Способ получения стимулятора апоптоза авт-263

Способ получения стимулятора апоптоза авт-263

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится, помимо прочего, к новым соединениям и способам синтеза, включая способы, используемые для получения N-ацилсульфонамидных стимуляторов апоптоза.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Новые N-ацилсульфонамидные стимуляторы апоптоза описаны, например, в патентной публикации США 2005/0159427A1, патентной публикации США 7390799 B2 (далее указанной как “'799 Патент”) и других документах. Способы синтеза для получения N-ацилсульфонамидных стимуляторов апоптоза описаны в 'Патенте 799 и K. Ding, et al. (Synthesis, 2008, 15, 2398-2404).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает, среди прочего, безопасные, эффективные и экономически эффективные способы получения N-ацилсульфонамидных стимуляторов апоптоза.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и первого фторидного источника с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и второго фторидного источника, с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого NH₃ источника с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; и

(d) взаимодействие первого защищенного (2E)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(r) взаимодействие первого трифторметансульфината металла, первого источника арилфторида и первого катализатора с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и первого источника NH₃ с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и шестого основания с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, первого связывающего реагента и, необязательно, первого вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и

4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(m) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилхлорида и тетра-н-бутиламмонийфторида с получением 2-фторбензолсульфонилфторида, с выделением или без выделения 2-фторбензолсульфонилфторида;

(n) взаимодействие 2-фторбензолсульфонилфторида, реагента Рупперта (CH₃SiCF₃) и трис(диметиламино)сульфонийдифтортриметилсиликата с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, этилформиата и трет-бутоксида калия с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, триэтиламина и триметилхлорсилана, трет-бутилхлордиметилсилана или триизопропилхлорсилана с получением (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона;

(c) взаимодействие (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением ((2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола;

(d) взаимодействие (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанола, (2E)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанола или (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-1-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексанола и хлористоводородной кислоты с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида;

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

(r) взаимодействие натрий трифторметансульфата, бис-(2-фторфенил)йодонийтетрафторбората и оксида меди(I) с получением 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола, с выделением или без выделения 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола;

(o) взаимодействие 1-фтор-2-((трифторметил)сульфонил)бензола и хлорсульфоновой кислоты с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида;

(p) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонилхлорида и водного раствора гидроксида аммония с получением 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида;

(q) взаимодействие 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, (1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропиламина и триэтиламина с получением 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, с выделением или без выделения 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлоридаа и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида и первого связывающего реагента, с или без четвертого основания и с или без вспомогательного связывающего реагента, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, включающему:

(e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и триацетоксиборогидрида натрия, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата;

(f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора гидроксида натрия, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и

(g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида, 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимидгидрохлорида и 4-диметиламинопиридина, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)метилен)циклогексанона, (2E)-4,4-диметил-2-(((триметилсилил)окси)метилен)циклогексанона и (2E)-2-(((трет-бутил(диметил)силил)окси)метилен)-4,4-диметилциклогексанона.

Другой аспект настоящего изобретения относится к 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегиду или его фармацевтически приемлемой соли.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фрагменты, являющиеся переменными, представлены при помощи идентификаторов (заглавные буквы с числовыми и/или буквенными индексами) и могут быть конкретным образом воплощены в настоящей заявке.

Термин "алкил", используемый в настоящей заявке, означает C₁-алкил, C₂-алкил, C₃-алкил, C₄-алкил, C₅-алкил и C₆-алкил.

Термин "C₁-алкил", используемый в настоящей заявке, означает метил.

Термин "C₂-алкил", используемый в настоящей заявке, означает этил.

Термин "C₃-алкил", используемый в настоящей заявке, означает проп-1-ил и проп-2-ил (изопропил).

Термин "C₄-алкил", используемый в настоящей заявке, означает бут-1-ил, бут-2-ил, 2-метилпроп-1-ил и 2-метилпроп-2-ил (трет-бутил).

Термин "C₅-алкил", используемый в настоящей заявке, означает 2,2-диметилпроп-1-ил (нео-пентил), 2-метилбут-1-ил, 2-метилбут-2-ил, 3-метилбут-1-ил, 3-метилбут-2-ил, пент-1-ил, пент-2-ил и пент-3-ил.

Термин "C₆-алкил", используемый в настоящей заявке, означает 2,2-диметилбут-1-ил, 2,3-диметилбут-1-ил, 2,3-диметилбут-2-ил, 3,3-диметилбут-1-ил, 3,3-диметилбут-2-ил, 2-этилбут-1-ил, гекс-1-ил, гекс-2-ил, гекс-3-ил, 2-метилпент-1-ил, 2-метилпент-2-ил, 2-метилпент-3-ил, 3-метилпент-1-ил, 3-метилпент-2-ил, 3-метилпент-3-ил, 4-метилпент-1-ил и 4-метилпент-2-ил.

Термин "спирт", используемый в настоящей заявке, означает метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и подобное или их смесь.

Термин "бис-(2-фторфенил)йодоний алкил-сульфонат", используемый в настоящей заявке, означает бис-(2-фторфенил)йодоний метилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний гексансульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийдодекансульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийтрифторметилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийаллилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний поли(винил)сульфонат и подобное.

Термин "бис-(2-фторфенил)йодонийарил-сульфонат", используемый в настоящей заявке, означает бис-(2-фторфенил)йодонийбензолсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний пара-толуолсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодониймезитилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийнафтилсульфонат и подобное.

