Оксазолидиниловые антибиотики

Оксазолидиниловые антибиотики

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым оксазолидиниловым антибиотическим соединениям, к фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и к применению этих соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное воздействие на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социо-экономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия постепенного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp.и Pseudomonas aeruginosa, i.

главных источников инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарственных средств и вызывает трудности при лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S. aureus является резистентным по отношению к р-лактаму, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci являются резистентными по отношению к хинолону и ванкомицину, а β-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea являются резистентными по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- Р. aeruginosa являются резистентными по отношению к Р-лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственно-резистентных грамм-отрицательных штаммов таких, как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, равномерно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp.или Clostridium difficile, которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Поэтому в медицине существует большая потребность в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамм-отрицательных бактерий таких, как A. baumannii, ESBL-продуцирующие Е. coli и Klebsiella штаммы и Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68).

Помимо этого, микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующих факторов некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

Нафтиридин-2-оновые и хинолин-2-оновые антибиотические соединения уже были описаны в следующих публикациях: WO 2006/134378, WO 2006/137485, WO 2007/138974, WO 2008/006648, WO 2008/009700, WO 2008/071961, WO 2008/071964 и WO 2008/071981.

Хинолин-, нафтиридин- или хиноксалин-спирооксазолидиноновые антибиотические соединения были, кроме того описаны в WO 2008/026172.

Авторами заявки предложен в настоящее время новый класс оксазолидиниловых антибиотиков, соответствующих формуле (I), приведенной ниже.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены далее:

i) Изобретение, прежде всего, относится к соединениям формулы (I)

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (предпочтительно, метоксигруппу) или галоген (предпочтительно, фтор);

U и V каждый независимо друг от друга представляет собой СИ или N;

обозначает связь или отсутствует;

W представляет собой СН или N или, когда отсутствует, W представляет собой СН₂ или NH,

при условии, что U, V и W не все представляют собой N;

А представляет собой связь или СН₂;

R² представляет собой И или, при условии, что А представляет собой CH₂, может также представлять собой ОН;

m и n каждое независимо друг от друга равно 0 или 1;

D представляет собой СН₂ или связь;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными из алкила, С_1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, фтора), при этом С_1-3алкоксизаместитель, предпочтительно, представляет собой линейную С_1-3алкоксигруппу и находится в п-положении, или G представляет собой одну из групп G¹ и G²

где

Z¹, Z² и Z³ каждый представляет собой СH, или Z¹ и Z² каждый представляет собой СН и Z³ представляет собой N, или Z¹ представляет собой СН, Z² представляет собой N и Z³ представляет собой СН или N, или Z¹ представляет собой N и Z² и Z³ каждый представляет собой СН; и

Х представляет собой N или СН и Q представляет собой О или S;

при этом следует иметь в виду, что если тип каждое равно 0, тогда А представляет собой СН₂;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Упомянутые определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе, и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин "алкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкильных группп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутнл и трет-бутил. Термин "С_1-халкил" (х представляет собой целое число) относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до х атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются метил и этил. Наиболее предпочтительной алкильной группой является метил.

Термин "алкоксигруппа", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин "С_х-уалкоксигруппа" (при этом, х и у каждый является целым числом) относится к алкоксигруппе по определению, данному выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, C_1-3алкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу. Предпочтительными примерами являются метоксигруппа и этоксигруппа.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

В этой патентной публикации связь, прерванная волнистой линией, указывает на точку присоединения радикала к остатку молекулы. Например, радикал, изображенный ниже

представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил.

