Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов

Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются и модулируют активность нейронных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения различных состояний и расстройств, включая связанные с дисфункцией центральной нервной системы (ЦНС).

Терапевтический потенциал соединений, которые нацелены на нейронные никотиновые рецепторы (NNR), известные также как никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), являлся предметом нескольких современных обзоров (см. Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005), Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004), Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004), Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004), Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)). В число различных заболеваний, для лечения которых лиганды NNR были предложены в качестве терапевтического средства, входят когнитивные расстройства, включая болезнь Альцгеймера, синдром дефицита внимания и шизофрения (Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004), Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002), Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002), Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004), и McEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)); боль и воспаление (Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004), Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005), Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004), Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004)); депрессия и тревога (Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (2002), Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004), Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002)); нейродегенерация (O'Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002), Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003), Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)); болезнь Паркинсона (Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)); наркомания (Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002), Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)); ожирение (Li et al., Curr.Top.Med.Chem. 3: 899 (2003)); и синдром Туретта (Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4):457 (2004), Young et al., Clin. Ther. 23(4):532 (2001)).

Ограничение применения некоторых никотиновых соединений связано с тем, что с ними связаны различные нежелательные побочные эффекты, например, вызванные стимулированием мышечных и ганглиозных рецепторов. По этой причине, желательно иметь в распоряжении соединения, композиции и способы профилактики и/или лечения различных состояний или расстройств (например, расстройств ЦНС), включая облегчение симптомов таких расстройств, где соединения будут демонстрировать характерную для никотиновых соединений фармакологию с благоприятными эффектами (например, влиянием на деятельность ЦНС), но без значительных сопряженных побочных эффектов. Далее, весьма желательно разработать соединения, композиции и способы, которые будут оказывать влияние на деятельность ЦНС, при отсутствии значительного влияния на рецепторы тех подтипов, которые потенциально могут вызывать нежелательные побочные эффекты (например, заметную активность в сердечно-сосудистой системе и скелетных мышцах). Настоящее изобретение относится к таким соединениям, композициям и способам.

Настоящее изобретение относится к определенным амидным соединениям, которые могут быть получены из некоторых гетероарилсодержащих карбоновых кислот и определенных диазабициклоалканов, в частности 3,7-диазабицикло[3.3.0]октана и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. Такие амидные соединения с высокой аффинностью связывания в отношении обнаруженных в ЦНС NNR подтипа α4β2 и демонстрируют селективность в отношении NNR подтипа α4β2 по сравнению с NNR подтипа α7, также обнаруженными в ЦНС. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, получаемым из данных соединений, и их фармацевтическим композициям, которые могут применяться для лечения и/или профилактики широкого спектра состояний и расстройств, в частности расстройств, характеризуемых нарушением никотиновой холинэргической нейротрансмиссии или дегенерацией никотиновых холинэргических нейронов. Помимо этого изобретение относится к способам лечения и/или профилактики расстройств, например расстройств ЦНС, а также лечения некоторых состояний (например, облегчения боли и воспаления) у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении. Данные способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества указанных соединений (включая их соли) или фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения. Далее, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из возрастного ухудшения памяти, умеренных когнитивных нарушений, предстарческой деменции (раннего начала болезни Альцгеймера), старческой деменции (деменции типа Альцгеймера), деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции, болезни Альцгеймера, инсульта, комплекса СПИД-деменция, синдрома дефицита внимания, гиперактивного расстройства с дефицитом внимания, дислексии, шизофрении, шизофрениформного расстройства и шизоаффективного расстройства. Кроме того, обеспечен способ лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из деменции типа Альцгеймера в степени от легкой до умеренной, синдрома дефицита внимания, легких когнитивных нарушений и возрастного ухудшения памяти.

