4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидиновые соединения

4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидиновые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидиновым соединениям, проявляющим активность в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина (5-HT) и норэпинефрина (NE). Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам и промежуточным веществам получения таких соединений и способам применения таких соединений для лечения расстройства, сопровождающегося болью, такого как невропатическая боль, и других заболеваний.

СУЩЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Боль представляет собой неприятные ощущения и эмоциональный опыт, связанные с действительным или возможным повреждением ткани, или отмечается в связи с подобным повреждением (Международная ассоциация по изучению боли (IASP), Терминология боли). Хроническая боль сохраняется после острой боли или после ожидаемого периода времени заживления травмы (Американское общество лечения боли. "Pain Control in the Primary Care Setting." 2006:15). Невропатическая боль представляет собой боль, инициированную или вызванную первичным поражением или дисфункцией нервной системы. Периферическая невропатическая боль возникает в случае, когда поражение или дисфункция оказывает воздействие на периферическую нервную систему, а центральная невропатическая боль - в случае, когда поражение или дисфункция оказывает воздействие на центральную нервную систему (IASP).

В настоящее время для лечения невропатической боли применяют некоторые типы терапевтических агентов, в том числе, например, трициклические антидепрессанты (TCA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI), лиганды кальциевых каналов (например, габапентин и прегабалин), лидокаин для наружного применения и опиоидные агонисты (например, морфин, оксикодон, метадон, леворфанол и трамадол). Однако невропатическая боль может быть очень трудно излечимой, при этом не более чем у 40-60% пациентов достигается, в лучшем случае, частичное облегчение их боли (Dworkin et al. (2007) Pain 132:237-251). Более того, все терапевтические агенты, применяемые в настоящее время для лечения невропатической боли, имеют различные побочные эффекты (например, тошнота, седативный эффект, головокружение и сонливость), что может ограничивать их эффективность в отношении некоторых пациентов (Dworkin et al. выше).

SNRI, такие как дулоксетин и венлафаксин, часто применяют в терапии первой линии для лечения невропатической боли. Подобные агенты ингибируют как обратный захват серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-HT), так и норэпинефрина (NE), связывая переносчики серотонина и норэпинефрина (SERT и NET соответственно). Однако и дулоксетин, и венлафаксин обладают более высоким сродством к SERT по сравнению с NET (Vaishnavi et al. (2004) Biol. Psychiatry 55(3):320-322).

Доклинические исследования показывают, что для максимально эффективного лечения состояний, сопровождающихся невропатической или другой хронической болью, может быть необходимым ингибирование как SERT, так и NET (Jones et al. (2006) Neuropharmacology 51(7-8): 1172-1180; Vickers et al. (2008) Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3230-3235; Fishbain et al. (2000) Pain Med. 1(4):310-316; и Mochizucki (2004) Human Psychopharmacology 19:S15-S19). Однако при клинических исследованиях отмечалось, что ингибированию SERT сопутствует тошнота и другие побочные эффекты (Greist et al. (2004) Clin. Ther. 26(9):1446-1455). Таким образом, ожидается, что терапевтические агенты, имеющие более соразмерное сродство к SERT и NET или немного более высокое сродство к NET, будут особенно подходящими для лечения хронической боли, поскольку они вызывают меньшие побочные эффекты, такие как тошнота.

Таким образом, существует необходимость в новых соединениях, которые будут применяться для лечения хронической боли, такой как невропатическая боль. В частности, существует необходимость в новых соединениях, которые будут применяться для лечения хронической боли и которые вызывают наименьшие побочные эффекты, такие как тошнота. Также существует необходимость в новых соединениях двойного действия, которые ингибируют как SERT, так и NET с высоким сродством (например, pK_i≥8,0 или K_i≤10 нМ) и соразмерным эффектом ингибирования (например, с соотношением SERT/NET констант связывания K_i от 0,1 до 100).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, которые, как было обнаружено, обладают ингибирующей активностью обратного захвата серотонина и ингибирующей активностью обратного захвата норэпинефрина. Таким образом, ожидается, что соединения данного изобретения будут подходящими и предпочтительными в качестве терапевтических агентов для таких заболеваний и нарушений, которые можно излечить ингибированием переносчика серотонина и/или норэпинефрина, таких как невропатическая боль.

