Производные спиро(5.5)ундекана

Производные спиро(5.5)ундекана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным замещенного спироциклического циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиодному рецептору и ORL 1-рецептору, способам их получения, лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств.

Производные спироциклического циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиодному рецептору и ORL 1-рецептору, известны из уровня техники. В этом контексте, можно привести ссылки, например, на следующие документы в их полном объеме WO 2004/043967, WO 2005/063769, WO 2005/066183, WO 2006/018184, WO 2006/108565, WO 2007/124903 и WO 2008/009416.

Тем не менее, известные соединения не являются удовлетворительными во всех отношениях и существует потребность в дальнейших соединениях с сопоставимыми или лучшими свойствами.

Таким образом, в соответствующих анализах связывания известные соединения иногда проявляют определенное сродство к hERG ионному каналу, кальциевому ионному каналу L-типа (сайты связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина) или к натриевому каналу в ВТХ анализе (батрахотоксин), которые, соответственно, могут интерпретироваться как признак побочных действий на сердечнососудистую систему. Кроме того, многие известные соединения проявляют только незначительную растворимость в водной среде, что может, в частности, оказывать отрицательное влияние на биодоступность. Дополнительно, химическая стабильность известных соединений часто является недостаточной. Следовательно, соединения иногда не проявляют достаточной рН-стабильности, УФ-стабильности или стабильности к окислению, что может, в частности, оказывать отрицательное влияние на стабильность при хранении, а также пероральную биодоступность. Более того, известные соединения обладают неблагоприятным PK/PD

(фармакокинетическим/фармакодинамическим) профилем в некоторых случаях, что может проявляться, например, в слишком длительном действии.

Метаболическая стабильность известных соединений также нуждается в улучшении. Улучшенная метаболическая стабильность может давать основания для повышенной биодоступности. Слабое взаимодействие или отсутствие взаимодействия с молекулами-переносчиками, которые принимают участие в абсорбции и экскреции лекарственных веществ, следует рассматривать как признак улучшенной биодоступности и возможности низких взаимодействий лекарственных средств. Кроме того, взаимодействия с ферментами, вовлеченными в распад и экскрецию лекарственных веществ, также должны быть как можно более низкими, поскольку результаты таких тестов также указывают на то, что взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятны или вообще отсутствуют.

Кроме того, известные соединения иногда проявляют только низкую селективность к каппа-опиодному рецептору, который отвечает за побочные действия, такие как, например, дисфория, успокоение и диурез.

Задачей, положенной в основу настоящего изобретения, является получение соединений, которые пригодны для фармацевтических целей и обладают преимуществами по сравнению с соединениями, известными из уровня техники.

Эта задача решается с помощью объектов формулы изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что можно получать замещенные производные, которые обладают сродством к µ-опиодному рецептору и ORL 1-рецептору.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1)

где

A₁ представляет собой -N= или -CR₇=,

A₂ представляет собой -N= или -CR₈=,

А₃ представляет собой -N= или -CR₉=,

А₄ представляет собой -N= или -CR₁₀=,

при условии, что не более, чем два остатка A₁, A₂, А₃ и А₄, предпочтительно 0, 1 или 2 из остатков A₁, А₂, А₃ и А₄, представляют собой -N=;

Y₁, Y₁′, Y₂, Y₂′, Y₃, Y₃′, Y₄ и Y₄′ соответственно независимо друг от друга выбирают из группы, включающей -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, -R₀, -C(=O)R₀, -С(=O)Н, -С(=O)-ОН, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -OH, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(O)₃, -N+(O)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀ и -NHC(=O)N(R₀)₂; предпочтительно соответственно независимо друг от друга выбирают из группы, включающей -Н, -F, -Cl, -CN и -C_1-8-алифатический; или Y₁ и Y₁′, или Y₂ и Y₂′, или Y₃ и Y₃′, или Y₄ и Y₄′ совместно представляют собой =O;

W представляет собой -NR₄-, -О- или -S-, предпочтительно представляет собой NR₄ или -O-;

R₀ соответственно независимо представляет собой -C_1-8-алифатический, -С_3-12-циклоалифатический, -арил,

-гетероарил, -С_1-8-алифатический-С_3-12-циклоалифатический, -С_1-8-алифатический-арил, -C_1-8-алифатический-гетероарил, -С_3-8-циклоалифатический-С_1-8-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический-арил или -С_3-8-циклоалифатический-гетероарил;