Настоящее изобретение включает также меченные изотопом соединения, в частности, меченные с помощью Н (дейтерия) соединения формулы (I), при этом меченные соединения идентичны соединения формулы (I) и отличаются лишь тем, что в них один или более атомов замещены атомом, имеющим такой же атомный номер, но отличающимся по атомной массе от атомов, встречающихся в природе. Меченные изотопом соединения, в частности, меченные ²Н (дейтерием) соединения формулы (I), и их соли включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерием) приводит к более значительной метаболической стабильности, что, например, в условиях in vivo увеличивает период полураспада или уменьшает требуемое дозирование, или может приводить к уменьшенному ингибированию Р450 ферментов, что улучшает профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не являются меченными изотопом, или они мечены только одним или более атомами дейтерия. В подварианте соединения формулы (I) совсем не мечены изотопом. Изотопически меченные соединения формулы (I) могут быть получены аналогично методам описанным далее, но с использованием подходящего изотопного варианта соответствующих реагентов или исходных веществ.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Более подробные сведения могут быть найдены в публикации "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Кроме того, термин "комнатная температура", используемый в данном описании, относится к температуре 25°С.

Когда речь идет не о температурах, термин "приблизительно", расположенный перед численной величиной "X", относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х до Х плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х до Х плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин "приблизительно", расположенный перед температурой "Y" относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 С до Y плюс 10°С, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 С до Y плюс 5 С.

ii) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые также являются соединениями формулы (I_CE)

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (предпочтительно, метоксигруппу);

V представляет собой СH;

U и W каждый представляет собой СН и обозначает связь, или U представляет собой СН, W представляет собой N и обозначает связь, или U и W каждый представляет собой N и обозначает связь, или U представляет собой СН, W представляет собой СН₂ и отсутствует;

А представляет собой связь или СН₂;

R² представляет собой Н или, при условии, что А представляет собой СН₂, может также представлять собой ОН;

m и n каждое независимо друг от друга равно 0 или 1;

D представляет собой СН₂ или связь;

G представляет собой фенильную группу, которая однократно замещена в м-положении и однократно замещена в п-положении заместителями, выбранными из алкила (предпочтительно, метила) и галогена (предпочтительно, фтора), или G представляет собой одну из групп G¹ и G^2,

,

где Q представляет собой О или S;

при этом следует иметь в виду, что, если тип каждое равно 0, тогда А представляет собой СН₂;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_CE).

iii) Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I), представленные выше в вариантах i) или ii), должны быть такими, в которых R¹ представляет собой алкоксигруппу или фтор (и предпочтительно, C_1-3алкоксигруппу, в частности, метоксигруппу или этоксигруппу, наиболее предпочтительно метоксигруппу).

iv) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в вариантах i), ii) или iii), где обозначает связь.

v) Согласно одному под-варианту варианта осуществления изобретения iv), соединения формулы (I), представленные выше в варианте iv), должны быть такими, в которых W представляет собой СH.

vi) Согласно другому под-варианту варианта осуществления изобретения iv), соединения формулы (I), представленные выше в варианте iv), должны быть такими, в которых W представляет собой N.

vii) Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в вариантах i), ii) или iii), где отсутствует.

viii) Согласно одному под-варианту варианта осуществления изобретения vii), соединения формулы (I), представленные выше в варианте vii), должны быть такими, в которых W представляет собой CHz.

ix) Согласно другому под-варианту варианта осуществления изобретения vii), соединения формулы (I), представленные выше в варианте vii), должны быть такими, в которых W представляет собой NH.

х) Один главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в вариантах осуществления изобретения i)-ix), в которых V представляет собой СН.

xi) Согласно одному под-варианту главного варианта осуществления настоящего изобретения х), соединения формулы (I), представленные выше в главном варианте осуществления изобретения х), должны быть такими, в которых U представляет собой СН.

xii) Согласно другому под-варианту главного варианта осуществления изобретения х), соединения формулы (I), представленные выше в главном варианте осуществления изобретения х), должны быть такими, в которых U представляет собой N.

xiii) Другой главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным в одном из вариантов осуществления изобретения i)-ix), в которых V представляет собой N.

xiv) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в варианте осуществления изобретения i)-xiii), в которых А представляет собой связь.

xv) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xiv), должны быть такими, в которых тип каждый представляет собой 1.

xvi) Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в варианте осуществления изобретения i)-xiii), в которых А представляет собой СН;.

xvii) Согласно одному под-варианту варианта осуществления изобретения xvi), соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xvi), должны быть такими, в которых тип каждый представляет собой 0.

xviii) Согласно другому под-варианту варианта осуществления изобретения xvi), соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xvi), должны быть такими, в которых одно из m и п равно 0, а другое равно 1.

xix) Согласно еще одному под-варианту варианта осуществления изобретения xvi), соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xvi), должны быть такими, в которых тип каждое равно 1.

