aR^b)-O, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; CH₂-S(O)_p, где р имеет значение 0 или 2; С(O)O; CH₂OCH₂ или СН₂СН₂O; Z представляет собой СН или N и n имеет значение 1 или 2.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой C(R^aR^b)-O, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; CH₂-S(O)_p, где p имеет значение 0 или 2; С(O)O; CH₂OCH₂ или CH₂CH₂O.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой С(Н,Ме)-O, СН₂-O, CH₂-S(O)₂, CH₂-S, С(O)O; СН₂OСН₂ или CH₂CH₂O.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой СН₂-O-, С(Н,Ме)-O-, или СН₂OСН₂.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой C(R^aR^b)-O, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой С(Н,метил)-O.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой СН₂-O.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой CH₂-S(O)_p, где p имеет значение 0 или 2.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой CH₂-S(O)₂.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой CH₂-S.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой С(O)O.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой СН₂OСН₂.

Согласно некоторым вариантам воплощения X-Y представляет собой СН₂СН₂O.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R³ представляет собой Сl или F.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R³ представляет собой Сl.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R³ представляет собой F.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² является таким, как описано выше.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой H,

C_1-7-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один или более чем один ОН, предпочтительно С_1-7-алкил,

-СН₂-пиридинил,

-С(O)-С_1-7-алкил,

-C(O)CH₂NRⁱRⁱⁱ, где каждый из Rⁱ и Rⁱⁱ независимо выбран из C_1-7-алкила,

-С(O)O-С_1-7-алкил, или

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ, где каждый из Rⁱ и Rⁱⁱ независимо выбран из C_1-7-алкила.

Примерами R² являются Н, метил, изо-пропил, гидроксиэтил, пиридин-2-ил-метил, метилкарбонил, N,N-диметиламино-метил-карбонил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или N,N-диметиламиносульфонил. Предпочтительно R² представляет собой метил или изо-пропил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой C_1-7-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один или более чем один ОН, предпочтительно C_1-7-алкил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой метил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой изо-пропил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой гидроксиэтил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой-СН₂-пиридинил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой пиридин-2-ил-метил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой-С(O)-С_1-7-алкил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой метилкарбонил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой-C(O)CH₂NRⁱRⁱⁱ, где каждый из Rⁱ и Rⁱⁱ независимо выбран из С_1-7-алкила.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой N,N-диметиламино-метил-карбонил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой -С(O)O-С_1-7-алкил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой метоксикарбонил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой трет-бутоксикарбонил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой S(O)₂NRⁱRⁱⁱ, где каждый из Rⁱ и Rⁱⁱ независимо выбран из C_1-7-алкила.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения R² представляет собой N,N-диметиламиносульфонил.

Согласно некоторым вариантам воплощения изобретения спироциклические концевые группы выбраны из

(1s,4's)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклогексан]-4'-ила,

(1r,4'r)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклогексан]-4'-ила,

1'H,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ила,

7-фтор-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ила,

6-фтор-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ила,

5-фтор-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ила,

3-метил-1'Н,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ила

3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он-1'-ила,

1'H,3H-спиро[2-бензотиофен-1,4'-пиперидин]-1'-ила,

2,2-диоксидо-1'Н,3H-спиро[2-бензотиофен-1,4'-пиперидин]-1'-ила,

1H-спиро[изохромен-4,4'-пиперидин]-1'-ила,

3,4-дигидро-1'H-спиро[изохромен-1,4'-пиперидин]-1'-ила,

(4S)-3'Н-спиро[азепан-4,1'-[2]бензофуран]-ила или

(4R)-3'H-спиро[азепан-4,1'-[2]бензофуран]-ила.