Один аспект данного изобретения относится к соединению формулы I:

в которой: a представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; каждый R¹ независимо представляет собой галоген или трифторметил; R³ представляет собой водород, галоген или -C_1-6алкил; R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один аспект данного изобретения относится к соединению формулы II:

в которой:

(a) R³ и R⁵ представляют собой водород и:

(i) R⁴ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой фтор, и a представляет собой 0;

(ii) R⁴ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой фтор, a представляет собой 1, и R¹ представляет собой 4-фтор, 5-фтор, 5-трифторметил или 6-фтор;

(iii) R⁴ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой фтор, a представляет собой 2, и R¹ представляет собой 4,5-дифтор, 4,6-дифтор или 5,6-дифтор;

(iv) R⁴ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой хлор и a представляет собой 0;

(v) R⁴ представляет собой хлор, R⁶ представляет собой фтор и a представляет собой 0; или

(vi) R⁴ представляет собой бром, R⁶ представляет собой хлор и a представляет собой 0; или

(b) R³ и R⁴ представляют собой водород, R⁵ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой хлор и:

(i) a представляет собой 0;

(ii) a представляет собой 1, и R¹ представляет собой 5-фтор или 6-фтор; или

(iii) a представляет собой 2, и R¹ представляет собой 4,6-дифтор; или

(c) R⁴ и R⁵ представляют собой водород, R⁶ представляет собой фтор и;

(i) R³ представляет собой фтор и a представляет собой 0;

(ii) R³ представляет собой фтор, a представляет собой 1, и R¹ представляет собой 3-фтор, 5-фтор, 5-трифторметил или 6-фтор;

(iii) R³ представляет собой фтор, a представляет собой 2, и R¹ представляет собой 4,6-дифтор; или

(iv) R³ представляет собой хлор или метил и a представляет собой 0; или

(d) R³, R⁴ и R⁵ представляют собой водород и:

(i) R⁶ представляет собой H и a представляет собой 0;

(ii) R⁶ представляет собой H, a представляет собой 1, и R¹ представляет собой 5-фтор или 6-фтор;

(iii) R⁶ представляет собой фтор, и a представляет собой 0;

(iv) R⁶ представляет собой фтор, a представляет собой 1, и R¹ представляет собой 4-фтор, 5-фтор или 6-фтор;

(v) R⁶ представляет собой фтор, a представляет собой 2, и R¹ представляет собой 4,5-дифтор или 4,6-дифтор;

(vi) R⁶ представляет собой хлор, и a представляет собой 0;

(vii) R⁶ представляет собой хлор, a представляет собой 1, и R¹ представляет собой 4-фтор, 6-фтор или 5-трифторметил;

(viii) R⁶ представляет собой хлор, a представляет собой 2, и R¹ представляет собой 4,5-дифтор; или

(ix) R⁶ представляет собой бром, и a представляет собой 0; или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение данного изобретения. Подобные композиции могут необязательно содержать другие активные агенты, такие как агенты против болезни Альцгеймера, противосудорожные средства, антидепрессанты, агенты против болезни Паркинсона, двойные ингибиторы серотонин-норэпинефринового обратного захвата, нестероидные противовоспалительные агенты, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, опиоидные агонисты, опиоидные антагонисты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы натриевых каналов, симпатолитики и их комбинации. Таким образом, в еще одном аспекте данного изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение данного изобретения, второй активный агент и фармацевтически приемлемый носитель. Еще один аспект данного изобретения относится к комбинации активных агентов, содержащей соединение данного изобретения и второй активный агент. Соединения данного изобретения могут входить в лекарственную форму совместно с дополнительным агентом(ами) или раздельно. В случае раздельного формулирования с дополнительным агентом(ами) может быть включен фармацевтически приемлемый носитель. Таким образом, еще один аспект данного изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, при этом комбинация включает первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, и первый фармацевтически приемлемый носитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второй активный агент и второй фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к набору, содержащему такие фармацевтические композиции, например, в которых первая и вторая фармацевтические композиции представляют собой отдельные фармацевтические композиции.

Соединения данного изобретения обладают ингибирующей активностью обратного захвата серотонина и ингибирующей активностью обратного захвата норэпинефрина, и, следовательно, ожидается, что они будут применяться в качестве терапевтических агентов для лечения пациентов, страдающих заболеванием или нарушением, которое лечится ингибированием транспортеров серотонина и/или норэпинефрина. Таким образом, один аспект данного изобретения относится к способу лечения нарушения, сопровождающегося болью, такого как невропатическая боль или фибромиалгия; депрессивного расстройства, такого как большая депрессия; аффективного расстройства, такого как тревожное расстройство; синдрома гиперактивности с дефицитом внимания; когнитивного расстройства, такого как деменция; недержания мочи при напряжении; синдрома хронического переутомления; ожирения или вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения.

Еще один аспект данного изобретения относится к способу ингибирования обратного захвата серотонина у млекопитающего, включающему введение млекопитающему такого количества соединения данного изобретения, которое ингибирует транспортер серотонина. Еще один аспект данного изобретения относится к способу ингибирования обратного захвата норэпинефрина у млекопитающего, включающему введение млекопитающему такого количества соединения данного изобретения, которое ингибирует транспортер норэпинефрина. И еще один аспект данного изобретения относится к способу ингибирования обратного захвата серотонина и обратного захвата норэпинефрина у млекопитающего, включающему введение млекопитающему такого количества соединения данного изобретения, которое ингибирует транспортер серотонина и транспортер норэпинефрина.

Среди соединений формулы I, соединениями, которые представляют особый интерес, являются соединения, которые имеют константу ингибирования (pK_i) для SERT больше или равную около 7,9 и константу ингибирования (pK_i) для NET больше или равную около 8,0. В еще одном варианте осуществления представляющие интерес соединения имеют соразмерные активности в отношении SERT и NET, т.е. имеют одинаковые значения pK_i и для SERT, и для NET ±0,5. Дополнительными соединениями, которые представляют особый интерес, являются соединения, которые имеют значения pIC₅₀ для ингибирования обратного захвата серотонина больше или равные около 7,0 и значения pIC₅₀ для ингибирования обратного захвата норэпинефрина больше или равные около 7,0.

Поскольку соединения данного изобретения обладают ингибирующей активностью обратного захвата серотонина и ингибирующей активностью обратного захвата норэпинефрина, то подобные соединения также можно применять в качестве инструментов исследования. Таким образом, один аспект данного изобретения относится к способам применения соединений данного изобретения в качестве инструментов исследования, включающим проведение биологического анализа при помощи соединения данного изобретения. Соединения данного изобретения можно также применять для оценки новых химических соединений. Таким образом, еще один аспект данного изобретения относится к способу оценки исследуемого соединения в биологическом анализе, включающему: (a) проведение биологического анализа исследуемого соединения с получением первого результата анализа; (b) проведение биологического анализа соединения данного изобретения с получением второго результата анализа; причем стадия (a) проводится либо до, либо после, либо одновременно со стадией (b); и (c) сравнение первого результата анализа из стадии (a) со вторым результатом анализа из стадии (b).

Типичные биологические анализы включают анализ обратного захвата серотонина и анализ обратного захвата норэпинефрина. Еще один аспект данного изобретения относится к способу изучения биологической системы или образца, содержащим транспортеры серотонина, транспортеры норэпинефрина, или и те, и другие, при этом данный способ включает: (a) контактирование данной биологической системы или образца с соединением данного изобретения; и (b) определение эффектов, оказанных данным соединением на биологическую систему или образец.

Данное изобретение также относится к процессам и промежуточным веществам, применяемым для получения соединений данного изобретения. Таким образом, один аспект данного изобретения относится к способу получения соединения формулы I, при этом данный способ включает снятие защитной группы соединения формулы III:

или его соли, в которой P представляет собой защитную аминогруппу, с получением соединения формулы I или II, в которой a, R¹ и R^3-6 определены для формул I или II соответственно. В других аспектах данное изобретение относится к новым промежуточным соединениям, применяемым в подобных способах.

Еще один аспект данного изобретения относится к применению соединения данного изобретения для производства лекарственных препаратов, особенно для производства лекарственных препаратов, применяемых для лечения болевых нарушений, депрессивных расстройств, аффективных расстройств, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, когнитивных расстройств, недержания мочи при напряжении, для ингибирования обратного захвата серотонина у млекопитающего или для ингибирования обратного захвата норэпинефрина у млекопитающего. Еще один аспект данного изобретения относится к применению соединения данного изобретения в качестве инструментов исследования. Другие аспекты и варианты осуществления данного изобретения раскрыты в контексте данного документа.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При описании соединений, композиций, способов и процессов данного изобретения приведенные ниже понятия имеют приведенные ниже значения, если не оговорено иное. Кроме того, применяемые в контексте данного документа формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если в контексте применения не очевидно обратное. Подразумевается, что понятия "содержащий", "включающий" и "имеющий" учитывают и обозначают, что кроме перечисленных элементов могут присутствовать дополнительные элементы. Следует понимать, что все численные значения, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярный вес, условия реакции и так далее, применяемые в контексте данного документа, сопровождаются во всех примерах понятием "около", если не оговорено иное. Таким образом, численные значения, излагаемые в контексте данного документа, являются приближениями, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые стремятся получить при помощи настоящего изобретения. Не пытаясь ограничить применение теории эквивалентов в объеме данной формулы изобретения, каждое численное значение следует интерпретировать, по крайней мере, с учетом имеющихся значащих цифр и с применением общепринятых способов округления.

Понятие "алкил" означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не оговорено иное, то подобные алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_1-2алкил, -C_1-3алкил, -C_1-4алкил, -C_1-6алкил и -C_1-8алкил. Типичные алкильные группы включают, в качестве примера, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и тому подобное.

В случае, когда для отдельного понятия, применяемого в контексте данного документа, предназначается конкретное число атомов углерода, то данное число атомов углерода показывается перед данным понятием в виде нижнего индекса. Например, понятие "-C_1-6алкил" обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, а понятие "-C_1-4алкилен" означает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, при этом данные атомы углерода находятся в любой приемлемой конфигурации.

Понятие "алкилен" означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не оговорено иное, подобные алкиленовые группы обычно содержат от 0 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_0-1алкилен, -C_0-2алкилен, -C_0-3алкилен, -C_0-6алкилен, -C_1-4алкилен, -C_2-4алкилен и -C_1-6алкилен. Типичные алкиленовые группы включают, в качестве примера, метилен, этан-1,2-диил ("этилен"), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и тому подобное. Следует понимать, что в случае, когда понятие алкилен включает ноль атомов углерода, как, например, -C_0-1алкилен-, -C_0-3алкилен- или -C_0-6алкилен-, то подразумевается, что подобные понятия включают отсутствие атомов углерода, т.е. алкиленовая группа отсутствует, а присутствует только ковалентная связь, соединяющая группы, разделенные понятием алкилен.

Понятие "алкинил" означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и которая содержит, по крайней мере, одну, а обычно 1, 2 или 3 углерод-углеродные тройные связи. Если не оговорено иное, подобные алкинильные группы обычно содержат от 2 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_2-4алкинил, -C_2-6алкинил и -C_3-10алкинил. Типичные алкинильные группы включают, в качестве примера, этинил, н-пропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-3-инил и тому подобное.

Понятие "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Подразумевается, что применяемая в контексте данного документа фраза "формулы", "имеющая формулу" или "имеющая структуру", не является ограничивающей и применяется так же, как обычно применяется понятие "включающий".

Понятие "фармацевтически приемлемый" относится к веществу, которое не является биологически или по иным основанием, неприемлемым при применении в данном изобретении. Например, понятие "фармацевтически приемлемый носитель" относится к веществу, которое может быть включено в композицию, и вводится пациенту, не вызывая неприемлемых биологических эффектов или неприемлемого взаимодействия с другими компонентами данной композиции. Подобные фармацевтически приемлемые вещества обычно соответствуют требуемым стандартам токсикологического и производственного испытания и включают вещества, которые определены как подходящие неактивные ингредиенты Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США.

