Пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3

Пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к лигандам рецептора CCR3 общей формулы (I) или (IA) и среди них преимущественно к антагонистам этого рецептора, к их солям и изомерам, к содержащим их фармацевтическим композициям, к применению соединений общей формулы (I) и (IA), а также их солей и изомеров и, кроме того, к получению соединений общей формулы (I) и (IA), а также их солей и изомеров.

Хемокины представляют собой секретируемые полипептиды небольшой молекулярной массы (8-12 КДа), играющие важную регулирующую роль в иммунных процессах благодаря присущему им эффекту привлечения лейкоцитов (хемотаксическому действию). Этот эффект опосредован рецепторами хемокинов, которые относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками.

CC рецепторы хемокинов 3 (рецепторы CCR3) экспрессируются рядом воспалительных клеток, таких как базофилы, мастоциты, T-лимфоциты, эпителиальные клетки, дендритные клетки, но в наибольших количествах их можно обнаружить на поверхности эозинофилов.

Лиганды рецептора CCR3 относятся к семейству C-C хемокинов. Существует ряд селективных и неселективных лигандов. Селективными лигандами являются эотаксин, эотаксин-2 и обнаруженный позднее эотаксин-3. Неселективными лигандами являются RANTES, моноцитарные хемотаксические белки (MCP-2, MCP-3, MCP-4) и макрофаг ингибирующий белок (MIP-1). Наиболее полно охарактеризованным лигандом CCR3, известным в течение продолжительного времени, является эотаксин.

За счет активации рецепторов CCR3 эотаксин селективно привлекает эозинофилы. Перед провоцирующим действием аллергена уровень эотаксина, измеренный в бронхоальвеолярной смывной жидкости астматических пациентов, был на 67 процентов выше. В результате провоцирующего действия было обнаружено 2,4-кратное увеличение уровня эотаксина в эпителиальных и эндотелиальных клетках дыхательных путей.

В легких эотаксин вырабатывается во многих клетках. При реакции на аллерген наиболее важными источниками эотаксина являются эпителиальные клетки, но значительное количество эотаксина продуцируется фибробластами легких, клетками гладкой мускулатуры и эндотелиальными клетками дыхательных путей, альвеолярными макрофагами и лимфоцитами, а также самими эозинофилами.

Первоначальные данные показывали, что рецепторы CCR3 следует искать только в эозинофильных клетках (Bertrand CP, Ponath PD., Expert Opin Investig Drugs. 2000 Jan; 9(1):43-52), но на основании профилей экспрессии было выявлено, что другие воспалительные клетки, хотя и в меньших количествах, также содержат рецепторы CCR3 (Elsner J, Escher SE, Forssmann U., Allergy. 2004 Dec; 59 (12):1243-58). Таким образом, антагонисты CCR3 обладают значительно более широким действием, их активность не ограничена эозинофилами, и, следовательно, их можно считать значительно более ценными и эффективными мишенями при лечении аллергических и воспалительных заболеваний.

Исходя из приведенных выше данных, антагонисты CCR3 могут обладать важными профилактическими и терапевтическими действиями в лечении патологий, при которых рецепторы CCR3 играют определенную роль в развитии заболевания. Такие заболевания характеризуются нарушением функций лейкоцитов (активации, хемотаксиса), и в их число входят многочисленные хронические воспалительные заболевания, в т.ч. астма, аллергический ринит, атопический дерматит, экзема, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, аллергический конъюнктивит, артрит, рассеянный склероз, ВИЧ-инфекция и заболевания, связанные со СПИДом.

До настоящего момента в литературе были опубликованы данные о большом числе антагонистов рецептора CCR3 (например, WO 03/082291, WO 2004/084898, WO 2004/076448, WO 2007/034252, WO 2007/034254). Настоящее изобретение относится к структурам нового типа, а именно пирролидинилалкиламидным производным. Представители этих соединений являются эффективными антагонистами рецептора CCR3.

С точки зрения терапевтического применения существенно, что эти молекулы не связываются с другими подтипами рецепторов CCR или связываются с ними только при очень высоких концентрациях.

Цель авторов изобретения заключалась в получении соединений с высокой антагонистической активностью и в то же самое время селективных в отношении рецептора CCR3, т.е. соединений, которые ингибируют рецептор CCR3 в существенно меньших концентрациях, чем другие рецепторы CCR. Другая цель заключалась в том, чтобы новые соединения обладали устойчивостью, биодоступностью, значениями терапевтического коэффициента и токсичности, которые гарантировали бы их применимость в качестве лекарственных средств. Дополнительная цель состояла в том, чтобы эти соединения можно было принимать перорально благодаря их хорошей абсорбции в кишечнике.

Авторы изобретения обнаружили, что соединения общей формулы (I) или (IA),

где

Ar¹ представляет собой фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов, трифторметильными группами, цианогруппами, нитрогруппами, гидроксильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, аминогруппами, аминогруппами, замещенными одной или двумя идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

R¹ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу;

R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода или

R⁴ означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу и R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R⁵ означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу и R⁴, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R^6a означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, R^6b означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или атом водорода и R⁵, R⁴ представляют собой атомы водорода;

Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

Ar² означает фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов, гидроксильными группами, цианогруппами, нитрогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, аминогруппами или аминогруппами, замещенными одной или двумя идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами; или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы и необязательно замещенное одной или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где

R², R³ представляют собой линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы или C_3-6 циклоалкильные группы,

A означает группу -CHR¹², атом кислорода, атом серы или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу,

m имеет значение 1, 2 или 3,

n имеет значение 1 или 2,

o имеет значение 0 или 1,

p имеет значение 0 или 1;

или

конденсированное с бензолом 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, трифторметильными группами, нитрогруппами, цианогруппами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше; или

производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическими 6-членными кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше;

Q представляет собой группу -O^-, группу -N^--H или группу -N^--CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, фенильную, бензильную или -NH-R¹¹ группу, где R¹¹ представляет собой линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, фенильную или бензильную группу;

и их соли, а также изомеры и их соли, удовлетворяют приведенным выше критериям.

Ниже приведено более подробное описание упомянутых выше заместителей:

Под «C_1-4 алкильной группой» подразумевается насыщенная алифатическая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода, как, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная группа.

Под «C_1-4 алкиленовой» группой подразумевается группа -(CH₂)_n-, где значение n равно 1, 2, 3 или 4, как, например, метиленовая, этиленовая, пропиленовая, бутиленовая группа.

Под «C_3-6 циклоалкильной» группой подразумевается циклическая алкильная группа, содержащая 3-6 атомов углерода, как, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа.

Под «C_1-4 алкоксигруппой» понимается группа -O(C_1-4 алкильная группа), где «алкильная группа» соответствует данному выше определению, как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси группа.

Под «C_1-2 алкилендиоксигруппой» понимается группа -O-алкилен-O, где «алкилен» соответствует данному выше определению, как, например, метилендиокси- или этолендиоксигруппа.

Под «галогеном» понимается атом хлора, фтора, йода или брома.

«5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота», может означать ненасыщенный, насыщенный или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, например, пиррол, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3-триазин, пирролидин, имидазолин, [1,2,4]-триазолидин, пиперидин, 2-имидазолин.

«5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или серы» может означать ненасыщенное, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, как, например, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, оксазолидин, тиазолидин, морфолин, тиоморфолин, 2-тиазолин, 2-оксазолин.

Под «конденсированное с бензолом» подразумевается производное, в котором исходное конденсировано с бензольным кольцом, как, например, индол, бензоксазол, бензтиазол, бензимидазол, хинолин, хиназолин, хиноксалин.

Конденсированные производные 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированного с 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим один или два атома азота, могут, например, представлять собой тиазолпиридин, триазолпиридин, тиазолпиримидин, тиазолпиразин, оксазолпиридин, 9H-пурин, 3H-имидазопиридин.

Группа общей формулы (a) предпочтительно представляет собой пирролидиновую, пиперидиновую, морфолиновую, пиперазиновую, 4-метилпиперазиновую, 2,6-диметилморфолиновую группу.

Под «солями соединений общей формулы (I) или (IA)» подразумеваются соли, образованные неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Предпочтительными являются соли, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами, например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, этансульфоновой кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, лимонной кислотой.

Под «изомерами» понимаются структурные или оптические изомеры. Структурные изомеры могут являться таутомерными формами, находящимися в равновесии, или выделенными десмотропными формами, которые также являются объектами изобретения. Соединения общей формулы (I) или (IA) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода, поэтому они могут являться оптическими изомерами, энантиомерами или диастереомерами. Эти энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси, включая рацематы, также являются объектами настоящего изобретения.

Более ограниченную группу соединений общей формулы (IA) образуют те соединения, в которых

Ar¹ представляет собой фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов, трифторметильными группами, цианогруппами, нитрогруппами, гидроксильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, аминогруппами или аминогруппами, замещенными одной или двумя идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

R¹ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу;

R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода, или

R⁴ означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу и R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R⁵ означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу и R⁴, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R^6a означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, R^6b означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или атом водорода и R⁵, R⁴ представляют собой атомы водорода;

Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

Ar² означает фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов, гидроксильными группами, цианогруппами, нитрогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, аминогруппами или аминогруппами, замещенными одной или двумя идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами; или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одной или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где

R², R³ представляют собой линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы или C_3-6 циклоалкильные группы,

A означает группу -CHR¹², атом кислорода, атом серы или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу,

m имеет значение 1, 2 или 3,

n имеет значение 1 или 2,

o имеет значение 0 или 1,

p имеет значение 0 или 1;

или

конденсированное с бензолом 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, трифторметильными группами, нитрогруппами, цианогруппами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше; или

производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическими 6-членными кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше;

Q представляет собой группу -N^--H;

и их соли, а также изомеры и их соли.

Другая более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована теми соединениями, в которых:

Ar¹ представляет собой фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов;

R¹ представляет собой атом водорода или метильную группу;

R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода, или

R⁴ означает метильную группу и R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R⁵ означает метильную группу и R⁴, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R^6a означает метильную группу, R^6b означает метильную группу или атом водорода и R⁵, R⁴ представляют собой атомы водорода;

Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

Ar² означает конденсированное с бензолом 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, трифторметильными группами, нитрогруппами, цианогруппами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкоксигруппу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где

R², R³ представляют собой линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы или C_3-6 циклоалкильные группы,

A означает группу -CHR¹², атом кислорода, атом серы или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу,

m имеет значение 1, 2 или 3,

n имеет значение 1 или 2,

o имеет значение 0 или 1,

p имеет значение 0 или 1;

или

производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическими 6-членными кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше;

Q представляет собой группу -O^-, группу -N^--H или группу -N^- -CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, фенильную, бензильную или -NH-R¹¹ группу, где R¹¹ представляет собой линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, фенильную или бензильную группу;

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована теми соединениями, в которых:

Ar¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или неидентичными атомами галогенов;

R¹ представляет собой атом водорода;

R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода;

Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

Ar² означает конденсированное с бензолом 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами или производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащее один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическими 6-членными кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где

R², R³ представляют собой линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы или C_3-6 циклоалкильные группы,

A означает группу -CHR¹², атом кислорода, атом серы или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу,

m имеет значение 1, 2 или 3,

n имеет значение 1 или 2,

o имеет значение 0 или 1,

p имеет значение 0 или 1;

Q представляет собой группу -O^-, группу -N^--H или группу -N^--CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или -NH-R¹¹ группу, где R¹¹ представляет собой линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу,

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована теми соединениями, в которых

Ar¹ представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя идентичными или неидентичными атомами галогенов,

и значения R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и Q определены выше,

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована такими соединениями, как:

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метокси[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(метиламино)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиразин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиразин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]-1-метилпропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]-1-метилпропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-метил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[3-({3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

1-(ацетиламино)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния гидрохлорид,

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована такими соединениями, как:

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(метиламино)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-метил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[3-({3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)] пирролидиния тозилат,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще одной группой соединений являются соединения общей формулы (IA), где

Q представляет собой группу -N^--H,

и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше,

и их соли, а также изомеры и их соли. Эти соединения обладают повышенной метаболической устойчивостью.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения общей формулы (I) или (IA) их изомеры или соли, которые предпочтительно являются пероральными препаратами, но объектами настоящего изобретения являются также препараты для ингаляции, парентеральные и трансдермальные препараты. Упомянутые выше фармацевтические препараты могут представлять собой твердые или жидкие составы, например, таблетки, гранулы, капсулы, пластыри, растворы, суспензии или эмульсии. Предпочтительными являются твердые составы, в первую очередь таблетки и капсулы.

Описанные выше фармацевтические препараты получают с применением обычных наполнителей и технологических операций.

Соединения общей формулы (I) или (IA) по настоящему изобретению и их соли, а также изомеры и их соли, могут применяться для лечения патологий, при которых рецепторы CCR3 играют определенную роль в развитии заболевания.

Соединения по настоящему изобретению преимущественно могут применяться при лечении таких заболеваний, как астма, аллергический ринит, атопический дерматит, экзема, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, аллергический конъюнктивит, рассеянный склероз, ВИЧ-инфекция и заболевания, связанные с ВИЧ.

Следующим предметом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) или (IA) по настоящему изобретению, и их солей, а также изомеров и их солей для лечения упомянутых выше патологий. Рекомендованная дневная доза составляет 1-100 мг действующего ингредиента/пациента в зависимости от природы и тяжести заболевания, а также пола и массы пациента.

Еще одним предметом настоящего изобретения является получение соединений общей формулы (I) и (IA), где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и Q определены выше, и их солей, а также изомеров и их солей.

На фиг.1 изображен один из возможных способов получения соединений общей формулы (I) (вариант способа a)

Фиг.1

Согласно варианту a) способа получения соединений общей формулы (I) и их солей, а также изомеров и их солей

где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше,

соединение общей формулы (IV)

где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b и Y определены выше,

взаимодействует с производным карбоновой кислоты общей формулы (V),

где значения Ar² и Z определены выше, и W представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C_1-4 линейную или разветвленную алкоксигруппу или группу -O-CO-Z-Ar², где значения Z и Ar² определены выше и, при необходимости, заместители полученного соединения общей формулы (I) непосредственно превращают друг в друга известными способами, и/или полученное соединение общей формулы (I) превращают в его соль, или выделяют из его соли, и/или разделяют на оптически активные изомеры, или оптически активный изомер превращают в рацемическое соединение, и, при необходимости, разделяют структурные изомеры.

Предпочтительная методика осуществления варианта a) способа по настоящему изобретению заключается в обработке кислоты общей формулы (V), где W означает гидроксильную группу, реагентом, подходящим для получения галогенангидридов кислоты, предпочтительно, тионилхлоридом, с целью получения хлорангидрида кислоты, который затем взаимодействует с амином общей формулы (IV) в инертном растворителе (например, хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, хлороформ или в этилацетате) в присутствии основания (например, триэтиламина) или в пиридине при комнатной температуре или при температуре кипения растворителя.

Другая предпочтительная методика заключается во взаимодействии кислоты общей формулы (V) с амином общей формулы (IV) в присутствии активирующего агента. Активации карбоновых кислот можно добиться путем получения в качестве интермедиатов смешанных ангидридов карбоновых кислот, применяя, например, пивалоилхлорид (M. T. Leplawy: Tetrahedron 1960, 11, 39), этилхлорформиат (T. Wieland: J. Liebigs Ann. Chem. 1951, 572, 190), изобутилхлорформиат (J. R. Vaughan: JACS. 1951, 73, 3547) или дициклогексилкарбодиимид (DCC) (R. Arshady: J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 529 или D. Hudson: J. Org. Chem. 1988, 53, 617), в инертном растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране, ацетонитриле) в присутствии агента, связывающего кислоту, например, третичного амина (триэтиламина, N-метилморфолина) при температуре от -10 до 25°C.

Указанную активацию можно также осуществить с применением карбонилдиимидазола (H. A. Staab: Lieb. Ann. Chem: 1957, 609, 75) в инертных растворителях, предпочтительно в дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране или их смеси. Кроме того, активацию можно провести с применением гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окси-трипирролидинфосфония (PyBOP) в инертных растворителях (J. Corte: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 205).

Если соединение общей формулы (I) представляет собой эфир карбоновой кислоты, где в приведенной выше формуле W означает C_1-4 линейную или разветвленную алкоксигруппу, реакцию преимущественно можно проводить по известной методике при 150°C без растворителя, в расплаве.

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению можно также получать способом, изображенным на фиг.2 (вариант способа b).

Фиг.2

В варианте способа b) по настоящему изобретению соединения общей формулы (I), где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z или Ar² определены выше, и их соли, а также изомеры и их соли получают взаимодействием амина общей формулы (VI)

где значения Ar¹, R⁵, R⁴, R^6a и R^6b определены выше, с галогенсодержащим соединением общей формулы (VII),

где значения Y, R¹, Ar² и Z определены выше и Hal означает атом галогена, и, при необходимости, заместители полученного соединения общей формулы (I) непосредственно превращают друг в друга известными способами и/или полученное соединение общей формулы (I) превращают в его соль или выделяют из его соли, и/или разделяют на оптически активные изомеры или оптически активный изомер превращают в рацемическое соединение и, при необходимости, разделяют структурные изомеры.

Согласно