Согласно некоторым вариантам воплощения спироциклическая концевая группа HG представляет собой

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения предложено соединение Формулы 1

где X-Y представляет собой C(R^aR^b)-O, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил,

CH₂-S(O)_p, где p имеет значение 0 или 2,

С(O)O,

CH₂OCH₂,

СН₂СН₂O, Z представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой галогено, и m имеет значение 0 или 1;

R² представляет собой Н,

C_1-7-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один или более чем один ОН, предпочтительно С_1-7-алкил,

-СН₂-пиридинил,

-С(O)-С_1-7-алкил,

-C(O)CH₂NRⁱRⁱⁱ, где каждый из Rⁱ и Rⁱⁱ независимо выбран из C_1-7-алкила,

-С(O)O-С_1-7-алкил или

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ, где каждый из Rⁱ и Rⁱⁱ независимо выбран из C_1-7-алкила;

R³ представляет собой Сl или F, предпочтительно Сl,

n имеет значение 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения предложено соединение Формулы I, которое представляет собой соединение Формулы I'

где HG выбрана из групп HG-1-HG-14, таких, как описано выше, R² представляет собой Н,

C_1-7-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один или более чем один ОН, предпочтительно C_1-7-алкил,

-СН₂-пиридинил,

-С(O)-С_1-7-алкил,

-C(O)CH₂NRⁱRⁱⁱ, где каждый из Rⁱ и Rⁱⁱ независимо выбран из C_1-7-алкила,

-С(O)O-С_1-7-алкил или

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ, где каждый из Rⁱ и Rⁱⁱ независимо выбран из C_1-7-алкила;

R³ представляет собой Сl или F, предпочтительно Сl,

n имеет значение 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Примеры соединений по изобретению приведены ниже в Экспериментальной части и Таблице 2.

Таблица 2
Структуры соединений, описанных в разделе Примеры
При-мер	Структура	При-мер	Структура	При-мер	Структура
1		14		27
2		15		28
3		16		29
4		17		30
5		18		31
6		19		32
7		20		33
8		21		34
9		22		35
10		23		36
11		24		37
12		25
13		26

Предпочтительные соединения по изобретению описаны в разделе Примеры. Особенно предпочтительными соединениями являются:

трет-бутил 8-хлор-1-[(1r,4'r)-3H-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклогексан]-4'-ил]-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-5(6Н)-карбоксилат;

8-хлор-1-[(1r,4'r)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклогексан]-4'-ил]-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина гидрохлорид;

8-хлор-5-метил-1-[(1r,4'r)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклогексан]-4'-ил]-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

8-хлор-1-[(1s,4's)-3H-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклогексан]-4'-ил]-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина гидрохлорид;

трет-бутил 8-хлор-1-(1'H,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-5(6H)-карбоксилат;

8-хлор-5-метил-1-(1'Н,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

8-хлор-5-изопропил-1-(1'H,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

8-хлор-5-(пиридин-2-илметил)-1-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

5-ацетил-8-хлор-1-(1'H,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

2-[8-хлор-1-(1'H,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-5(6Н)-ил]-N,N-диметил-2-оксоэтанамин;

трет-бутил 8-хлор-1-(6-фтор-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-5(6Н)-карбоксилат;

8-хлор-1-(6-фтор-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

8-хлор-1-(7-фтор-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

8-хлор-1-(5-фтор-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

трет-бутил 8-хлор-1-(3-метил-1'H,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-5(6H)-карбоксилат;

8-хлор-5-метил-1-(3-метил-1'H,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

1'-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-1-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он;

8-хлор-5-метил-1-(1'H,3Н-спиро[2-бензотиофен-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

8-хлор-1-(2,2-диоксидо-1'Н,3Н-спиро[2-бензотиофен-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин;

1'-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-1-ил)-1Н-спиро[изохромен-4,4'-пиперидин];

1'-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-1-ил)-3,4-дигидроспиро[изохромен-1,4'-пиперидин];

(+)-1-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-1-ил)-3'Н-спиро[азепан-4,1'-[2]бензофуран] или

(-)-1-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-1-ил)-3'Н-спиро[азепан-4,1'-[2]бензофуран].

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения:

(+)-1-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4Н-(1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-1-ил)-3'Н-спиро[азепан-4,1'-[2]бензофуран],

8-хлор-5-метил-1-[(1r,4'r)-3H-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклогексан]-4'-ил]-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин,

8-хлор-5-метил-1-(3-метил-1'Н,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин,

(-)-1-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-1-ил)-3'Н-спиро[азепан-4,1'-[2]бензофуран],

8-хлор-5-метил-1-(1'Н,3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин,

1'-(8-хлор-5-метил-5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин-1-ил)-1Н-спиро[изохромен-4,4'-пиперидин],

8-хлор-1-(6-фтор-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин,

8-хлор-5-изопропил-1-(1'H,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин или

8-хлор-1-(5-фтор-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин.