5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей

5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям, применимым в качестве лекарственных средств.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям, обладающим ингибирующим ксантиноксидазу активностью и применимым в качестве агентов для профилактики или лечения заболевания, связанного с отклонением от нормы уровня мочевой кислоты в сыворотке, их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям.

Уровень техники

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пурина в организме человека. У многих млекопитающих, в отличие от человека, мочевая кислота дополнительно разрушается уратоксидазой (уриказой) в печени, превращаясь в аллантоин, который экскретируется через почки. У людей основным путем экскреции мочевой кислоты являются почки, в которых приблизительно две трети мочевой кислоты экскретируется в моче. Остальная часть экскретируется в испражнениях. Когда имеет место избыточное продуцирование или пониженная экскреция мочевой кислоты, появляется гиперурикемия. Гиперурикемию классифицируют на тип избыточного продуцирования мочевой кислоты, тип недостаточной экскреции мочевой кислоты и их смешанный тип. Эта классификация гиперурикемии является клинически важной. С целью снижения отрицательных действий терапевтических агентов, терапевтические агенты выбирают согласно каждому классу (см., например, непатентную ссылку 1).

При гиперурикемии типа избыточного продуцирования мочевой кислоты мочевыделение мочевой кислоты увеличивается и, когда мочевыделение мочевой кислоты дополнительно увеличивается в результате применения лекарственного средства, способствующего выведению мочевой кислоты, возможным является развитие осложнения, проявляющегося в образовании мочевых конкрементов. Поэтому, по существу, аллопуринол, ингибитор продуцирования мочевой кислоты (или иногда называемый ингибитором синтеза мочевой кислоты, далее называемый “ингибитором продуцирования мочевой кислоты”), применяют при гиперурикемии типа избыточного продуцирования мочевой кислоты.

Мочевая кислота образуется из пуриновых веществ, которые происходят из пищевых продуктов и синтезируются эндогенно, и наконец, окислением ксантина ксантиноксидазой. Аллопуринол разработан в качестве ингибитора ксантиноксидазы и является единственным ингибитором продуцирования мочевой кислоты, применяемого в медицинской практике. Однако, хотя описано, что аллопуринол является эффективным при гиперурикемии и различных заболеваниях, вызванных теми же самыми причинами, описаны также (см., например, непатентную ссылку 2) серьезные отрицательные действия, такие как синдром отравления (аллергический васкулит), синдром Стевенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, анапластическая анемия, дисфункция печени и тому подобное (см., например, непатентную ссылку 2). В качестве одной из причин этого указывается, что аллопуринол имеет структуру, подобную нуклеиновой кислоте, и ингибирует путь метаболизма пиримидина (см., например, непатентную ссылку 3).

С другой стороны, при гиперурикемии типа недостаточной экскреции мочевой кислоты, экскреция мочевой кислоты снижается. Было описано, что когда применяют аллопуринол, который метаболизируется в оксипуринол, который экскретируется через почки таким же механизмом в мочевую кислоту, экскреция оксипуринола также уменьшается и это увеличивает частоту заболеваний печени (см., например, непатентную ссылку 4). Поэтому, по существу, лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как пробеницид, бензбромарон и тому подобное, применяют при гиперурикемии типа недостаточной экскреции мочевой кислоты. Однако эти лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты, также обнаруживают отрицательные действия, такие как желудочно-кишечные нарушения, мочевые конкременты или тому подобное. В частности, бензбромарон известен как возможно вызывающий фульминантный гепатит в случае идиосинкразических пациентов (см., например, непатентную ссылку 5).

Таким образом, показано, что как существующий ингибитор продуцирования мочевой кислоты, так и лекарственное средство, способствующее выведению мочевой кислоты, имеют ограничения при применении для пациентов или серьезные отрицательные действия. Поэтому желательным является разработка легкого для применения агента для лечения гиперурикемии.

Мочевая кислота в основном экскретируется почками, и динамики образования уратов в почках исследовали до сих пор в нескольких экспериментах с применением везикул мембран каемчатого эпителия (BBMV), полученных из коркового вещества почки (см., например, непатентные ссылки 6 и 7). Известно, что у человека мочевая кислота свободно проходит через клубочки почек, и имеются механизмы реабсорбции и секреции мочевой кислоты в проксимальном почечном канальце (см., например, непатентную ссылку 8).