Понятие "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль, полученную из какого-либо основания или кислоты, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, обладающие приемлемой безопасностью для млекопитающих при данном режиме дозировки). Однако следует понимать, что необязательно, чтобы соли, предусматриваемые изобретением, были фармацевтически приемлемыми солями, как, например, соли промежуточного соединения, которые не предназначены для введения пациенту. Фармацевтически приемлемые соли можно получить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Кроме того, когда соединение формулы I содержит и основную функциональную группу, такую как амин, и кислотную функциональную группу, такую как карбоновая кислота, цвиттерионы могут образовываться и включаются в рамки понятия "соль", применяемого в контексте данного документа. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка, и тому подобное. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, в том числе замещенных аминов, циклических аминов, природных аминов, и тому подобное, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, и тому подобное. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых неорганических кислот, включают соли борной, угольной, галогеноводородной (бромистоводородной, хлористоводородной, фтористоводородной или йодистоводородной), азотной, фосфорной, сульфаминовой и серной кислот. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых органических кислот, включают соли алифатических гидроксикислот (например, лимонной, глюконовой, гликолевой, молочной, лактобионовой, яблочной и винной кислот), алифатических монокарбоновых кислот (например, уксусной, масляной, муравьиной, пропионовой и трифторуксусной кислот), аминокислот (например, аспарагиновой и глутаминовой кислот), ароматических карбоновых кислот (например, бензойной, п-хлорбензойной, дифенилуксусной, гентизиновой, гиппуровой и трифенилуксусной кислот), ароматических гироксикислот (например, о-гидроксибензойной, п-гидроксибензойной, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой и 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислот), аскорбиновой, дикарбоновых кислот (например, фумаровой, малеиновой, щавелевой и янтарной кислот), глюкуроновой, миндальной, муциновой, никотиновой, оротовой, памовой, пантотеновой, сульфоновой кислот (например, бензолсульфоновой, камфорсульфоновой, 1,2-этандисульфоновой, этансульфоновой, изэтионовой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, нафталин-2,6-дисульфоновой и п-толуолсульфоновой кислот), ксинафоевой кислоты и тому подобное.

Понятие "сольват" обозначает комплекс или агрегат, образованный одной или более молекулами растворенного вещества, например соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, и одной или более молекул растворителя. Подобные сольваты обычно представляют собой кристаллические твердые вещества, имеющие практически постоянное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают, в качестве примера, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и тому подобное. Если растворителем является вода, то образующийся сольват является гидратом.

Понятие "терапевтически эффективное количество" обозначает количество, достаточное для осуществления лечения при введении пациенту, который в этом нуждается, т.е. количество лекарственного средства, необходимое для получения желаемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество для лечения невропатической боли представляет собой количество соединения, необходимое, например, для уменьшения, подавления, устранения или предотвращения симптомов невропатической боли или для лечения первопричины невропатической боли. С другой стороны, понятие "эффективное количество" обозначает количество, достаточное для получения желаемого результата, которым необязательно является терапевтический результат. Например, при изучении системы, включающей транспортер норэпинефрина, "эффективным количеством" может быть количество, необходимое для ингибирования обратного захвата норэпинефрина.

Понятие "лечение" или "терапия", применяемые в контексте данного документа, обозначает лечение или терапию заболевания или патологического состояния (такого как невропатическая боль) у пациента, такого как млекопитающее (особенно человек), которая включает одну или более из перечисленных ниже стадий: (a) предотвращение возникновения заболевания или патологического состояния, т.е. профилактическое лечение пациента; (b) улучшение состояния при заболевании или патологическом состоянии, т.е. устранение или инициация ремиссии заболевания или патологического состояния у пациента; (c) подавление заболевания или патологического состояния, т.е. замедление или купирование развития заболевания или патологического состояния у пациента; или (d) облегчение симптомов заболевания или патологического состояния у пациента. Например, понятие "лечение невропатической боли" включало бы предотвращение возникновения невропатической боли, улучшение состояния при невропатической боли, подавление невропатической боли и облегчение симптомов невропатической боли. Подразумевается, что понятие "пациент" включает млекопитающих, таких как люди, которым необходимо лечение или профилактика заболевания, которые в настоящее время проходят терапию с целью профилактики заболевания или лечения специфического заболевания или патологического состояния, а также испытуемые объекты, на которых соединения данного изобретения апробируются или применяются для анализа, например, животная модель.