Фармацевтические композиции содержат соединение по настоящему изобретению, которое при применении в эффективных количествах взаимодействует с соответствующими сайтами никотиновых рецепторов субъекта и благодаря этому действует как терапевтическое средство для лечения и профилактики широкого спектра состояний и расстройств. Описываемые фармацевтические композиции приносят терапевтическую пользу индивидуумам, страдающим указанными заболеваниями и демонстрирующим клинические проявления указанных заболеваний, в том отношении, что в случае применения в эффективных количествах могут: (i) демонстрировать никотиновую фармакологию и воздействовать на соответствующие сайты никотиновых рецепторов (например, действовать в качестве фармакологических агонистов, активируя никотиновые рецепторы) и/или (ii) вызывать секрецию нейротрансмиттеров и вследствие этого предотвращать и подавлять симптомы, связанные с указанными заболеваниями. Помимо этого указанные соединения обладают потенциальной возможностью (i) увеличивать количество никотиновых холинэргических рецепторов в мозге пациента, (ii) демонстрировать нейропротективное действие и/или (iii) в случае применения в эффективных количествах не вызывать заметных вредных побочных эффектов (например, заметного увеличения кровяного давления и частоты сердцебиений, заметного неблагоприятного влияния на желудочно-кишечный тракт и заметного действия на скелетные мышцы). Считается, что фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, являются безопасными и эффективными при профилактике и лечении широкого спектра состояний и расстройств.

Указанные выше и другие аспекты настоящего изобретения детально изложены в подробном описании изобретения и примерах, приведенных ниже по тексту.

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий результаты исследования по распознаванию объектов крысами, которым перорально вводили N-(5-хлорфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан. Результаты показаны в виде зависимости коэффициента распознавания (%) от дозы (мг/кг).

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий результаты исследования по распознаванию объектов крысами, которым перорально вводили N-(5-хлорфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан. Результаты показаны в виде зависимости коэффициента распознавания (%) от дозы (мг/кг).

Ниже приведено подробное описание подтипа селективных соединений, фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, способов получения указанных соединений, а также способов лечения и/или профилактики с применением указанных соединений.

Более глубокое понимание описанных в настоящем описании соединений и способов будет достигнуто при обращении к следующим предпочтительным вариантам осуществления. При определении объема настоящего изобретения будут применяться следующие определения:

В данном описании, если не указано иное, термин «алкил» включает алкильные группы как с линейными, так и с разветвленными цепями. В их число могут входить, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или изогексил. Таким образом, термин «C_1-4алкил» охватывает алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, включая, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил.

Как использовано в настоящем описании, если не указано иное, термин «циклоалкил» относится к необязательно замещенной, частично или полностью насыщенной моноциклической, бициклической или мостиковой углеводородной кольцевой системе. Термин «C_3-8циклоалкил» может представлять собой, но, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Как использовано в настоящем описании, гетероциклические радикалы являются 3-10-членными, включая один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры подходящих гетероциклических фрагментов включают, но не ограничиваясь ими, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиперазинил, оксанил (тетрагидропиранил) и оксоланил (тетрагидрофуранил).

Как использовано в настоящем описании, радикалы C_1-6алкокси содержат от 1 до 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, а также включают C_3-6циклоалкокси радикалы и алкокси радикалы, которые содержат C_3-6циклоалкильные фрагменты. Примеры включают, не ограничиваясь указанными, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, изобутокси, циклопропилметокси, аллилокси или пропаргилокси.

Как использовано в настоящем описании, термин «ароматический» относится к 3-10, предпочтительно 5- или 6-членным ароматическим и гетероароматическим кольцам.

Как использовано в настоящем описании, термин «фрагменты, содержащие ароматические группы» относится к фрагментам, которые представляют собой или включают ароматические группы. Соответственно в данное определение включены фенильная и бензильная группы, поскольку каждая из них является или включает ароматическую группу, в данное определение включены пиридинильная и пиримидинильная группы, поскольку обе являются гетероароматическими, т.е. подгруппой ароматических.

Как использовано в настоящем описании, арильные радикалы выбраны из фенила, нафтила и инденила.

Как использовано в настоящем описании, гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, предпочтительно 5-6-членными, включая один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры подходящих 5-членных кольцевых гетероарильных фрагментов включают фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тетразолил, триазолил и пиразолил. Примеры подходящих 6-членных гетероарильных фрагментов включают пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил. Примеры 9-членных гетероарильных групп включают бензимидазолил, индолизинил, индолил, пуринил и индолинил. Примеры 10-членных гетероарильных групп включают хинолинил и изохинолинил.