В последние годы был идентифицирован ген (SLC22A12), кодирующий переносчик урата почек человека (см., например, непатентную ссылку 9). Переносчик, кодированный этим геном (переносчик 1 урата, в дальнейшем обозначаемый “УРАТ1”), является молекулой 12-трансмембранного типа, относящейся к семейству ОАТ. мРНК УРАТ1 специфически экспрессируется в почке, и локализацию УРАТ1 в апикальной стороне проксимального почечного канальца наблюдали на разрезе ткани почки человека. В эксперименте с применением системы экспрессии овоцита xenopus было показано поглощение мочевой кислоты посредством УРАТ1. Кроме того, было показано, что поглощение мочевой кислоты происходит посредством обмена с органическими анионами, такими как анионы молочной кислоты, пиразинкарбоновой кислоты (PZA), никотиновой кислоты и тому подобное, и поглощение мочевой кислоты посредством УРАТ1 ингибируется лекарственными средствами, способствующими выведению мочевой кислоты, пробенецидом и бензбромароном. Таким образом, как и ожидалось в эксперименте с применением мембранных везикул, было сделано убедительное предположение, что УРАТ1 является ионообменником урат/анион. То есть было показано, что УРАТ1 является переносчиком, который играет важную роль в реабсорбции мочевой кислоты в почке (см., например, непатентную ссылку 9).

Кроме того, становится ясной связь между URAT1 и заболеваниями. Идиопатическая почечная гипоурикемия является заболеванием, при котором экскреция мочевой кислоты повышается вследствие аномальных динамик урата в почке и уровень мочевой кислоты в сыворотке становится низким. Известно, что заболевание часто ассоциировано с мочевым конкрементом или острой почечной недостаточностью после физической нагрузки. Ген URAT1 был идентифицирован как ген, вызывающий почечную гипоурекимию (см, например, непатентную ссылку 9). Эти факты убедительно позволяют предположить, что URAT1 является ответственным за регулирование уровня мочевой кислоты в крови.

Следовательно, вещество, обладающее ингибирующей URAT1 активностью, является применимым в качестве агента для лечения или профилактики заболеваний, связанных с высокими уровнями мочевой кислоты в крови, т.е. гиперурикемии, подагрических узлов, подагрического артрита, почечного заболевания, связанного с гиперурикемией, мочевых конкрементов или тому подобное.

Описано, что при лечении гиперурикемии применение комбинации аллопуринола, ингибитора продуцирования мочевой кислоты, и агента, обладающего активностью по выведению мочевой кислоты из организма, снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке сильнее, чем применение только одного аллопуринола (см., например, непатентные ссылки 10 и 11). Поэтому, когда лечение только одним существующим агентом не может оказывать достаточное действие, более сильное терапевтическое действие можно ожидать при применении комбинации ингибитора продуцирования мочевой кислоты и агента, способствующего выведению мочевой кислоты из организма. Кроме того, в случае гиперурикемии типа недостаточной экскреции мочевой кислоты считается, что поскольку мочевыделение мочевой кислоты можно уменьшить снижением уровня мочевой кислоты в крови, риск образования мочевых конкрементов, вызванных монотерапией агентом, способствующим выведению мочевой кислоты из организма, может быть снижен. Кроме того, предполагается сильное терапевтическое действие в случае гиперурикемии смешанного типа. Поэтому предполагается, что агент, обладающий как ингибирующей активностью в отношении продицирования мочевой кислоты, так и активностью, способствующей выведению мочевой кислоты из организма, станет в высшей степени пригодным агентом для профилактики или лечения гиперурикемии или тому подобное.

В качестве соединения, обладающего как ингибирующей ксантиноксидазу активностью, так и ингибирующей URAT1 активностью, известен морин, природный продукт (см. непатентную ссылку 12). Кроме того, в качестве соединения, обладающего активностью, способствующей выведению мочевой кислоты из организма, известны также соединения биарилы и диариловые простые эфиры (см. патентную ссылку 1).

В качестве 1-фенилзамещенных 5-членных гетероциклических соединений известны производные 1-фенилпиррола и производные 1-фенилпиразола (см., например, патентные ссылки 2 и 3). Однако, в любой из этих ссылок 5-членное гетероциклическое соединение настоящего изобретения конкретно не описано и ничего не указано, не предположено относительно того, что оно обладает ингибирующей ксантиноксидазу активностью или является применимым для профилактики или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, такого как подагра, гиперурикемия или тому подобное.