R₁ и R₂, независимо друг от друга, представляют собой -Н или -R₀; или R₁ и R₂ вместе представляют собой -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH2NR₁₁CH₂CH₂- или - (СН₂)_3-6-;

R₃ представляет собой -R₀;

R₄ представляет собой -Н, -R₀, -COR₁₂ или -S(=O)₂R₁₂;

R₅, R₅′, R₆, R₆′, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₈ и R₁₉ соответственно независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CF₃, -OR₁₃, -SR₁₃, -S(=O)₂R₁₃, -S(=O)₂OR₁₃, -S(-O)₂NR₁₄R₁₅, -CN, -C(=O)OR₁₃, -C(=O)NR₁₃, -C(=O)NR₀OR₀, -NR₁₄R₁₅, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂, -NHC(=O)OR₀, -NHS(=O)_1-2R₀, =O или -R₀; или R₅ и R₆ совместно представляют собой -(СН₂)_2-6-, где отдельные атомы водорода также могут быть заменены -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CF₃, -OR₁₃, -CN или -C_1-6-алифатический;

R₁₁ соответственно независимо представляет собой -Н, -R₀ или -C(=O)R₀;

R₁₂ соответственно независимо представляет собой -Н, -R₀, -OR₁₃, или -NR₁₄R₁₅;

R₁₃ соответственно независимо представляет собой -Н или -R₀;

R₁₄ и R₁₅ независимо друг от друга представляют собой -Н или -R₀; или R₁₄ и R₁₅ вместе представляют собой -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NR₁₆CH₂CH₂- или - (СН₂)_3-6-;

R₁₆ представляет собой -Н или -C_1-6-алифатический;

где

"алифатический" соответственно представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный или моно- или полиненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, алифатический углеводородный остаток;

"циклоалифатический" соответственно представляет собой насыщенный или моно- или полиненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, алициклический, моно- или полициклический углеводородный остаток, количество кольцевых атомов углерода которого предпочтительно находится в указанном диапазоне (то есть "С_3-8-циклоалифатический" предпочтительно имеет 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов углерода);

где, по отношению к «алифатическому» и «циклоалифатическому», "моно- или полизамещенный" обозначает моно- или полизамещение, например, моно-, ди-, три- или полное замещение, одного или нескольких атомов водорода заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, =O, -R₀,

-C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, - C(=O)N(R₀)₂,

-ОН, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)-OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH,

-SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(=O)₃, -N⁺(=O)₂O^-,

-NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂, -Si(R₀)₃, -PO(OR₀)₂;

"арил", соответственно независимо, представляет собой карбоциклическую кольцевую систему по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в этом кольце, где, при необходимости, арильные остатки могут быть сопряжены с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами, и каждый арильный остаток может присутствовать в незамещенной или моно- или полизамещенной форме, где арильные заместители могут быть одинаковыми или разными и в любом желательном и возможном положении арила;

"гетероарил" представляет собой 5-ти, 6-ти или 7-ми членный циклический ароматический остаток, который содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где гетероатомы, одинаковые или разные, представляют собой азот, кислород или серу, и гетероцикл может быть незамещенным или моно- или полизамещенным;

где, в случае замещения на гетероцикле, заместители могут быть одинаковыми или разными и могут находиться в любом желательном и возможном положении гетероарила; и где гетероцикл также может быть частью би- или полициклической системы;

где, по отношению к «арилу» и «гетероарилу", "моно- или полизамещенный" обозначает моно- или полизамещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы заместителями, выбранными из группы, включающей -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, =O, -R₀,

-C(-O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)-N(R₀)₂,

-OH, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R_-, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀,

-OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂,

-N⁺(=O)₃, -N⁺(=O)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀,

-NHC(=O)-N(R₀)₂, -Si(R₀)₃, -PO(OR₀)₂; где любые присутствующие кольцевые атомы N соответственно могут быть окислены (N-оксид); в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей.

При комбинировании различных остатков, например, R₀, R₇, R₈, R₉ и R₁₀, а также комбинировании остатков на их заместителях, таких как, например, -OR₁₃, -SR₁₃, -SO₂R₁₃ или -COOR₁₃, заместитель, например, R₁₃, может принимать различные значения в пределах вещества для двух или более остатков, например, R₀, R₇, R₈, R₉ и R₁₀.