Подразумевается, что все другие понятия, применяемые в контексте данного документа, имеют общепринятое значение, которое понятно специалистам в данной области техники, к которым они относятся.

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I:

или их фармацевтически приемлемой соли.

Применяемое в контексте данного документа понятие "соединение данного изобретения" или "соединения данного изобретения " включает все соединения, охватываемые формулами I, II и III, как, например, структуры, изображенные на формулах IIa, IIb, IIc и IId, и все другие подструктуры данных формул. Кроме того, если соединение данного изобретения содержит основную или кислотную группу (например, амино или карбоксильную группы), то данное соединение может существовать в виде свободного основания, свободной кислоты, цвиттериона или в различных солевых формах. Все подобные солевые формы включены в рамки объема данного изобретения. Таким образом, специалисты в данной области техники понимают, что ссылка на соединения в контексте данного документа, например ссылка на "соединение данного изобретения" или "соединение формулы I", включает соединение формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли данного соединения, если не оговорено иное. Кроме того, сольваты также включены в рамки объема данного изобретения.

Соединения данного изобретения, а также те соединения, которые применяются для их синтеза, могут также включать изотопно меченные соединения, т.е. когда один или более атомов обогащены атомами, имеющими атомную массу, отличную от атомной массы, преимущественно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения данного изобретения, например, включают, но не ограничиваются, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷О, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹⁸F. Особый интерес представляют соединения формулы I, обогащенные тритием или углеродом-14, которые можно применять, например, в исследованиях распределения в тканях; соединения формулы I, обогащенные дейтерием, особенно в местах, в которых происходят метаболические реакции, например в соединениях, имеющих более высокую метаболическую устойчивость; и соединения формулы I, обогащенные позитронно-активным изотопом, таким как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, которые можно применять, например, в исследованиях позитронно-эмиссионной топографии (ПЭТ).

Было обнаружено, что соединения данного изобретения обладают ингибирующей активностью обратного захвата серотонина и ингибирующей активностью обратного захвата норэпинефрина. Среди других свойств ожидается, что подобные соединения будут применяться в качестве терапевтических агентов для лечения хронической боли, такой как невропатическая боль. Комбинируя двойную активность, в одном соединении можно осуществлять двойную терапию, т.е. ингибирующую активность обратного захвата серотонина и ингибирующую активность обратного захвата норэпинефрина при помощи одного активного компонента. Поскольку фармацевтические композиции, содержащие один активный компонент, обычно легче формулировать, чем композиции, содержащие два активных компонента, то подобные однокомпонентные композиции имеют значительное преимущество перед композициями, содержащими два активных компонента.

Многие комбинированные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI) являются более селективными для SERT, чем для NET. Например, милнаципран, дулоксетин и венлафаксин проявляют в 2,5 раза, в 10 раз и в 100 раз большую селективность (измеренную в значениях pK_i) для SERT, чем для NET соответственно. Некоторые, однако, менее селективные, такие как бицифадин, который имеет pK_i для SERT 7,0, а pK_i для NET 6,7. Поскольку может быть желательным избежать селективных соединений, в одном варианте осуществления данного изобретения соединение имеет более соразмерную SERT и NET активность, т.е. имеет одинаковые значения pK_i для SERT и NET ± 0,5.

Соединения, описанные в контексте данного изобретения, обычно названы при помощи компонента AutoNom, коммерчески доступного программного обеспечения MDL^®ISIS/Draw (Symyx, Santa Clara, California). Обычно соединения данного изобретения названы 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидинами. Частичная нумерация соединений, описанных в контексте данного документа, выглядит следующим образом:

ТИПИЧНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Приведенные ниже заместители и значения предназначены для представления типичных примеров различных аспектов и вариантов осуществления данного изобретение. Данные примерные значения предназначены для дополнительного определения и иллюстрации подобных аспектов и вариантов осуществления и не должны быть истолкованы как исключающие другие варианты осуществления или ограничивающие объем данного изобретения. В связи с этим подразумевается, что утверждение о том, что конкретное значение или заместитель является предпочтительным, ни каким образом не исключает другие значения или заместители из данного изобретения, если специально не оговорено иное.