Патентная ссылка 1: Tokkai 2000-001431 (JPA2000-001431).

Патентная ссылка 2: Международная публикация проспекта 2006/012642.

Патентная ссылка 3: Международная публикация проспекта 2006/021462.

Непатентная ссылка 1: Atsuo Taniguchi and 1 person, Modern Physician, 2004, Vol.24, No.8, pp.1309-1312.

Непатентная ссылка 2: Kazuhide Ogino and 2 persons, Nihon Rinsho (Japan Clinical), 2003, Vol.61, Extra edition 1, pp.197-201.

Непатентная ссылка 3: Hideki Horiuchi and 6 persons, Life Science, 2000, Vol.66, No.21, pp.2051-2070.

Непатентная ссылка 4: Hisashi Yamanaka and 2 persons, Konyosankessyo to Tsufu (Hyperuricemia and gout), issued by Medical Review Co., 1994, Vol.2, No.1, pp.103-111.

Непатентная ссылка 5: edited by Konyosankessyo, tsufu no Chiryo guideline sakuseiiinkai (The Committee establishing a guideline for the treatment of hyperuricemia and gout), The guideline for the treatment of hyperuricemia и gout, Edition 1, issued by Nihon tsuhu kakusan taisya gakkai (Japanese society of gout и nucleic acid metabolism), 2002, pp.32-33.

Непатентная ссылка 6: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, Am. J. Physiol., 1994, Vol. 266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol., Vol.35), F797-F805.

Непатентная ссылка 7: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, Vol. 280, pp.839-845.

Непатентная ссылка 8: Hiroaki Kimura and 3 persons, Nihon rinsyo (Japan Clinical), 2003, Vol. 61, Extra Edition 1, pp.119-123.

Непатентная ссылка 9: Atsushi Enomoto and 18 persons, Nature, 2002, Vol.417, pp.447-452.

Непатентная ссылка 10: S Takahashi and 5 persons, Ann. Rheum. Dis., 2003, Vol. 62, pp.572-575.

Непатентная ссылка 11: M. D. Feher and 4 persons, Rheumatology, 2003, Vol.42, pp.321-325.

Непатентная ссылка 12: Zhifeng Yu and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Vol.316, pp.169-175.

Описание изобретения

Проблема, которая должна быть решена изобретением

Настоящее изобретение относится к агенту, который обладает ингибирующей активностью в отношении продуцирования мочевой кислоты и применим для профилактики или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке.

Способ решения проблемы

Авторы настоящего изобретения убедительно решили указанную выше проблему. В результате этого было обнаружено, что 5-членные гетероциклические соединения, представленные нижеследующей общей формулой (I), проявляют превосходную ингибирующую ксантиноксидазу активностью и очень эффективно снижают уровни мочевой кислоты в сыворотке, и поэтому они могут быть агентами для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, таким образом образуется основа настоящего изобретения.

То есть настоящее изобретение относится к

[1] 5-членному гетероциклическому соединению, представленному общей формулой (I)

где

Т представляет собой нитро, циано, трифторметил или атом галогена;

кольцо J представляет собой кольцо арила или кольцо гетероарила;

Q представляет собой карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, моно(ди)(низший алкил)карбамоил, сульфо, сульфамоил или 5-тетразолил;

Х¹ и Х² независимо представляют собой CR² или N, при условии, что оба из Х¹ и Х² одновременно не представляют собой N и, когда присутствуют два или более R², эти R² необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга;

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенный низший алкил;

Y представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, перфтор(низший алкил), необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкокси, нитро, (низший алкил)карбониламино или (низший алкил)сульфониламино, при условии, что два или более Y присутствуют на кольце J необязательно, и эти Y необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга;

R¹ представляет собой циано, перфтор(низший алкил), -A^A, -A-D-L-M, -A-D-E-G-L-M или -N(-D-L-M)₂, при условии, что два (-D-L-M) являются необязательно отличными друг от друга;

в формуле A^A представляет собой атом водорода, тиол, -CHO, карбокси, -CONHR³, амино, -N(R³)CHO, -N=CR³NHR⁴, -COCOOH, -COCONHR³, -SO₂NHR³, -N(R³)CONHR⁴ или -N(R³)SO₂NHR⁴;