Соединения в соответствии с изобретением проявляют благоприятное связывание с ORL 1-рецептором и µ-опиодным рецептором.

В предпочтительном варианте осуществления, соединения в соответствии с изобретением имеют соотношение сродства для ORL1/µ. по меньшей мере 0,1. ORL1/µ соотношение определяется как 1/[K_i(ORL1)/K_i(µ)]. Особенно предпочтительно, если ORL1/µ соотношение составляет по меньшей мере 0,2 или по меньшей мере 0,5, более предпочтительно, по меньшей мере 1,0 или по меньшей мере 2,0, еще более предпочтительно, по меньшей мере 3,0 или по меньшей мере 4,0, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 5,0 или по меньшей мере 7,5 и в особенности, по меньшей мере 10 или по меньшей мере 15. В предпочтительном варианте осуществления ORL1/µ соотношение находится в интервале от 0,1 до 30, более предпочтительно от 0,1 до 25.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения в соответствии с изобретением имеют ORL1/µ соотношение сродства более, чем 30, более предпочтительно, по меньшей мере 50, еще более предпочтительно, по меньшей мере 100, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 200 и в особенности, по меньшей мере 300.

Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно имеют K_i значение для µ-опиоидного рецептора максимально при 500 нМ, более предпочтительно максимально при 100 нМ, еще более предпочтительно максимально при 50 нМ, наиболее предпочтительно максимально при 10 нМ и, в особенности, максимально при 1,0 нМ.

Способы определения значения K_i для µ-опиоидного рецептора известны специалисту в данной области техники. Определение предпочтительно осуществляют, как описано в примерах.

Неожиданно было показано, что соединения со сродством к ORL1- и µ-опиоидному рецептору, где соотношение ORL1 к µ, определяемое как 1/[K_i(ORL1)/K_i(µ)], находится в интервале от 0,1 до 30, предпочтительно от 0,1 до 25, имеют фармакологический профиль, которые обладает существенными преимуществами по сравнению с другими лигандами опиоидных рецепторов:

1. Соединения в соответствии с изобретением проявляют эффективность на моделях острой боли, которые периодически совместимы с обычными опиоидами стадии-3. Однако, наряду с этим, они отличаются существенно лучшей совместимостью по сравнению с классическими µ-опиоидами.

2. В отличие от общепринятых опиоидов стадии-3, соединения в соответствии с изобретением проявляют существенно более высокую эффективность на моделях моно- и полиневропатической боли, которая связана с синергизмом ORL 1-й µ-опиоидными компонентами.

3. В отличие от общепринятых опиоидов стадии-3, соединения в соответствии с изобретением проявляют у невропатических животных существенное, предпочтительно полное, разделение антиаллодинического или антигипералгезического действия и антиноцицептивного действия.

4. В отличие от общепринятых опиоидов стадии-3, на моделях у животных соединения в соответствии с изобретением проявляют существенно повышенную эффективность по отношению к хронической воспалительной боли (в частности, каррагинан- или CFA-индуцированной гипералгезии, висцеральной воспалительной боли) по сравнению с острой болью.

5. В отличие от общепринятых опиоидов стадии-3, побочные действия µ-опиоидов (в частности, угнетение дыхания, гипералгезия, индуцированная опиоидами, физическая зависимость/отмена, психическая зависимость/привыкание) существенно уменьшены или предпочтительно не наблюдаются при использовании соединений в соответствии с изобретением в терапевтически эффективном диапазоне доз.

В связи с уменьшенными побочными действиями µ-опиоидов, с одной стороны, и повышенной эффективностью по отношению к хронической, предпочтительно невропатической боли, с другой стороны, смешанные ORL 1/µ агонисты, таким образом, отличаются существенно повышенными пределами безопасности по сравнению с чистыми µ-опиоидами. Это приводит к существенно повышенному "терапевтическому окну" при лечении болевых состояний, предпочтительно хронической боли, более предпочтительно невропатической боли.