хх) Один главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения xvi)-xix), в которых R представляет собой Н.

xxi) Другой главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения xvi)-xix), в которых R представляет собой ОН.

xxii) Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxi), в которых D представляет собой СН₃.

xxiii) Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxi), в которых D представляет собой связь.

xxiv) Один главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxiii), в которых G представляет собой группу формулы G, или в варианте, относящемся к варианту осуществления изобретения ii), группу G¹.

xxv) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xxiv), должны быть такими, в которых каждый из Z, Z hz, если присутствует, представляет собой СН (то есть, G представляет собой 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил).

xxvi) Другой главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxiii), в которых G представляет собой группу формулы G², или в варианте, относящемся к варианту осуществления изобретения ii), группу G².

xxvii) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xxvi), должны быть такими, в которых X, если присутствует, представляет собой СН (т.е., G представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил или 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил).

xxviii) Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxiii), или в которых G представляет собой фенильную группу, которая однократно или дважды замещена в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила, С_1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, фтора), при этом С_1-3алкоксизаместитель, если присутствует, предпочтительно представляет собой линейную С_1-3алкоксигруппу, находящуюся в п-положении, или в вариантах, относящихся к варианту осуществления изобретения ii), где G представляет собой фенильную группу, которая однократно замещена в м-положении и однократно замещена в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила и галогена (предпочтительно, фтора).

xxix) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xxviii), должны быть такими, в которых G представляет собой фенильную группу, которая однократно или дважды замещена в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы и галогена (предпочтительно, фтора), при этом метокси- или этоксизаместитель, если присутствует, находится в п-положении, или в варианте осуществления изобретения, относящемся к варианту осуществления изобретения ii), такими, в которых G представляет собой фенильную группу, которая однократно замещена в м-положении и однократно замещена в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из метила и фтора.

ххх) В частности, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xxviii), должны быть такими, в которых G представляет собой 3-фтор-4-метилфенил.

xxxi) Согласно одному особому варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I), приведенные выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxx), должны иметь стереохимию, представленную ниже.

xxxii) Согласно другому особому варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I), приведенные выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxx), должны иметь стереохимию, представленную ниже.

xxxiii) Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения i) или ii):

6-{(R)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

1-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[3-(7-мeтoкcи-2-oкco-3,4-дигидpo-2H-xинoлин-l-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1Я-хиноксалин-2-он;

6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-{(R)-5-[(R)-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((S)-5-{2-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((S)-5-{2-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

4-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-(1-{2-[(5)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

4-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-(1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xxxiv) Далее объект настоящего изобретения относится к следующим соединениям формулы (I), представленным выше в вариантах осуществления изобретения i) или ii):

6-{(R)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1Я-хинолин-2-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1Я-хинолин-2-он;

1-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1Я-хинолин-2-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1 -илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1Я-хиноксалин-2-он;

6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;

6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;

6-{(R)-5-[(S)-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[(R)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((S)-5-{2-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

4-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4Д-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-(1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

4-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-(1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

а также к их солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям).

xxxv) Изобретение, в частности, относится к группам соединений формулы (I), выбранных из соединений, указанных в варианте осуществления изобретения xxxiii), эти группы соединений, кроме того, соответствуют одному из вариантов осуществления изобретения iii)-xxxii), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

xxxvi) Изобретение также относится к группам соединений формулы (I), выбранных из соединений, указанных в варианте осуществления изобретения xxxiv), эти группы соединений, кроме того, соответствуют одному из вариантов осуществления изобретения ih)-xxxii), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