A представляет собой простую связь, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R³)-, -SO₂-, -NH-, -N(R³)CO-, -N(R³)COO-, -N(R³)SO₂-, -N=CR³N(R⁴)-, -COCOO-, -COCON(R³)-, -SO₂N(R³)-, -N(R³)CON(R⁴)- или -N(R³)SO₂N(R⁴)-, где R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил;

D представляет собой необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен, необязательно замещенный низший алкинилен, необязательно замещенный циклоалкилен, необязательно замещенный гетероциклоалкилен, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, при условии, что D необязательно дополнительно замещен -L-M или -E-G-L-M;

E представляет собой простую связь, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R⁵)-, -SO₂-, -N(R⁵)-, -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)COO-, -N(R⁵)SO₂-, -OCON(R⁵)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R⁵)-, -SO₂N(R⁵)-, -N(R⁵)CON(R⁶)- или -N(R⁵)SO₂N(R⁶)-, где R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил;

G представляет собой необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен, необязательно замещенный низший алкинилен, необязательно замещенный циклоалкилен, необязательно замещенный гетероциклоалкилен, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

L представляет собой простую связь, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R⁸)-, -SO₂-, -N(R⁸)-, -N(R⁸)CO-, -N(R⁸)COO-, -N(R⁸)SO₂-, -OCO-, -OCON(R⁸)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R⁸)-, -SO₂N(R⁸)-, -N(R⁸)CON(R⁹)- или -N(R⁸)SO₂N(R⁹)-, где R⁸ и R⁹ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил и

M представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный циклоалкил(низший алкил), необязательно замещенный гетероциклоалкил(низший алкил), необязательно замещенный арил(низший алкил), необязательно замещенный гетероарил(низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил при условии, что, когда M представляет собой атом водорода, L представляет собой простую связь, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R⁸)-, -N(R⁸)-, -N(R⁸)CO-, -OCO-, -OCON(R⁸)-, -COCOO-, -COCON(R⁸)-, -SO₂N(R⁸)-, -N(R⁸)CON(R⁹)- или -N(R⁸)SO₂N(R⁹)-; при условии, что, когда присутствуют R¹ и R², связанные с соседними атомами, эти R¹ и R² необязательно связываются вместе с образованием кольца; соответственно; или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[2] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [1], где Y представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, перфтор(низший алкил), необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, при условии, что на кольце J необязательно присутствую два или более Y и эти Y необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[3] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [2], где

Т представляет собой нитро, циано или трифторметил;

Q представляет собой карбокси, карбамоил или 5-тетразолил;

Y представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, перфтор(низший алкил), необязательно замещенный низший алкил или низший алкокси, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителя, выбранные из группы, состоящей из атома фтора, гидрокси и амино, при условии, что два или более Y необязательно присутствуют на кольце J и эти Y необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга;

R¹ представляет собой перфтор(низший алкил), -A^A, -A-D-L-M, -A-D-E-G-L-M или -N(-D-L-M)₂, при условии, что два (-D-L-M) необязательно являются отличными друг от друга;

в формуле A^A представляет собой тиол, -CHO, -CONHR³, амино, -N(R³)CHO, -N=C(R³)NHR⁴, -COCOOH, -COCONHR³, -SO₂NHR³, -N(R³)CONHR⁴ или -N(R³)SO₂NHR⁴;

A представляет собой простую связь, -O-, -S-, -CO-, -CON(R³)-, -SO₂-, -NH-, -N(R³)CO-, -N(R³)COO-, -N(R³)SO₂-, -N=CR³N(R⁴)-, -COCOO-, -COCON(R³)-, -SO₂N(R³)-, -N(R³)CON(R⁴)- или -N(R³)SO₂N(R⁴)-, где R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил;

D представляет собой необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен, необязательно замещенный низший алкинилен, необязательно замещенный циклоалкилен, необязательно замещенный гетероциклоалкилен, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, при условии, что D необязательно дополнительно замещен -L-M или -E-G-L-M;