В предпочтительном варианте осуществления соединений в соответствии с изобретением. A₁, А₂, А₃ и А₄ отличаются от -N=. В другом предпочтительном варианте осуществления соединений в соответствии с изобретением, три из остатков A₁, А₂, А₃ и А₄ отличаются от -N= и оставшийся остаток является таким же, как -N=. Предпочтительно A₁, А₂ и А₃ отличаются от -N=; или A₁, А₂, и А₄ отличаются от -N=; или A₁, А₃, и А₄ отличаются от -N=; или А₂, А₃ и А₄ отличаются от -N=. В другом предпочтительном варианте осуществления соединений в соответствии с изобретением, два из остатков A₁, A₂, А₃ и А₄ отличаются от -N= и два других остатка представляют собой -N=. Предпочтительно, A₁ и А₂ представляют собой -N= и А₃ и А₄ отличаются от -N=; или А₂ и А₃ представляют собой -N= и A₁ и А₄ отличаются от -N=; А₃ и А₄ представляют собой

-N= и A₁ и А₂ отличаются от -N=; или A₁ и А₃ представляют собой -N= и А₂ и А₄ отличаются от -N=; или A₁ и А₄ представляют собой -N= и А₂ и А₃ отличаются от -N=; или А₂ и А₄ представляют собой -N= и A₁ и А₃ отличаются от -N=.

Предпочтительно, Y₁, Y₁′, Y₂, Y₂′, Y₃, Y₃′, Y₄ и Y₄′ соответственно независимо друг от друга выбирают из группы, включающей -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH₂, -NH-C_1-6-алифатический,

-NH-С_3-8-циклоалифатический, -NH-C_1-6-алифатический-ОН, -N(C_1-6-алифатический)₂, -N(С_3-8-циклоалифатический)₂, -N(С_1-6-алифатический-ОН)₂, -NO₂, -NH-С_1-6-алифатический-С_3-8-циклоалифатический, -NH-C_1-6-алифатический-арил, -NH-C_1-6-алифатический-гетероарил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -SH, -S-C_1-6-алифатический, -S-С_3-8-циклоалифатический, -S-C_1-6-алифатический-С_3-8-циклоалифатический, -S-C_1-6-алифатический-арил, -S-C_1-6-алифатический-гетероарил, -S-арил, -S-гетероарил, -ОН, -O-C_1-6-алифатический, -О-С_3-8-циклоалифатический, -O-C_1-6-алифатический-ОН, -O-C_1-6-алифатический-С_3-8-циклоалифатический, -O-C_1-6-алифатический-арил, -O-C_1-6-алифатический-гетероарил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-C(=O)C_1-6-алифатический, -O-С(=O)С_3-8-пиклоалифатический, -O-C(=O)C_1-6-алифатический-ОН, -O-С(=O)С_1-6-алифатический-С_3-8-циклоалифатический, -O-С(=O)С_1-6-алифатический-арил, -O-С(=O)С_1-6-алифатический-гетероарил, -O-С(=O)арил, -O-С(=O)гетероарил, -C_1-6-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический, -С_1-6-алифатический-С_3-8-циклоалифатический, -C_1-6-алифатический-арил, -С_1-6-алифатический-гетероарил, -арил, -гетероарил, -С(=O)С_1-6-алифатический, -С(=O)С_3-8-циклоалифатический, -C(=O)C_1-6-алифатический-С_3-8-циклоалифатический, -С(=O)С_1-6-алифатический-арил, -С(=O)С_1-6-алифатический-гетероарил, -С(=O)арил, -С(=O)гетероарил, -CO₂H, -CO₂-С_1-6-алифатический, -CO₂-С_3-8-циклоалифатический, -СО₂-С_1-6-алифатический-С_3-8-циклоалифатический, -CO₂-С_1-6-алифатический-арил, -СО₂-С_1-6-алифатический-гетероарил, -CO₂-арил, -СО₂-гетероарил; или Y₁ и Y₁′, или Y₂ и Y₂′, или Y₃ и Y₃′, или Y₄ и Y₄′ совместно представляют собой =O. Предпочтительно, Y₁, Y₁′, Y₂, Y₂′, Y₃, Y₃′, Y₄ и Y₄′ соответственно независимо друг от друга выбирают из группы, включающей -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH₂ и -ОН.

В предпочтительном варианте осуществления один из остатков Y₁, Y₁′, Y₂, Y₂′, Y₃, Y₃′, Y₄ и Y₄′ отличается от -Н и оставшиеся остатки представляют собой -Н.

Особенно предпочтительно, если Y₁, Y₁′, Y₂, Y₂′, Y₃, Y₃′, Y₄ и Y₄′ соответственно представляют собой -Н.

В предпочтительных вариантах осуществления, соединения в соответствии с изобретением общей формулы (1) имеют общую формулу (2), (3), (4) или (5):

(2)			(3)
(4)			(5)

В предпочтительном варианте осуществления соединений в соответствии с изобретением, W представляет собой W -NR₄-.