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I:

В соединениях формулы I целое число a может представлять собой 0, 1, 2, 3 или 4. Каждый R¹ независимо представляет собой галоген или трифторметил. R³ представляет собой водород, галоген или -C_1-6алкил. R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород или галоген. Типичные галогеновые группы включают фтор, хлор, бром и йод. Типичные -C_1-6алкильные группы включают -CH₃, -CH₂CH₃ и -CH(CH₃)₂. В одном варианте осуществления R³ представляет собой водород, фтор, хлор или метил. В одном варианте осуществления R⁴ представляют собой водород, фтор, хлор или бром. В одном варианте осуществления R⁵ представляет собой водород или фтор. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой водород, фтор, хлор или бром.

В одном варианте осуществления соединений формулы Ia представляет собой 0. Это может быть изображено в виде формулы Ia:

В одном варианте осуществления соединений формулы Ia R³ представляет собой водород, фтор, хлор или метил; R⁴ представляет собой водород, фтор, хлор или бром; R⁵ представляет собой водород или фтор; и R⁶ представляет собой водород, фтор, хлор или бром.

В еще одном варианте осуществления соединений формулы Ia представляет собой 1. Это может быть изображено в виде формулы Ib:

В одном варианте осуществления соединений формулы Ib R¹ представляет собой 3-фтор, 4-фтор, 5-фтор, 5-трифторметил или 6-фтор. В еще одном варианте осуществления соединений формулы Ib R³ представляет собой водород или фтор; R⁴ представляет собой водород или фтор; R⁵ представляет собой водород или фтор; и R⁶ представляет собой водород, фтор или хлор.

В еще одном варианте осуществления соединений формулы Ia представляет собой 2. Это может быть изображено в виде формулы Ic:

В одном варианте осуществления соединений формулы Ic R¹ представляет собой 4,5-дифтор, 4,6-дифтор или 5,6-дифтор. В еще одном варианте осуществления соединений формулы Ic R³ представляет собой водород или фтор; R⁴ представляет собой водород или фтор; R⁵ представляет собой водород или фтор; и R⁶ представляет собой водород, фтор или хлор.

В одном конкретном аспекте данного изобретения соединения формулы I проявляют SERT pK_i≥7,9 и NET pK_i≥8.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы II:

в которой:

(a) R³ и R⁵ представляют собой водород и:

(i) R⁴ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой фтор, и a представляет собой 0;

(ii) R⁴ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой фтор, a представляет собой 1, и R¹ представляет собой 4-фтор, 5-фтор, 5-трифторметил или 6-фтор;

(iii) R⁴ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой фтор, a представляет собой 2, и R¹ представляет собой 4,5-дифтор, 4,6-дифтор или 5,6-дифтор;

(iv) R⁴ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой хлор, и a представляет собой 0;

(v) R⁴ представляет собой хлор, R⁶ представляет собой фтор, и a представляет собой 0; или

(vi) R⁴ представляет собой бром, R⁶ представляет собой хлор, и a представляет собой 0; или

(b) R³ и R⁴ представляют собой водород, R⁵ представляет собой фтор, R⁶ представляет собой хлор, и:

(i) a представляет собой 0;

(ii) a представляет собой 1, и R¹ представляет собой 5-фтор или 6-фтор; или

(iii) a представляет собой 2, и R¹ представляет собой 4,6-дифтор; или

(c) R⁴ и R⁵ представляют собой водород, R⁶ представляет собой фтор и;

(i) R³ представляет собой фтор, и a представляет собой 0;

(ii) R³ представляет собой фтор, a представляет собой 1, и R¹ представляет собой 3-фтор, 5-фтор, 5-трифторметил или 6-фтор;

(iii) R³ представляет собой фтор, a представляет собой 2, и R¹ представляет собой 4,6-дифтор; или

(iv) R³ представляет собой хлор или метил, и a представ