E представляет собой простую связь, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R⁵)-, -SO₂-, -N(R⁵)-, -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)COO-, -N(R⁵)SO₂-, -OCON(R⁵)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R⁵)-, -SO₂N(R⁵)-, -N(R⁵)CON(R⁶)- или -N(R⁵)SO₂N(R⁶)-, где R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил;

G представляет собой необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен, необязательно замещенный низший алкинилен, необязательно замещенный циклоалкилен, необязательно замещенный гетероциклоалкилен, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

L представляет собой простую связь, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R⁸)-, -SO₂-, -N(R⁸)-, -N(R⁸)CO-, -N(R⁸)COO-, -N(R⁸)SO₂-, -OCO-, -OCON(R⁸)-, -OCOO-, -COCOO-, -COCON(R⁸), -SO₂N(R⁸)-, -N(R⁸)CON(R⁹)- или -N(R⁸)SO₂N(R⁹)-, где R⁸ и R⁹ независимо представляют собой атом водорода или низший алкил; и

M представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный циклоалкил(низший алкил), необязательно замещенный гетероциклоалкил(низший алкил), необязательно замещенный арил(низший алкил), необязательно замещенный гетероарил(низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, при условии, что когда M представляет собой атом водорода, L представляет собой простую связь, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R⁸)-, -N(R⁸)-, -N(R⁸)CO-, -OCO-, -OCON(R⁸)-, -COCOO-, -COCON(R⁸)-, -SO₂N(R⁸)-, -N(R⁸)CON(R⁹)- или -N(R⁸)SO₂N(R⁹)-, при условии, что когда присутствуют R¹ и R², связанные с соседними атомами, эти R¹ и R² необязательно связываются вместе с образованием кольца, соответственно, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[4] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [2] или [3], где X¹ представляет собой N и X² представляет собой CR¹¹, где R¹¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенный низший алкил, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[5] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [2] или [3], где X¹ представляет собой СН и X² представляет собой N, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[6] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [2] или [3], где X¹ и Х² независимо представляют собой CR¹¹, где эти R¹¹ являются необязательно отличными друг от друга и представляют собой атом водорода или необязательно замещенный низший алкил, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[7] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [6], где X¹ и Х² представляют собой CH, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[8] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в любом из [1]-[7], где Т представляют собой циано, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[9] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в любом из [1]-[8], где Q представляют собой карбокси, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[10] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [9], где группа, представленная общей формулой

является группой, представленной следующей общей формулой (IIa) или (IIb)

в формулах

Z¹, Z² и Z³ независимо представляют собой CR¹² или N; и

Y¹ и R¹² независимо представляют собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, необязательно замещенный низший алкил или низший алкокси, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, гидрокси и амино, при условии, что когда присутствуют два или более R¹², эти R¹² необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[11] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [10], где группа, представленная общей формулой (II), является группой, представленной общей формулой (IIa), где Z¹, Z² и Z³ независимо представляют собой CR¹³, где R¹³ представляет собой атом водорода или атом галогена, и Y¹ представляет собой атом водорода, гидрокси или амино, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[12] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [10], где группа, представленная общей формулой (II) является группой, представленной общей формулой (IIb), где Z¹, Z² и Z³ независимо представляют собой CR¹³, где R¹³ представляет собой атом водорода или атом галогена, и Y¹ представляет собой атом водорода, гидрокси или амино, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[13] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [10], где группа, представленная общей формулой (II), является группой, представленной общей формулой (IIa), где один из Z¹ и Z² представляет собой N, другой представляет собой СН; Z³ представляет собой CH и Y¹ представляет собой атом водорода, гидрокси или амино, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[14] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [10], где группа, представленная общей формулой (II), является группой, представленной общей формулой (IIb), где Z¹ и Z³ независимо представляют собой CR¹³, где R¹³ представляет собой атом водорода или атом галогена; Z² представляет собой N и Y¹ представляет собой атом водорода, гидрокси или амино, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[15] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [9], где кольцо J представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 разных или одинаковых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы в кольце, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[16] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [15], где группа, представленная общей формулой

является группой, представленной следующей общей формулой (IIc)