Следует иметь в виду, что в тексте описания число и природа заместителей на кольцах соединений по настоящему изобретению должны быть выбраны таким образом, чтобы избежать стерически неприемлемых комбинаций.

Названия некоторых соединений по настоящему изобретению были генерированы с помощью компьютерной программы (ACDLabs 8.0/Name (IUPAC)).

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают аддитивные соли неорганических кислот, например хлориды, бромиды, сульфаты, фосфаты и нитраты; аддитивные соли органических кислот, такие как ацетаты, галактараты, пропионаты, сукцинаты, лактаты, гликоляты, малаты, тартраты, цитраты, малеаты, фумараты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и аскорбаты; соли с кислыми аминокислотами, такими как аспартаты и глутаматы; соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния и соли кальция; аммониевые соли; соли органических оснований, такие как соли триметиламина, соли триэтиламина, соли пиридина, соли пиколина, соли дициклогексиламина и соли N,N'-дибензилэтилендиамина; а также соли с основными аминокислотами, такие как соли лизина и аргинина. В некоторых случаях указанные соли могут являться гидратами или сольватами, например производными этанола. Репрезентативные соли получают, как описано в патентах США № 5597919, на имя Dull и соавторов, 5616716, на имя Dull и соавторов, и 5663356, на имя Ruecroft и соавторов.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированной, например гидратированной форме, а также в несольватированной форме, и настоящее изобретение охватывает все такие формы.

Как использовано в настоящем описании, термин «агонист» означает вещество, которое стимулирует связывающееся с ним соединение, как правило рецептор. Стимулирование определяют в контексте конкретного исследования или оно может быть очевидным из литературы в соответствии с приведенным в данном описании обсуждением, в котором осуществляется сравнение с фактором или веществом, которое принято считать «агонистом» или «антагонистом» конкретного партнера по связыванию, в основном, в сходных обстоятельствах, согласно оценке специалиста в данной области. Стимулирование можно определить как усиление конкретного эффекта или функции, которые вызываются взаимодействием агониста или частичного агониста с партнером по связыванию, и оно может включать аллостерические эффекты.

Как использовано в настоящем описании, «антагонист» представляет собой вещество, которое ингибирует связанное с ним соединение, как правило рецептор. Ингибирование определяют в контексте конкретного исследования или оно может быть очевидным из литературы в соответствии с приведенным в данном описании обсуждением, в котором осуществляется сравнение с фактором или веществом, которое принято считать «агонистом» или «антагонистом» конкретного партнера по связыванию, в основном в сходных обстоятельствах, согласно оценке специалиста в данной области. Ингибирование можно определить как уменьшение конкретного эффекта или функции, которые вызываются взаимодействием антагониста с партнером по связыванию, и оно может включать аллостерические эффекты.

Как использовано в настоящем описании, термины «частичный агонист» или «частичный антагонист» относятся к веществу, которое вызывает соответственно стимулирование или ингибирование своего партнера по связыванию, уровень которого не является в полной мере или полностью агонистическим или антагонистическим соответственно. Следует понимать, что стимулирование и, следовательно, ингибирование определяется природой любого вещества или категории веществ, определяемых как агонисты, антагонисты или частичные агонисты.

Как использовано в настоящем описании, термин «собственная активность» или «эффективность» относится к определенной степени биологической эффективности связывания с партнером по комплексу. В отношении фармакологии рецепторов, т.е. контекста, в котором следует определять собственную активность или эффективность, она будет зависеть от конкретных обстоятельств связывания с партнером по комплексу, и рассмотрение активности уместно в отношении конкретного биологического результата. Например, в некоторых ситуациях собственная активность может изменяться в зависимости от конкретно вовлеченной системы вторичного мессенджера. См. Hoyer, D. and Boddeke, H., Trends Pharmacol. Sci. 14(7): 270-5 (1993). Специалисту в данной области будет понятно, уместны ли такие специфические оценки в тех или иных конкретных обстоятельствах и как они могут соотноситься в контексте настоящего изобретения.

Как использовано в настоящем описании, модулирование рецептора включает агонизм, частичный агонизм, антагонизм, частичный антагонизм или обратный агонизм в отношении рецептора.