R₀ соответственно независимо представляет собой -C_1-8-алифатический, -С_3-12-циклоалифатический, -арил,

-гетероарил, -С_1-8-алифатический-С_3-12-циклоалифатический, -C_1-8-алифатический-арил, -C_1-8-алифатический-гетероарил, -С_3-8-циклоалифатический-С_1-8-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический-арил или -С_3-8-циклоалифатический-гетероарил. В этом случае, -С_1-8-алифатический-С_3-12-циклоалифатический, -C_1-8-алифатический-арил или -C_1-8-алифатический-гетероарил обозначает, что остатки -С_3-12-циклоалифатический, -арил или -гетероарил соответственно связаны с помощью двухвалентного мостика -C_1-8-алифатический-. Предпочтительными примерами -C_1-8-алифатический-арила являются

-СН₂-С₆Н₅, -СН₂СН₂-С₆Н₅, и -СН=СН-С₆Н₅. Дополнительно, -С_3-8-циклоалифатический-С_1-8-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический-арил или -С_3-8-циклоалифатический-гетероарил обозначает, что остатки -C_1-8-алифатический, -арил или -гетероарил соответственно связаны с помощью двухвалентного мостика -С_3-8-никлоалифатический-. Предпочтительным примером -С_3-8-циклоалифатического-арила является -циклопропил-фенил.

R₁ и R₂, независимо друг от друга, предпочтительно представляют собой -Н; -C_1-6-алифатический; -С_3-8-циклоалифатический, -C_1-6-алифатический-арил, -C_1-6-алифатический-С_3-8-циклоалифатический или -C_1-6-алифатический-гетероарил;

или остатки R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и представляют собой -CH₂CH₂OCH₂CH₂-,

-CH₂CH₂NR₁₁CH₂CH₂- или -(CH₂)_3-6-.

Более предпочтительно, если R₁ и R₂, независимо друг от друга, представляют собой -Н; -C_1-5-алифатический; или остатки R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и представляют собой -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NR₁₁-CH₂CH₂- или -(СН₂)_3-6-, где R₁₁ предпочтительно представляет собой -Н или -C_1-5-алифатический.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R₁ и R₂, независимо друг от друга, представляют собой -СН₃ или -Н, где R₁ и R₂ не представляют собой -Н одновременно; или R₁ и R₂ образуют кольцо и представляют собой -(СН₂)_3-4 ^-.

Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R₁ и R₂ представляют собой -СН₂.

R₃ предпочтительно представляет собой -C_1-8-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический, -арил, -гетероарил; или представляет собой -арил, -гетероарил или -С_3-8-циклоалифатический, соответственно связанный с помощью -C_1-3-алифатической группы.

Особенно предпочтительно, если R₃ представляет собой -этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -гептил, -циклопентил, -циклогексил, -фенил, -бензил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -фурил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиридил, -пиримидил или -пиразинил, соответственно незамещенный или моно- или полизамещенный; -С_5-6-циклоалифатический, -фенил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -пиридил, -фурил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил,-инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиримидил, -триазолил или -пиразинил, соответственно незамещенный или моно- или полизамещенный, связанный с помощью насыщенной, неразветвленной -C_1-3-алифатической группы.

Более предпочтительно, если R₃ представляет собой -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -фурил, -тиофенил, -нафтил, -бензил, -бензофуранил, -индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -бензодиоксоланил, -пиридил, -пиримидил, -пиразинил, -триазолил или -бензотиофенил, соответственно незамещенный или моно- или полизамещенный; -фенил, -фурил или -тиофенил, соответственно незамещенный или моно- или полизамещенный, связанный с помощью насыщенной, неразветвленной -C_1-3-алифатической группы.

Кроме того, предпочтительно, если R₃ представляет собой -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -фенетил, -тиофенил, -пиридил, -триазолил, -бензотиофенил или -бензил, соответственно замещенный или незамещенный, особенно предпочтительно представляет собой -пропил, -3-метоксипропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил, -бензо[1,3]-диоксолил, -тиенил, -бензотиофенил, -4-хлорбензил, -бензил, -3-хлорбензил, -4-метилбензил, -2-хлорбензил,-4-фторбензил,-3-метилбензил,-2-метилбензил,-3-фторбензил,-2-фторбензил, -1-метил-1,2,4-триазолил или -фенетил.