в формуле

Z⁴, Z⁵ и Z⁷ независимо представляют собой атом кислорода, атом азота, атом серы, при условии, что оба из Z⁴ и Z⁵ не являются одновременно атомами, выбранными из атома кислорода и атома серы, или CR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, гидрокси и амино, при условии, что когда присутствуют два или более R¹⁴, эти R¹⁴ являются необязательно одинаковыми или отличными друг от друга; Z⁶ представляет собой атом углерода и Z⁴, Z⁵, Z⁶ и Z⁷ связаны вместе с атомом углерода, связанным с карбоксильной группой, с образованием 5-членного гетероарильного кольца, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[17] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в любом из [1]-[8], где группа, представленная общей формулой (II) является группой, представленной следующей общей формулой (IIx) или (IIy)

в формулах Z¹, Z² и Z³ независимо представляют собой CR¹⁵ или N и Q² представляет собой карбамоил; Y^A и R¹⁵ независимо представляют собой атом водорода, гидрокси, амино или атом галогена, при условии, что когда присутствуют два или более R¹⁵, эти R¹⁵ являются необязательно одинаковыми или отличными друг от друга, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[18] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому в любом из указанных выше [1]-[17], где R¹ представляет собой -A¹-D-L-M или -A¹-D-E-G-L-M, в формуле A¹ представляет собой простую связь и D, E, G, L и M имеют такие же значения, как указано выше в [1], или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[19] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [18], где R¹ представляет собой -A¹-D-L-M, в формуле A¹ представляет собой простую связь и D, L и M имеют такие же значения, как указано выше в [1], или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[20] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в [18], где R¹ представляет собой -A¹-D-Е-G-L-M, в формуле A¹ представляет собой простую связь и D, E, G, L и M имеют такие же значения, как указано выше в [1], или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[21] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в любом из [1]-[17], где R¹ представляет собой -A²-D-L-M или -A²-D-E-G-L-M, в формуле A² представляет собой -O- и D, E, G, L и M имеют такие же значения, как указаны выше в [1], или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[22] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в любом из [1]-[17], где R¹ представляет собой -A³-D-L-M или -A³-D-E-G-L-M, в формуле A³ представляет собой -CO- или -CON(R³)- и D, E, G, L, M и R³ имеют такие же значения, как указаны выше в [1], или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[23] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в любом из [1]-[17], где R¹ представляет собой -A⁴-D-L-M, -A⁴-D-E-G-L-M или -N(-D-L-M)₂, при условии, что два (-D-L-M) являются необязательно отличными друг от друга, в формуле A⁴ представляет собой -N(R³)CO, -N(R³)SO₂- или -N=CR³N(R⁴)- и D, E, G, L, M, R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указаны выше в [1], или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[24] 5-членному гетероциклическому соединению, описываемому выше в любом из [1]-[23], где необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный циклоалкил и необязательно замещенный гетероциклоалкил представляют собой низший алкил, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителя, выбранные из нижеследующей группы заместителей α, низший алкенил, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителя, выбранные из нижеследующей группы заместителей α, низший алкинил, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителя, выбранные из нижеследующей группы заместителей α, циклоалкил, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителя, выбранные из нижеследующей группы заместителей α, и гетероциклоалкил, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителя, выбранные из нижеследующей группы заместителей α, соответственно; и необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил представляют собой арил, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителя, выбранные из нижеследующей группы заместителей β, и гетероарил, который необязательно имеет 1-3 одинаковых или разных заместителя, выбранные из нижеследующей группы заместителей β;

[группа заместителей α]

атом фтора, перфтор(низший алкил), -OW¹, -SW¹, карбокси, сульфо, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкоксикарбонил, -OCOW², -N(W²)COW³, -OCOOW⁴, -N(W²)COOW⁴, -NHC(=NH)-NW²W³, -NW²W³, -CONW²W³, -N(W⁵)CONW⁶W⁷, -N(W²)SO₂W⁵, -SO₂NW²W³, -SO₂W⁴; арил, который необязательно имеет любые 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила; и гетероарил, который необязательно имеет любые 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила;

[группа заместителей β]

атом галогена, перфтор(низший алкил), циано, нитро, -OW⁸, -SW⁸, карбокси, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкоксикарбонил, -OCOW², -N(W²)COW³, -OCOOW⁴, -N(W²)COOW⁴, -NHC(=NH)-NW²W³, -NW²W³, -CONW²W³, -N(W⁵)CONW⁶W⁷, -N(W²)SO₂W⁵, -SO₂NW²W³, -SO₂W⁴; арил, который необязательно имеет любые 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила; и гетероарил, который необязательно имеет любые 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила;

