PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида

Патент 2517345

Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида (патент 2517345)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида

Иллюстрации

Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида (патент 2517345)
Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида (патент 2517345)
Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида (патент 2517345)
Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида (патент 2517345)
Показать все

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственного средства для лечения поликистозного заболевания почек, представляющего собой соединение общей формулы (1), а также способа лечения поликистозного заболевания почек путем введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы (1). Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 2 н. и 11 з.п.

ф-лы, 1 табл., 4 пр.

(1)

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Киста представляет собой аномальный заполненный жидкостью мешочек, который может образоваться во многих частях тела, таких как почки, печень, поджелудочная железа, селезенка и сердце. Поликистозное заболевание представляет собой заболевание, которое возникает, когда большое количество кист вызывает повреждение указанных органов. Например, поликистозное заболевание почек (ПЗП) представляет собой заболевание, характеризующееся ростом многочисленных кист по всему объему почек. Кисты при ПЗП могут медленно вытеснить большую часть массы почек, уменьшая функцию почек и приводя к почечной недостаточности. Примерно у половины пациентов с наиболее распространенной формой ПЗП развивается почечная недостаточность и требуется диализ или пересадка почек. ПЗП может также вызывать формирование кист в других органах, чаще всего в печени, но также в селезенке, поджелудочной железе, сердце и кровеносных сосудах мозга. В США примерно 500000 человек страдают ПЗП, а ПЗП является четвертой основной причиной почечной недостаточности. Аутосомно-доминантное ПЗП (АДПЗП) составляет примерно 90% от всех случаев ПЗП и примерно 8-10% от всех случаев терминальной стадии почечной недостаточности. В настоящее время не существует одобренных способов лечения или излечения ПЗП. Существующие медицинские и хирургические способы только уменьшают боль, возникающую при росте почечных кист, или устраняют другие симптомы, связанные с ПЗП, такие как инфекции или высокое кровяное давление. Ни одна из этих процедур, за исключением пересадки почек, существенно не замедляет развитие заболевания.

Таким образом, существует потребность в средствах и способах предотвращения или замедления развития ПЗП.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы данного изобретения обнаружили, что некоторые производные церамида могут уменьшать рост кист в мочевом пузыре у животных моделей поликистозного почечного заболевания, измеряемый с помощью соотношения масса почки/масса тела и объема цисты. На основании данного обнаруженного факта, в настоящей заявке описан способ лечения поликистозного заболевания почек с помощью производных церамида.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, в изобретении предложен способ лечения у субъекта поликистозного заболевания почек, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой (1):

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

R1 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. Y представляет собой -Н, гидролизуемую группу или замещенную или незамещенную алкильную группу.

Каждый R2 и R3 независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, или R2 и R3 вместе с атомом азота из группы N(R2R3) образуют замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо.

Х представляет собой ковалентную связь; -(CR5R6)m-; -(CR5R6)n-Q-; -O-; -S-; или -NR7-;

Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR8-, или -NR8SO2-.

Если X представляет собой -(CR5R6)m, R4 представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, -CN, -NCS, -NO2 или галоген.

Если Х отличается от -(CR5R6)m, R4 представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу.

Каждый R5 и R6 независимо представляют собой -Н, -ОН, -SH, галоген, замещенную или незамещенную низшую алкокси группу, замещенную или незамещенную низшую алкилтио группу, или замещенную или незамещенную низшую алифатическую группу.

Каждый R7 независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, или R7 и R4 вместе с атомом азота из группы NR7R4 образуют замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу.

Каждый R8 независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу.

n равен 1,2, 3, 4 или 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15.

m равен 1, 2, 3, 4 или 5.

Настоящее изобретение также охватывает применение церамидных производных, описанных в настоящей заявке, для лечения у субъекта поликистозного заболевания почек.

Настоящее изобретение также включает применение производных церамида, описанных в настоящей заявке, для производства лекарственного средства для лечения субъекта с поликистозным заболеванием почек.