Особенно предпочтительно, если R₃ представляет собой -бутил, -этил, -3-метоксипропил, -бензотиофенил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил, -бензо[1,3]-диоксолил, -бензил, -1-метил-1,2,4-триазолил, -тиенил или -фенетил.

Наиболее предпочтительно, если R₃ представляет собой -фенил, -бензил или -фенетил, соответственно незамещенный или моно- или полизамещенный на кольце; -C_1-5-алифатический, -С_4-6-циклоалифатический, -пиридил, -тиенил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4 триазолил или -бензимидазолил, незамещенный или моно- или полизамещенный.

Особенно предпочтительно, если R₃ представляет собой -фенил, -бензил, -фенетил, -тиенил, -пиридил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4 триазолил, -бензимидазолил или -бензил, незамещенный или моно- или полизамещенный с помощью -F, -Cl, -Br, -CN, -СН₃, -С₂Н₅, -NH₂, -NO₂, -SH, -CF₃, -ОН, -ОСН₃ -OC₂H₅ или -N(СН₃)₂; -этила, -н-пропила, -2-пропила, -аллила, -н-бутила, -изо-бутила, -втор-бутила, -трет-бутла, -н-пентила, -изо-пентила, -нео-пентила, -н-гексила, -циклопентила или -циклогексила, соответственно незамещенного или моно- или полизамещенного с помощью -ОН, -ОСН₃ или -ОС₂Н₅, где -тиенил, -пиридил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4-триазолил и -бензимидазолил предпочтительно незамещены.

Особенно предпочтительно, если R₃ представляет собой -фенил, незамещенный или моно-замещенный с помощью -F,

-Cl, -CN, -СН₃; -тиенила; -этила, -н-пропила или -н-бутила, незамещенного или моно- или полизамещенного с помощью -ОСН₃, -ОН или -ОС₂Н₅, в особенности, с помощью -ОСН₃.

R₄ предпочтительно представляет собой -Н; -C_1-6-алифатический, -арил, -гетероарил, -C_1-6-алифатический-арил, -С_1-6-алифатический-гетероарил или -С_1-6-алифатический-циклоалифатический, -COR₁₂ или -SO₂R₁₂. Особенно предпочтительно, если R₄ представляет собой -Н.

Предпочтительно, если R₅ и R₅′ соответственно независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl,

-Br, -I, -NO₂, -CF₃, -OR₁₃, -SR₁₃, -S(=O)₂R₁₃, -S(=O)₂OR₁₃, -S(=O)NR₁₄R₁₅, -CN, -C(=O)OR₁₃, -C(=O)NR₁₃, -C(=O)NR₀OR₀, -NR₁₄R₁₅, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂, -NHC(=O)OR₀, -NHS(=O)_1-2R₀, или -R₀; или R₅ и R₅′ совместно представляют собой =O. Более предпочтительно, если R₅ и R₅′ соответственно независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -C_1-6-алифатический, -С_3-8-пиклоалифатический, -арил, -гетероарил, -С_1-6-алифатический-арил,

-С_1-6-алифатический-гетероарил, -С_1-6-алифатический-С_3-8-ЦИклоалифатический,

-NR₁₄R₁₅, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)OR₀, -COOR₁₃, -CONR₁₃ или -OR₁₃.

В предпочтительном варианте осуществления R₅ и R₅′ представляют собой -Н. В другом предпочтительном варианте осуществления R₅ представляет собой -Н и R₅′ отличается от -Н. В другом предпочтительном варианте осуществления оба R₅ и R₅′ отличаются от -Н.

Дополнительно, предпочтительно, если R₅ представляет собой -Н, -С_1-5-алифатический или -COOR₁₃. Особенно предпочтительно, если R₅ представляет собой -СН₃, -CH₂OH, -COOH или -СООСН₃. Наиболее предпочтительно, если R₅ представляет собой -H.