Как использовано в настоящем описании, нейротрансмиттеры, высвобождение которых опосредуется описанными в данном описании соединениями, включают, но, не ограничиваясь ими, ацетилхолин, дофамин, норэпинефрин, серотонин и глутамат, и описанные в данном описании соединения действуют в качестве модуляторов на NNR подтипа α4β2 ЦНС.

Соединения

Соединения по настоящему изобретению представляют собой амидные соединения, полученные из определенных гетероарильных карбоновых кислот и определенных диазабициклоалканов. Такие соединения могут быть представлены формулой (I):

Формула (I)

где n имеет значения 0 или 1, и Cy представляет собой гетероарильную группу, выбранную из таких групп, как 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил и 4-пиридинил, где указанные гетероарильные группы необязательно замещены вплоть до 3 заместителями, отличными от водорода, независимо выбранными из C_1-6алкила, замещенного C_1-6алкила, C_2-6алкенила, замещенного C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, замещенного C_2-6алкинила, C_3-8гетероциклила, замещенного C_3-8гетероциклила, C_3-8циклоалкила, замещенного C_3-8циклоалкила, C_5-10арила, C_5-10гетероарила, замещенного C_5-10арила, замещенного C_5-10гетероарила, C_1-6алкил-C_5-10арила, C_1-6алкил-C_5-10гетероарила, замещенного C_1-6алкил-C_5-10арила, замещенного C_1-6алкил-C_5-10гетероарила, C_5-10арил-C_1-6алкила, C_5-10гетероарил-C_1-6алкила, замещенного C_5-10арил-C_1-6алкила, замещенного C_5-10гетероарил-C_1-6алкила, галогена, -OR', -NR'R”, -CF₃, -CN, -NO₂, -C₂R', -SR', -N₃, -C(=O)NR'R”, -NR'C(=O)R”, -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -OC(=O)NR'R”, -NR'C(=O)OR”, -SO₂R', -SO₂NR'R” и -NR'SO₂R”, где R' и R” независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, C_3-8циклоалкила, C_3-8гетероциклила, C_5-10арила, C_5-10гетероарила или C_5-10арил-C_1-6алкила, или R' и R”, а также атомы, к которым они присоединены, вместе могут образовывать C_3-8гетероциклическое кольцо, где термин «замещенный», примененный в отношении алкила, алкенила, алкинила, гетероциклила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, арилалкила и гетероарилалкила, относится к замещению одним или несколькими алкилами, арилами, гетероарилами, галогенами, группами -OR' и -NR'R”,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где n имеет значения 0 или 1, и Cy представляет собой C_5-10гетерооарильную группу, выбранную из таких групп, как 2-фуранил или 3-фуранил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил и 4-пиридинил, где указанные гетероарильные группы необязательно замещены вплоть до 3 заместителями, отличными от водорода, независимо выбранными из C_1-6алкила, замещенного C_1-6алкила, галогена и C_2-6алкинила, замещенного фенилом.

В одном из вариантов осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В еще одном варианте осуществления Cy представляет собой 2-фуранил. В еще одном варианте осуществления Cy представляет собой 2-фуранил, замещенный галогеном. В одном из вариантов осуществления Cy представляет собой 2-фуранил, замещенный хлором. В еще одном варианте осуществления n равно 0, и Cy представляет собой 2-фуранил, необязательно замещенный галогеном. В одном из вариантов осуществления n равно 1, и Cy представляет собой 2-фуранил, необязательно замещенный галогеном. В еще одном варианте осуществления 2-фуранил замещен по положению 5. В другом варианте осуществления R' и R” независимо выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила или трет-бутила. В другом варианте осуществления R' и R” независимо выбраны из фенила или бензила.

В некоторых случаях соединения по настоящему изобретению являются хиральными. Настоящее изобретение включает все энантиомерные или диастереомерные формы указанных соединений.