Настоящее изобретение имеет большое количество преимуществ. В частности, настоящее изобретение предлагает лечение поликистозного заболевания почек (ПЗП), которое направлено на лежащее в основе этого заболевания состояние, а не просто на облегчение симптомов, сопутствующих ПЗП. Указанные соединения могут снижать у пациентов, страдающих от ПЗП, потребность в диализе почек или трансплантате.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения поликистозного заболевания почек (ПЗП), который включает введение субъекту эффективного количества производного церамида, описанного в настоящей заявке. Как показано в примере 4, авторы изобретения обнаружили, что определенное производное церамида может уменьшать рост формирования и/или развития кист у животных моделей ПЗП.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, производное церамида представлено структурной формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Первый набор заместителей и предпочтительных заместителей для варьируемых групп в структурной формуле (I) приведен ниже в следующих абзацах:

Y представляет собой -Н, гидролизуемую группу или замещенную или незамещенную алкильную группу.

Примеры гидролизуемых групп включают: -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', C(S)R, -C(S)OR, -C(O)SR или -C(S)NRR'. Конкретные примеры гидролизуемых групп включают ацетил, -С(=O)(СН2)СН3 и -С(O)-(1-низший алкил-1,4-дигидропиридин-4-ил. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, Y представляет собой -Н, гидролизуемую группу, или алкильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, Y представляет собой -Н, -C(O)R, -C(O)OR или -C(O)NRR'. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, Y представляет собой -Н.

Х представляет собой ковалентную связь; -(CR5R6)n-Q; -O-; -S-; или -NR7-.

Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, -SО3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR8-или -NR8SO2-. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8C(O)NR8- или -ОС(O)-. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, Q представляет собой -О-, -S-, -С(O)-, -C(S)-, -NR8(CO)- или -C(O)NR8-. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, Q представляет собой -O-, -S-, -С(O)- или -C(S)-. Согласно другому конкретному варианту осуществления изобретения, Q представляет собой -О- или -С(O)-.

R1 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, R1 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, такую как замещенную или незамещенную фенильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, R1 представляет собой , где r равен 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, 1 или 2.

Подходящие заместители для каждой арильной и гетероарильной группы, обозначенной как R1, включают галоген, алкил, галоалкил, Ar1, -OR30, -О(галоалкил), -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R32, -NR31SO2N(R3^2, -NR31SO2R32, -V0-Ar1, -V0-OR30, -Vo-О(галоалкил), -V0-SR30, -V0-NO2, -V0-CN, -Vo-N(R31)2, -V0-NR31C(O)R30, -V0-NR31CO2R32, -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -V0-C(O)R30, -V0-C(S)R30, -V0-CO2R30, -V0-OC(O)R30, -V0-C(O)N(R31)2-, -V0-S(O)2R32, -Vo-SO2N(R31)2, -V0-S(O)R32, -V0-SO3R32, -Vo-NR31SO2N(R31)2, -V0-NR31SO2R32, -O-V0-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-V0-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-V0-Ar', -N(R3I)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-V0-N(R31)2, -NR31C(O)-V0-Ar1, -C(O)-V0-N(R31)2, -C(O)-V0-Ar1, -C(S)-V0-N(R31)2, -C(S)-V0-Ar1, -C(O)O-V1-N(R31)2, -C(O)O-V0-Ar1, -O-C(O)-V1-N(R31)2, -O-C(O)-V0-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-V0-Ar1, -S(O)2-V0-N(R31)2, -S(O)2-V0-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-V0-Ar1, -S(O)-V0-N(R31)2, -S(O)-V0-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-V0-Ar1, -NR31SO2-V0-N(R31)2, -NR31SO2-V0-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S-, или -[CH2]q-. Некоторые конкретные заместители для каждой арильной и гетероарильной группы, обозначенные как R1, включают галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -V0-OR30, -Vo-N(R31)2, -V0-Ar1, -O-V0-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-V0-Ar1, -S-V1N(R31)2, -N(R31)-V0-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S-, или -[CH2]q.

Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой арильной и гетероарильной группы, обозначенныекак R1, включают галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, алкиламино, диалкиламино, арил, арилокси, -ОН, алкокси, -O-[СН2]р-O-, и -[CH2]q-. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой арильной и гетероарильной группы, обозначенных как R1, включают -OR30 (например, -ОН, -ОСН3, -OC2H5), алкил (например, С1-С6 алкил) или -O-[СН2]р-O.

Каждый R2 и R3 независимо представляют собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, или R2 и R3 вместе с атомом азота из группы N(R2R3) образуют замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, R2 и R3 вместе с атомом азота из группы N(R2R3) образуют 5- или 6-членное, возможно замещенное, неароматическое гетероциклическое кольцо. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, -N(R2R3) представляет собой возможно замещенную пирролидинильную, ацетидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолинильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, -N(R2R3) представляет собой незамещенную пирролидинильную, ацетидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолинильную группу, предпочтительно незамещенную пирролидинильную группу.

Подходящие заместители для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R2 и R3, и подходящие заместители для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как N(R2R3), независимо включают галоген, алкил, галоалкил, -OR40, -О(галоалкил), -SR40, -NO2, -CN, -N(R41)2, -NR41C(O)R40, -NR41C(O)OR42, -N(R4I)C(O)N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -C(O)N(R41)2, -S(O)2R42, -SO2N(R41)2, -S(O)R42, -SO3R42, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O(галоалкил), -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-NR41C(O)R40, -V2-NR41CO2R42, -V2-N(R41)C(O)N(R41)2, -V2-C(O)R40, V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -V2-C(O)N(R41)2, -V2-S(O)2R42, -V2-SO2N(R41)2, -V2-S(O)R42, -V2-SO3R42, -O-V2-Ar2 и -S-V2-Ar2.

Некоторые конкретные заместители для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R2 и R3, и для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как N(R2R3), независимо включают галоген, алкил, галоалкил, -OR40, -О(галоалкил), -SR40, -NO2, -CN, -N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -C(O)N(R41)2, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-О(галоалкил), -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -O-V2-Ar2 и -S-V2-Ar2. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R и R3, и для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как N(R2R3), независимо включают галоген, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, -O(С1-С10 алкил), -О(фенил), -O(С1-С10 галоалкил), -S(C1-C10 алкил), -S(фенил), -S(C1-C10 галоалкил), -NO2, -CN, -NH(C1-C10 алкил), -N(C1-С10 алкил)2, -NH(C1-C10 галоалкил), -N(C1-C10 галоалкил)2, -NH(фeнил), -N(фенил)2, -С(O)(С1-С10 алкил), -С(O)(С1-С10 галоалкил), -С(O)(фенил), -C(S)(C1-C10 алкил), -C(S)(C1-C10 галоалкил), -С(S)(фенил), -С(O)O(С1-С10 алкил), -С(O)O(С1-С10 галоалкил), -С(O)O(фенил), фенил, -V2-фенил, -V2-O-фенил, -V2-O(C1-C10 алкил), -V2-O(C1-C10 галоалкил), -V2-S-фенил, -V2-S(C1-C10 алкил), -V2-S(C1-C10 галоалкил), -V2-NO2, -V2-CN, -V2-NH(C1-C10 алкил), -V2-N(C1-C10 алкил)2, -V2-NH(C1-C10 галоалкил), -V2-N(С1-С10 галоалкил)2, -V2-NН(фенил), -V2-N(фенил)2, -V2-С(O)(С1-С10 алкил), -V2-С(O)(С1-С10 галоалкил), -V2-С(O)(фенил), -V2-С(S)(С1-С10 алкил), -V2-C(S)(C1-C10 галоалкил), -V2-С(S)(фенил), -V2-C(O)O(C1-C10 алкил), -V2-C(O)O(C1-C10 галоалкил), -V2-С(O)O(фенил), -V2-OC(O)(C1-C10 алкил), -V2-OC(O)(C1-C10 галоалкил), -V2-ОС(O)(фенил), -О-V2-фенил и -S-V2-фенил. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для алифатических, арильных и гетероарильных групп, обозначенных как R2 и R3, и для неароматического гетероциклического кольца, обозначенного как N(R2R3), каждый независимо включают галоген, С1-С5 алкил, С1-С5 галоалкил, гидрокси, С1-С5 алкокси, нитро, циано, С1-С5 алкоксикарбонил, С1-С5 алкилкарбонил, С1-С5 галоалкокси, амино, С1-С5 алкиламино и С1-С5 диалкиламино.