Термин "бис-(2-фторфенил)йодоний циклоалкил-сульфонат", используемый в настоящей заявке, означает бис-(2-фторфенил)йодонийциклопропилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийциклогексилсульфонат и подобное.

Термин "бис-(2-фторфенил)йодонийгетероцикл-сульфонат", используемый в настоящей заявке, означает бис-(2-фторфенил)йодонийтиофенилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний-2-пиридилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодоний-3-пиридилсульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийфурфурил-5-сульфонат, бис-(2-фторфенил)йодонийиндонилсульфонат и подобное.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более одного асимметрично замещенных атомов углерода в конфигурации R или S. Соединениям, содержащим асимметрично замещенные атомы углерода, обогащенным одной конфигурацией по сравнению с другой, присваивается конфигурация, которая присутствует в большем количестве, предпочтительно от 85% до 95% обогащения, более предпочтительно от 95% до 99% обогащения и еще более предпочтительно более чем 99% обогащения. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде энантиомеров, смеси энантиомеров, диастереомеров с относительной стереохимией, диастереомеров с абсолютной стереохимией, диастереомеров, содержащих по меньшей мере один асимметрично замещенный атом углерода, который является обогащенным в одной конфигурации, и по меньшей мере один асимметрично замещенный атом углерода, который не обогащен, и смеси указанных выше соединений.

Соединения по настоящему изобретению также могут содержать одну или более одной двойной связи углерод-углерод или двойной связи углерод-азот. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров или Z или E конфигурации или в виде смеси геометрических изомеров.

Термины "R", "S", "Z" и "E" соответствуют тому, как определено по IUPAC 1974 Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде кислотно-аддитивных солей или основно-аддитивных солей и могут быть получены в процессе их выделения или после их очистки. Кислотно-аддитивные соли соединений получают путем реакции с кислотой. Например, предполагается, что изобретение охватывает такие соли соединений по настоящему изобретению, как ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем взаимодействия с основанием, таким как гидроксид, карбонат, бикарбонат, фосфат, гидрофосфат или дигидрофосфат катионов, таких как катионы кальция, железа, лития, калия, натрия или магния.

Термин "выделение", используемый в настоящей заявке, означает отделение соединения от растворителя, антирастворителя или смеси растворителя и антирастворителя с получением твердого вещества, полутвердого вещества или сиропа. Как правило, это осуществляется с помощью таких средств, как центрифугирование, фильтрация с использованием вакуума или без вакуума, фильтрация при положительном давлении, дистилляция, выпаривание или их сочетание. Выделение может включать или не включать очистку, в процессе которой химическая, хиральная, или и химическая, и хиральная чистота изолята возрастает. Очистку обычно осуществляют такими способами, как кристаллизация, дистилляция, экстракция, фильтрация через кислый, нейтральный или основный глинозем, фильтрация через кислый, нейтральный или основный уголь, колоночная хроматография на колонке с хиральной стационарной фазой, фильтрация через пористую бумагу, пластиковый или стеклянный барьер, колоночная хроматография на силикагеле, ионообменная хроматография, перекристаллизация, высокоэффективная жидкостная хроматография с нормальной фазой, высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой, растирание в порошок и т.п.

Фраза "с выделением или без выделения", используемая в настоящей заявке, означает, что в ходе осуществления настоящего изобретения не является обязательным выделение конкретного соединения после каждой стадии до следующей стадии. Такое решение на основании стабильности, чистоты, условий растворения следующей стадии и т.д. может легко сделать обычный специалист в данной области.

Иллюстративные соединения и промежуточные соединения названы с использованием ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 июня 2001 года, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) или ChemDraw® Version 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид назван как в '799 Патенте.

Способы синтеза для получения 4-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида и 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, промежуточных соединений в синтезе стимуляторов апоптоза, описаны в '799 Патенте и K. Ding, et al. (Synthesis. 2008, 15, 2398-2404, который далее указан как ссылочный документ Ding). '799 Патент описывает синтез с использованием трифторметилйодида, газа с проблемой токсичности. Помимо этого, на последующей стадии окисления используют RuCl₃ и NaIO₄ для получения сильной экзотермической реакции. Ссылочный документ Ding описывает множество химических стадий для получения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты с низким общим выходом. Кроме того, очень высокие температуры реакции не являются легко достижимыми или идеальными в больших масштабах. Наконец, в синтезе, описанном в ссылочном документе Ding, используют относительно дорогой исходный материал.

Авторы настоящего изобретения в предыдущих исследованиях синтеза, описанного в ссылочном документе Ding, et al., выявили ряд проблем. Прежде всего, используемые химические вещества и приемы потенциально являются генотоксическими из-за бромированных продуктов, получаемых при совместном использовании бромистоводородной и трифторуксусной кислот. Также, когда используют эти или другие кислоты, такие как метансульфоновая кислота, получают различные примеси, которые неэффективно удаляют типичными способами очистки, такими как кристаллизация. Выход, чистота и время обработки в результате были нарушены. Наконец, плохие физические свойства выделенных промежуточных соединений делали фильтрацию медленной и неэффективной. Настоящее изобретение позволяет избежать этих недостатков.

СПОСОБЫ ВОПЛОЩЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант воплощения настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, включающему:

(a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата и первого основания с получением (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона; и

(b) взаимодействие (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания и первого реагента силилэфирной защитной группы с получением первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2E)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона.

Другой вариант воплощения относится к (2E)-4,4-диметил-2-(((триизопропилсилил)окси)м