Примеры конкретных соединений по настоящему изобретению включают следующие соединения:

N-(фуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(3-метилфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(5-метилфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(3-хлорфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(5-хлорфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(3-бромфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(5-бромфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(4-фенилфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(5-(2-пиридинил)фуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(5-(фенилэтинил)фуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(фуран-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(оксазол-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(оксазол-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(оксазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(изоксазол-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(изоксазол-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(изоксазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(3-бромизоксазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(3-метоксиизоксазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(1,2,4-оксадиазол-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(1,2,4-оксадиазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(1,3,4-оксадиазол-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(тиазол-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(тиазол-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(тиазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(изотиазол-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(изотиазол-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(изотиазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(1,2,4-тиадиазол-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(1,2,4-тиадиазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(1,3,4-тиадиазол-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

N-(пиридин-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры соединений по настоящему изобретению также включают следующие соединения:

N-(фуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(3-метилфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(5-метилфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(3-хлорфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(5-хлорфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(3-бромфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(5-бромфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(4-фенилфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(5-(2-пиридинил)фуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(5-(фенилэтинил)фуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(фуран-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(оксазол-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(оксазол-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(оксазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(изоксазол-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(изоксазол-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(изоксазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(3-бромизоксазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(3-метоксиизоксазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(1,2,4-оксадиазол-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(1,2,4-оксадиазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(1,3,4-оксадиазол-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(тиазол-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(тиазол-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(тиазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(изотиазол-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(изотиазол-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(изотиазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(1,2,4-тиадиазол-3-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(1,2,4-тиадиазол-5-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(1,3,4-тиадиазол-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

N-(пиридин-4-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Один из вариантов осуществления относится к такому соединению, как N-(5-хлорфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан или его фармацевтически приемлемым солям. Другой вариант осуществления относится к такому соединению, как N-(5-хлорфуран-2-илкарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан или его фармацевтически приемлемым солям.

Получение соединений

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем сочетания монозащищенного диазабицикла (т.е. диазабицикла, в котором одна из двух функциональных аминогрупп приведена в нереакционноспособное состояние путем преобразования в подходящее производное) с подходящим образом функционализированным хлорангидридом гетероарилсодержащей кислоты, группы или другим реакционноспособным производным такой карбоновой кислоты.

Существует большое число способов получения монозащищенных диазабициклов, применяемых для получения соединений по настоящему изобретению. Способы синтеза подходящим образом защищенного 3,7-диазабицикло[3.3.0]октана описаны в PCT WO 02/070523 Colon-Cruz и соавторами, а также в патентной заявке США 2006/0019985 Zhenkun и соавторами, в которых N-бензилмалеинимид конденсируют либо с параформальдегидом и N-бензилглицином, или с N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламином, с получением 3,7-дибензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-2,4-диона (известного также как 2,5-дибензилтетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-1,3-дион). Последующее преобразование полученного промежуточного продукта может проходить несколькими путями. В одном случае обработка α-хлорэтилхлорформиатом приводит к получению 3-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-2,4-диона (известного также как 2-бензилтетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-1,3-дион), который затем последовательно восстанавливают (используя комплекс боран-диметилсульфид), преобразовывают в N-(трет-бутоксикарбонильное) производное и гидрируют (для удаления второй бензильной группы). Это приводит к получению N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октана, который можно применять для сочетания с карбоновыми кислотами и их производными, для получения соединений по настоящему изобретению. Альтернативно, 3,7-дибензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-2,4-дион может быть восстановлен (литийалюминийгидридом), частично гидрирован (для удаления одной бензильной группы), преобразован в N-(трет-бутоксикарбонильное) производное и гидрирован (для удаления второй бензильной группы), с получением N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октана. Другие способы введения и удаления бензильной, трет-бутоксикарбонильной и других групп для защиты аминогруппы хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны в T.W.Greene and P.G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999).

Альтернативный способ получения N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октана был описан в заявках на патент США 2004/0186107 Schrimpf и соавторами, и 2005/0101602 Basha и соавторами, и включает конденсацию малеинимида и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина, с получением 7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-2,4-диона (также известного как 5-бензилтетрагидропирроло[3,4-c]пиррол-1,3-дион). Последующая обработка восстанавливающим реагентом (например, литийалюминийгидридом) приводит к получению 3-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октана, свободная аминогруппа которого может быть защищена трет-бутоксикарбонильной группой, с последующим удалением бензильной защитной группы гидрогенолизом.