Если Х представляет собой -(CR5R6)m, R4 представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, -CN, -NCS, -NO2 или галоген, или альтернативным образом, если Х отличается от -(CR5R6)m, R4 представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, или замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. В частности, R4 представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу.

Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, R4 представляет собой возможно замещенную алифатическую группу, такую как возможно замещенная алкильная группа. В одном аспекте этого конкретного варианта осуществления изобретения, возможно замещенная алифатическая группа, в том числе возможно замещенная алкильная группа, является ациклической. Согласно более конкретному варианту осуществления изобретения, R4 представляет собой алкильную группу. Согласно другому более конкретному варианту осуществления изобретения, R4 представляет собой С6-С18 алкильную группу, такую как С6, С7, С8, С9 или С10 алкильная группа. В одном аспекте этого более конкретного варианта осуществления изобретения, алкильная группа, в том числе С6, С7, С8, С9 или С10 алкильная группа, является ациклической.

Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, R4 представляет собой возможно замещенную арильную, возможно замещенную гетероарильную группу, или возможно замещенную алкильную группу. Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, R4 представляет собой возможно замещенную фенильную группу или возможно замещенную алкильную группу, такую как С1-С10 алкильная группа или С6-С8 алкильная группа.

Согласно еще одному конкретному варианту осуществления изобретения, R4 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, низшую арилалкильную группу или низшую гетероарилалкильную группу, или, альтернативным образом, R4 представляет собой возможно замещенную арильную или возможно замещенную гетероарильную группу. Согласно более конкретному варианту осуществления изобретения, арильную, гетероарильную, низшую арилалкильную и низшую гетероарильную группы, обозначенные как R4, выбирают из группы, включающей:

и

где каждое из колец A-Z5 возможно и независимо содержит заместитель; и каждый х независимо равен 0 или 1, в частности, х равен 0. Даже более предпочтительно, если R4 представляет собой возможно замещенную группу

Альтернативным образом, R4 представляет собой возможно замещенную фенильную группу. Альтернативным образом, R4 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, возможно независимо содержащую заместитель Аr3, например, фенильную группу, возможно содержащую Аr3.

Отмечают, что, как показано выше, кольца A-Z5 могут быть присоединены к варьируемой группы "X" структурной формулы (I) через -(СН2)х- в любом кольцевом атоме углерода колец A-Z5, который не находится в положении, соединяющем мостиковой связью две арильные группы. Например, R4, представленный формулой , означает, что R4 присоединен к варьируемой группе "X" через кольцо J или кольцо К.