в указанных выше формулах W¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, перфтор(низший алкил); арил, который может иметь любые 1-3 группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, алкила, низшего алкокси и трифторметила; арил(низший алкил) или низший алкил, имеющий 2-6 атомов углерода, который имеет группу, выбранную из группы, состоящей из амино, моно(ди)(низший алкил)амино и низший алкилсульфонамидо, при условии, что атом кислорода или серы, связанный с W¹, и атом азота в W¹ связаны с разными атомами углерода;

W², W³, W⁵, W⁶ и W⁷ независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, арил(низший алкил) или W² и W³ и W⁵ и W⁶ или W⁶ и W⁷ могут образовывать алициклическую амино со связывающим атомом азота;

W⁴ представляет собой низший алкил или W² и W⁴ могут образовывать алициклическую амино со связывающим атомом азота;

и W⁸ представляет собой атом водорода, низший алкил, перфтор(низший алкил); арил, который может иметь любые 1-3 группы, выбранные из группы, состоящие из атома галогена, гидрокси, алкила, низшего алкокси и трифторметила; арил(низший алкил) или низший алкил, имеющий 2-6 атомов углерода, который имеет группу, выбранную из группы, состоящей из амино, моно(ди)(низший алкил)амино и низшего алкилсульфонамида, при условии, что атом кислорода или серы, связанный с W⁸, и атом азота в W⁸ связываются с разными атомами углерода, и, когда два -OW⁸ присутствуют у соседних атомов углерода в арильном кольце, эти W⁸ могут связываться вместе с образованием метиленовой цепи, которая может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, или этиленовой цепи, которая может быть замещена 1-4 атомами фтора, соответственно, или его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли;

[25] ингибитору ксантиноксидазы, содержащему в качестве активного ингредиента 5-членное гетероциклическое соединение, описываемое в любом указанном выше [1]-[24], его пролекарству или фармацевтически приемлемой соли;

[26] фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 5-членное гетероциклическое соединение, описываемое в любом указанном выше [1]-[24], или его пролекарству или фармацевтически приемлемой соли;

[27] фармацевтической композиции, описываемой выше в [26], которая является агентом для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперурикемии, подагрических узлов, подагрического артрита, почечного нарушения, связанного с гиперурикемией и мочевыми конкрементами;

[28] фармацевтической композиции, описываемой выше в [27], которая является агентом для профилактики или лечения гиперурикемии;

[29] фармацевтической композиции, описываемой выше в [26], которая является агентом для снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке;

[30] фармацевтической композиции, описываемой выше в [26], которая является ингибитором продуцирования мочевой кислоты;

[31] фармацевтической композиции, описываемой выше в любом из [26]-[30], которая содержит дополнительно комбинацию по меньшей мере с одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из колхицинов, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, стероида и агента ощелачивания мочи в качестве активного ингредиента и тому подобное.

В 5-членных гетероциклических соединениях, представленных указанной выше общей формулой (I) настоящего изобретения, каждый термин имеет нижеследующие значения.

Термин “атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Термин “низший” означает неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, имеющую 6 или менее атомов углерода. Например, в качестве низшего алкила можно указать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил и тому подобное, в качестве низшего алкенила можно указать винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метилаллил и тому подобное и в качестве низшего алкинила можно указать этинил, 2-пропинил и тому подобное. В качестве низшего алкилена можно указать метилен, метилметилен, диметилметилен, этилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, пропан-1,3-диил, 1-метилпропан-1,3-диил, 1,1-диметилпропан-1,3-диил, 2-метилпропан-1,3-диил, 2,2-диметилпропан-1,3-диил, 3-метилпропан-1,3-диил, 3,3-диметилпропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, 1-метилбутан-1,4-диил, 1,1-диметилбутан-1,4-диил, 2,2-диметилбутан-1,4-диил, 3,3-диметилбутан-1,4-диил, 4-метилбутан-1,4-диил, 4,4-диметилбутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, 1-метилпентан-1,5-диил, 2-метилпентан-1,5-диил, 3-метилпентан-1,5-диил, 4-метилпентан-1,5-диил, 5-метилпентан-1,5-диил, гексан-1,5-диил и тому подобное, в качестве низшего алкенилена можно указать винилен, п