Предпочтительно, R₆ и R₆′ соответственно независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CF₃, -OR₁₃, -SR₁₃, -S(=O)₂R₁₃, -S(=O)₂OR₁₃, -S(O)NR₁₄R₁₅, -CN, -С(=O)OR₁₃,

-C(=O)NR₁₃, -C(=O)NR₀OR₀, -NR₁₄R₁₅, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂, -NHC(=O)OR₀, -NHS(=O)_1-2R₀, или -R₀; или R₆ и R₆′ совместно представляют собой =O. Предпочтительно, R₆ и R₆′ соответственно независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl, -NO₂, -CF₃, -OR₁₃,

-SR₁₃, -S(=O)₂R₁₃, -S(=O)₂OR₁₃, -CN, -COOR₁₃, -NR₁₄R₁₅, -C_1-5-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический, -арил- или гетероарил; или -арил, -С_3-8-циклоалифатический или -гетероарил, соответственно связанный с помощью C_1-3-алифатический; или R₅ и R₆ предпочтительно вместе представляют собой -(СН₂)_n- с n=2, 3, 4, 5 или 6, где отдельные атомы водорода также могут быть заменены -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CF₃, -OR₁₃, -CN или -C_1-5-алифатический.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ и R₆′ представляют собой -Н. В другом предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой -Н и R₆′ отличается от -Н. В другом предпочтительном варианте осуществления оба R₆ и R₆′ отличаются от -Н.

Соединения, в которых R₆ представляет собой -Н, -C_1-5-алифатический, -арил или -арил, связанный с помощью

-C_1-3-алифатической группы (мостика), также являются предпочтительными. Особенно предпочтительно, если R₆ представляет собой

-Н, -СН₃, -фенил или -бензил. Наиболее предпочтительно, если R₆ представляет собой -Н.

R₇, R₈, R₉ и R₁₀, соответственно независимо друг от друга, предпочтительно представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -CF₃, -OR₁₃, -SR₁₃, -SO₂R₁₃, -SO₂OR₁₃, -CN, -COOR₁₃, -NR₁₄R₁₅; -С_1-5-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический; -арил или -гетероарил; или -арил, -С_3-8-циклоалифатический или -гетероарил, соответственно связанный с помощью -C_1-3-алифатический.

Более предпочтительно, если R₇, R₈, R₉ и R₁₀, соответственно независимо друг от друга, представляют собой -Н, -метил, -этил, -пропил, -бутил, -пиридил, -O-бензил, -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -ОН, -ОСН₃, -NH₂, -СООН, -СО-ОСН₃, -NHCH₃, -N(СН₃)₂ или -NO₂.

Особенно предпочтительно, если R₇, R₈, R₉ и R₁₀, соответственно независимо друг от друга, представляют собой -Н, -F, -ОН, -СН₃, -Cl, -ОСН₃, -Br или -NO₂.

В предпочтительном варианте осуществления R₇, R₈, R₉ и R₁₀ представляют собой -Н.

В другом предпочтительном варианте осуществления три из остатков R₇, R₈, R₉ и R₁₀ представляют собой -Н и оставшийся остаток, предпочтительно R₈ или R₉, отличается от -Н, предпочтительно представляет собой -F, -Cl, -ОН или -ОСН₃.

В другом предпочтительном варианте осуществления два из остатков R₇, R₈, R₉ и R₁₀ представляют собой -Н и два оставшихся остатка отличаются от -Н.

R₁₁ предпочтительно представляет собой -Н, -C_1-5-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический, -арил, -гетероарил, -C_1-6-алифатический-арил, -C_1-6-алифатический-С_3-8-циклоалифатический, -C_1-6-алифатический-гетероарил, -С(=O)арил,

-С(=O)гетероарил, или -С(=O)С_1-6-алифатический,

R₁₂ предпочтительно представляет собой -Н, -C_1-5-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический, -арил- или -гетероарил, или

-арил, -С_3-8-циклоалифатический или -гетероарил, соответственно связанный с помощью -C_1-3-алифатический, или представляет собой

-OR₁₃ или -NR₁₄R₁₅. Особенно предпочтительно, если R₁₂ представляет собой -арил, предпочтительно фенил, связанный с помощью

-С₂-алифатический, предпочтительно с помощью -СН₂СН₂- или -СН=СН-.

R₁₃ предпочтительно представляет собой -Н, -С_1-5-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический, -арил или -гетероарил; или

-арил, -С_3-8-циклоалифатический или -гетероарил, соответственно связанный с помощью -C_1-3-алифатический.

R₁₄ и R₁₅, независимо друг от друга, предпочтительно представляют собой -Н, -C_1-5-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический, -арил или -гетероарил; или -арил, -С_3-8-циклоалифатический или -гетероарил, соответственно связанный с помощью -C_1-3-алифатический; или R₁₄ и R₁₅ вместе образуют -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂N-R₁₆CH₂CH₂- или -(СН₂)_3-6-.