Подходящие заместители для каждой из алифатической, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R4, в том числе алкильной группы, арилалкильной, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, алкил, галоалкил, Ar3, Ar3-Ar3, -OR50, -О(галоалкил), -SR50, -NO2, -CN, -NCS, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -NR51C(O)OR52, -N(R5I)C(O)N(R51)2, -C(O)R50, -C(S)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -S(O)2R52, -SO2N(R51)2, -S(O)R52, -SO3R52, -NR51SO2N(R51)2, -NR51SO2R52, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(галоалкил), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-NR51CO2R52, -V4-N(R51)C(O)N(R51)2, -V4-C(O)R50, -V4-C(S)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-V4-S(O)2R52, -V4-SO2N(R51)2, -V4-S(O)R52, -V4-SO3R52, -V4-NR51SO2N(R51)2, -V4-NR51SO2R52, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51С(O)-V4-Аr3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(S)-V4-N(R51), -C(S)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -S(O)2-V4-N(R51)2, -S(O)2-V4-Ar3, -SOzN(R51)-V5-N(R51)2, -SO2N(R51)-V4-Ar3, -S(O)-V4-N(R51)2, -S(O)-V4-Ar3, -S(O)2-O-V5-N(R51)2, -S(O)2-O-V4-Ar3, -NR51SO2-V4-N(R51)2, -NR51SO2-V4-Ar3, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p'-S-, и -[CH2]q'-. Некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R4, в том числе алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, Ar3, Аr3-Аr3, -OR50, -О(галоалкил), -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(галоалкил), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R5')2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R5I)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R5')2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)- V5-N(R5')2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -O-[CH2]p'-O- и -[CH2]q'-. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R4, в том числе алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, циано, нитро, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, амино, С1-С10 алкиламино, С1-С10 диалкиламино, -OR50, -Ar3, -V4-Аr3, -V-OR50, -O(С1-С10 галоалкил), -V4-O(C1-C10 галоалкил), -O-V4-Ar3, -O-[CH2]p-O- и -[CH2]q-. Альтернативным образом некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R4, в том числе, алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, циано, нитро, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, амино, С1-С10 алкиламино, С1-С10 диалкиламино, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, гидрокси, С 1-10 алкокси, -O-[СН2]р-O- или -[CH2]q-. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R4, в том числе, алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают галоген, циано, амино, нитро, Ar3, C1-C6 алкил, С1-С6 галоалкил, С1-С6 алкокси, гидрокси и С1-С6 галоалкокси. Альтернативным образом, некоторые конкретные заместители для каждой из алифатической группы, арильной и гетероарильной групп, обозначенных как R4, в том числе, алкильной группы, арилалкильной группы, гетероарилалкильной группы и колец A-Z5, включают -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5 и -O-[CH2]p'-O-. В частности, если R4 представляет собой возможно замещенное фенильное кольцо А, по меньшей мере один из возможных заместителей кольца А находится в пара-положении.

Каждый R5 и R6 независимо представляют собой -Н, -ОН, -SH, галоген, замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу или замещенную или незамещенную низшую алифатическую группу. В частности, каждый R5 и R6 независимо представляют собой -Н; -ОН; галоген; или низшую алкокси или низшую алкильную группу. Более конкретно, каждый R5 и R6 независимо представляют собой -Н, -ОН или галоген. Еще более конкретно, каждый R5 и R6 независимо представляют собой -Н.

Каждый из R7 и R8 независимо представляет собой -Н, замещенную или незамещенную алифатическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. Альтернативным образом, R7 и R4 вместе с атомом азота из группы -NR7R4 образуют замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу. Согласно некоторым конкретным вариантам осуществления изобретения, каждый из R7 и R8 независимо представляет собой -Н, возможно замещенную алифатическую группу или возможно замещенную фенильную группу. Согласно некоторым конкретным вариантам осуществления изобретения, каждый из R7 и R8 независимо представляет собой -Н, возможно замещенную алкильную группу или возможно замещенную фенильную группу. Согласно другим конкретным вариантам осуществления изобретения, каждый из R7 и R8 независимо представляет собой -Н или С1-С6 алкильную группу, фенил или бензил. Примеры подходящих заместителей, в том числе конкретные примеры, для алифатических, арильных и гетероарильных групп, независимо обозначенных как R7 и R8, описаны выше для варьируемой группы R4. Примеры подходящих заместителей для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -NR7R4, включают галоген, =O, =S, =N(C1-C6 алкил), С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, (С1-С6 алкокси)карбонил, (С1-С6 алкил)карбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, (С1-С6 алкил)амино и (С1-С6 диалкил)амино. Некоторые конкретные заместители для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -NR7R4, включают галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, (С1-С6 алкокси)карбонил, (С1-С6 алкил)карбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, (С1-С6 алкил)амино и (С1-С6 диалкил)амино.

n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15. В частности, n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Альтернативным образом, n равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Альтернативным образом, n равен 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Альтернативным образом, n равен 1, 2, 3 или 4. Альтернативным образом, n равен 2, 3, 4 или 5.

m равен 1, 2, 3, 4, или 5, в частности 1, 2, 3 или 4.

Каждый р независимо равен 1, 2, 3 или 4, в частности 1 или 2.

Каждый q независимо равен 3, 4, 5 или 6, в частности 3 или 4.