Соединения формулы (I) согласно изобретению, то есть согласно одному из вариантов i)-xxxvi), являются подходящими для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и ветеринарии, а также в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности, всех типов органических материалов, например, полимеров, смазок, лакокрасочных материалов, волокон, кожи, бумаги и шерсти.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактерий и бактериально-подобных организмов. Они поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcusfaecalis, E.faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticis или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами С и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам таким, как, не лимитируя, р-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (то-есть, S. epidermidis, S. haemolyticus и тому подобные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium MUHUtissimum, Clostridium spp.или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилоккоков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S. aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами А, В и С streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. Influenzae или Listeria spp.; диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. Kansasii или М. chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическую инфекцию, связанную с инфекцией, вызываемой viridans streptococci; стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистую болезнь, связаннуюе с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для изготовления лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis. Bacillus cereus. Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp.

Соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi) применяются, кроме того, при лечениее протозоальных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodiumfalciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carimi, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примеров и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для приготовления лекарственного средства, и вследствие этого являются подходящими для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi) или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения (особенно для лечения) бактериальной инфекции. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi), или его фармацевтически приемлемой соли, для профилактики или лечения (особенно для лечения) бактериальной инфекции.

Таким образом, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xcv) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для изготовления лекарственного средства и являются подходящими для профилактики или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отит среднего уха, менингит, инфекции кожи и глубоких тканей (осложненные или неосложненные), пневмонию (включая приобретенную госпитальную пневмонию), бактериемию, эндокардит, интраабдоминальные инфекции, желудочно-кишечные инфекции, Clostridium difficile инфекции, инфекции мочевого тракта, инфекции, передаваемые половым путем, инфекции, вызываемые инородными телами, остеомиелит, болезнь Лайма, топические инфекции, офтальмологические инфекции, туберкулез и тропические заболевания (например, малярию), и особенно, для профилактики или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отит среднего уха, менингит, инфекции кожи и глубоких тканей (осложненные или неосложненные), пневмонию (включая приобретенную госпитальную пневмонию), бактериемию.

Так же, как и в медицине, бактериальные инфекции подлежат лечению с применением соединений формулы (I) (или их фармацевтически приемлемых солей) в ветеринарии для лечения таких видов животных как, например, свиньи, жвачные животные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям и к композициям и рецептурам на основе соединений формулы (I).

Любая ссылка на соединение формулы (I) в этом описании (и особенно в вариантах осуществления изобретения, представленных выше) подразумевает ссылку на соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, как уместную и целесообразную.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит, по крайней мере, одно соединение формулы (I) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и необязательно носители и/или разбавители и/или добавки, и может также содержать дополнительно известные антибиотики.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композиций осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, ReMHHgton, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми веществами, в лекарственную форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект изобретения относится к способу профилактики и лечения бактериальной инфекции у пациента, заключающемуся во введении указанному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, любые ссылки и (под-)варианты осуществления изобретения, указанные для соединений формулы (I) (будь то сами соединения, их соли, композиции, содержащие соединения или их соли, применения соединений или их солей и т.п.) применимы также к соединениям формулы (I_CE)-

Кроме того, соединения формулы (I) могут быть также использованы для дезинфекции, то есть для удаления патогенных микробов и бактерий с поверхности инструментов или асептической очистки воздушного пространства и самих помещений. Для этих целей соединения формулы (I) могут применяться в виде раствора или спрея.

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с настящим изобретением с использованием методов, описанных далее.

Получение соединений формулы (I)

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

Ас - ацетил, АсОН - уксусная кислота, AD-смесь α - 1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, К₃Fе(СN)₆, К₂СО₃ и К₂O_sO₄ 2Н₂O, AD-смесь β -1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, К₃Fе(СN)₆, К₂СО₃ и K₂O_sO₄ 2Н₂О, Бок -трет-бутоксикарбонил, Bs - 4-бромфенилсульфонил, Кбз -бензилоксикарбонил, КК - колоночная хроматография на силикагеле, КДИ -1,1 -карбонилдиимидазол, ДХМ - дихлорметан, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМАП - 4-дим