R₁₆ предпочтительно представляет собой -Н или -C_1-5-алифатический.

R₁₈ и R₁₉ независимо друг от друга предпочтительно представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂,

-CF₃, -OR₁₃, -SR₁₃, -S(=O)₂R₁₃, -S(=O)₂OR₁₃, -S(=O)₂NR₁₄R₁₅, -CN, -С(=O)OR₁₃, -C(=O)NR₁₃, -C(=O)NR₀OR₀, -NR₁₄R₁₅, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂, -NHC(=O)OR₀, -NHS(=O)_1-2R₀, или -R₀; или R₁₈ и R₁₉ вместе представляют собой =О. Предпочтительно, R₁₈ и R₁₉ соответственно независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl, -NO₂, -CF₃, -OR₁₃, -SR₁₃, -S(=O)₂R₁₃, -S(=O)₂OR₁₃, -CN, -COOR₁₃, -NR₁₄R₁₅, -C_1-5-алифатический, -C_1-5-алифатический-ОН, -С_3-8-циклоалифатический, -арил или -гетероарил; или -арил, -С_3-8-циклоалифатический или -гетероарил, соответственно связанный с помощью C_1-3-алифатический. Более предпочтительно, если, R₁₈ и R₁₉, соответственно независимо друг от друга, представляют собой -Н, -C_1-5-алифатический, -С_3-8-циклоалифатический, -арил или -гетероарил; или -арил, -С_3-8-циклоалифатический или -гетероарил, соответственно связанный с помощью -C_1-3-алифатический.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₈ и R₁₉ представляют собой - H. В другом предпочтительном варианте осуществления R₁₈ представляет собой -Н и R₁₉ отличается от -Н. В другом предпочтительном варианте осуществления оба R₁₈ и R₁₉ отличаются от -Н.

В контексте настоящего описания, углеводородные остатки подразделяются на алифатические углеводородные остатки и ароматические углеводородные остатки.

Алифатические углеводородные остатки сами подразделяются на алифатические углеводородные остатки (="алифатический") и циклические алифатические углеводородные остатки, то есть алициклические углеводородные остатки (="циклоалифатический"). Циклоалифатические соединения могут быть моноциклическими или полициклическими. Алициклические углеводородные остатки ("циклоалифатический") включают как чистые алифатические карбоциклы, так и алифатические гетероциклы, то есть - если специально не указано иначе - "циклоалифатический" включает чистые алифатические карбоциклы (например, циклогексил), чистые алифатические гетероциклы (например, пиперидил или пиперазил), а также неароматические, полициклические, возможно смешанные, системы (например, декалинил, декагидрохинолинил).

Ароматические углеводороды сами подразделяют на карбоциклические ароматические углеводороды (="арил") и гетероциклические ароматические углеводороды (="гетероарил").

Классификация полициклических, по меньшей мере частично ароматических, систем предпочтительно зависит от того, имеет ли по меньшей мере одно ароматическое кольцо полициклической системы по меньшей мере один гетероатом (обычно N, О или S) в кольце. Если по меньшей мере один такой гетероатом присутствует в таком кольце, то оно предпочтительно обозначается как "гетероарил" (даже если дополнительное карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо с или без гетероатома возможно присутствует в качестве дополнительно присутствующего цикла полициклической системы); если такой гетероатом не присутствует в любых возможных нескольких ароматических кольцах полициклической системы, то оно предпочтительно обозначается как "арил" (даже если присутствует кольцевой гетероатом в возможном дополнительно присутствующем неароматическом цикле полициклической системы).

Таким образом, для циклических заместителей применяется следующий приоритет при классификации; гетероарил >арил> циклоалифатический.

Для целей настоящего изобретения, моновалентные и поливалентные, то есть двухвалентные, углеводородные остатки не различаются концептуально, то есть, в зависимости от контекста, "C_1-3-алифатический" охватывает, например, -С_1-3-алкил, -C_1-3-алкенил и -C_1-3-алкинил, а также, например, -С_1-3-алкилен-, -С_1-3-алкенилен- и C_1-3-алкинилен.

Алифатический предпочтительно представляет собой соответственно разветвленный или неразветвленный, насыщенный или моно- или полиненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, алифатический углеводородный остаток. Если алифатический является моно-или полизамещенным, то заместители выбирают независимо друг от друга из группы, включающей -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, =O, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, - OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O