Каждый р' независимо равен 1, 2, 3 или 4, в частности 1 или 2.

Каждый q' независимо равен 3, 4, 5 или 6, в частности 3 или 4.

Каждый V0 независимо представляет собой С1-С10 алкиленовую группу, в частности С1-С4 алкиленовую группу.

Каждый V1 независимо представляет собой С2-С10 алкиленовую группу, в частности С2-С4 алкиленовую группу.

Каждый V2 независимо представляет собой С1-С4 алкиленовую группу.

Каждый V4 независимо представляет собой С1-С10 алкиленовую группу, в частности С1-С4 алкиленовую группу.

Каждый V5 независимо представляет собой С2-С10 алкиленовую группу, в частности С2-С4 алкиленовую группу.

Каждый Аr1 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси и галоалкил. В частности, Аr1 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил. Более конкретно, Аr1 представляет собой фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил.

Каждый Аr2 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, такую как фенильная группа, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, С1-С6 алкиламино и С1-С6 диалкиламино.

Каждый Аr3 независимо представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси и галоалкил. В частности, каждый Аr3 независимо представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С10 алкил, С1-С10 галоалкил, гидрокси, С1-С10 алкокси, нитро, циано, С1-С10 алкоксикарбонил, С1-С10 алкилкарбонил, С1-С10 галоалкокси, амино, С1-С10 алкиламино и С1-С10 диалкиламино. Еще более конкретно, каждый Аr3 независимо представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С4 алкил, С1-С4 галоалкил, гидрокси, С1-С4 алкокси, нитро, циано, С1-С4 алкоксикарбонил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 галоалкокси, амино, С1-С4 алкиламино и С1-С4 диалкиламино.

Каждый R30 независимо представляет собой i) водород; ii) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил; или iii) алкильную группу, возможно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил и алкилкарбонил. В частности, каждый R30 независимо представляет собой i) водород; ii) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил; или iii) С1-С10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С1 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил и С1-С6 алкилкарбонил. Более конкретно, каждый R30 независимо представляет собой i) водород; ii) фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил; или iii) С1-С10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С1 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил и С1-С6 алкилкарбонил.

Каждый R31 независимо представляет собой R30, -CO2R30, -SO2R30 или -C(O)R30; или -N(R31)2 в совокупности представляет собой возможно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения, каждый R31 независимо представляет собой R30, или -N(R31)2 представляет собой возможно замещенную неароматическую гетероциклическую группу. Подходящие заместители для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -N(R31)2, включают галоген, =O, =S, =N(C1-C6 алкил), С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, (С1-С6 алкокси)карбонил, (С1-С6 алкил)карбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, (С1-С6 алкил)амино и (С1-С6 диалкил)амино. Некоторые конкретные заместители для неароматической гетероциклической группы, обозначенной как -N(R31)2, включают галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, (С1-С6 алкокси)карбонил, (С1-С6 алкил)карбонил, С1-С6 галоалкокси, амино, (С1-С6 алкил)амино и (С1-С6 диалкил)амино.

Каждый R32 независимо представляет собой i) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил и галоалкил; или ii) алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, нитро, циано, гидрокси, галоалкокси, алкоксикарбонил и алкилкарбонил. В частности, каждый R32 независимо представляет собой i) арильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 алкилкарбонил и С1-С6 галоалкил; или ii) C1-C10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С1 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил и С1-С6 алкилкарбонил. Более конкретно, каждый R32 независимо представляет собой i) фенильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси и С1-С6 галоалкил; или ii) С1-С10 алкильную группу, возможно содержащую один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, амино, С1-С6 алкиламино, С1-С1 диалкиламино, С1-С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, С1-С6 галоалкокси, С1-С6 алкоксикарбонил и С1-С6 алкилкарбонил.

Каждый R40 независимо представляет собой i) водород; ii) арильную группу или гетероарильную группу, такую как фенильная группа, каждая из которых независимо может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, гидрокси, С1-С6 алкокси, нитро, циано, С1-С6 алкоксикарб