В качестве альтернативы малеинимидам в описанных реакциях конденсации могут быть использованы эфиры малеиновой кислоты. Так, например, согласно PCT WO 96/007656, на имя Schaus и соавторов, конденсация N-бензилглицина с параформальдегидом и диметилмалеатом приводит к получению диметилового эфира N-бензил-цис-3,4-пирролидиндикарбоновой кислоты. Полученное соединение может быть восстановлено, например, литийалюминийгидридом с получением диола, который может быть затем подвергнут взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина, с получением соответствующего димезилата. Дальнейшая обработка аммиаком и нагревание приводит к получению N-бензил защищенного 3,7-диазабицикло[3.3.0]октана. Как указанно выше, полученное соединение может быть преобразовано в N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан.

Для получения соединений по настоящему изобретению могут быть использованы подходящие производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (биспидина). Одним из таких производных является N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан, который можно получить целым рядом способов. Один из синтезов осуществляется через получение промежуточного N-бензил-N'-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, описанного Stead и соавторами в Org.Lett. 7: 4459 (2005). Так, реакция Манниха между N-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-оном, бензиламином и параформальдегидом приводит к получению N-бензил-N'-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она, который затем можно последовательно обработать п-толуолсульфонгидразином и боргидридом натрия (для удаления карбонильного кислорода), с получением N-бензил-N'-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. Бензильную группу можно удалить, как описано выше, с получением N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. Альтернативный способ синтеза диазабицикло[3.3.1]нонанов, подходящих для преобразования либо в N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан, либо другие монозамещенные производные, был описан Jeyaraman и Avila в Chem.Rev. 81(2):149-174(1981) и в патенте США 5468858, на имя Berlin и соавторов.

Одним из способов получения амидов по настоящему изобретению является сочетание N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октана или N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана с подходящим образом функционализированными карбоновыми кислотами, с последующим удалением трет-бутоксикарбонильной защитной группы. Многие из таких карбоновых кислот коммерчески доступны, и другие могут быть легко получены по методикам, известным специалистам в данной области. Конденсация амина и карбоновой кислоты с образованием амида, как правило, требует использования походящего активирующего реагента, такого как, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (BOP), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (PyBOP), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония (HBPyU), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU) или (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) (EDCI), с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt). Другие активирующие реагенты хорошо известны специалисту в данной области (см., например, Kiso and Yajima, Peptides, pp. 39-91, Academic Press, San Diego, CA (1995)).

Альтернативно, амидная связь может быть образована сочетанием монозамещенного диазабицикла с подходящим образом функционализированным хлорангидридом кислоты, который может быть коммерчески доступным или может быть получен из подходящим образом функционализированной карбоновой кислоты. Хлорангидрид кислоты может быть получен обработкой подходящей карбоновой кислоты, в числе прочих реагентов, тионилхлоридом или оксалилхлоридом.

После образования амида удаление защитной группы (например, трет-бутоксикарбонильной группы) кислотой, водной или безводной, позволяет получить соединения по настоящему изобретению.

Специалисту в области органического синтеза будет понятно, что существует большое число способов получения соединения по настоящему изобретению, которые мечены радиоактивными изотопами и подходят для различных диагностических применений. Так, например, конденсация гетероароматической карбоновой кислоты, меченой ¹¹C или ¹⁸F, с N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном или N-(трет-бутоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном с применением описанных выше способов, с последующим удалением трет-бутоксикарбонильной группы приведет к получению соединения, подходящего для применения в позитронно-эмиссионной томографии.

Способы лечения

Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами NNR подтипа α4β2, которые характерны для ЦНС, и могут применяться для профилактики и/или лечения различных состояний или расстройств, включая расстройства ЦНС, у субъектов, имеющих такие состояния или расстройства или восприимчивых к ним, путем модулирования α4β2 NNR. Указанные соединения обладают способностью селективно связываться с NNR подтипа α4β2 и проявлять никотиновую фармакологию (т.е. действовать в качестве агонистов, частичных агонистов, антагонистов и т.п.). Например, соединения по настоящему изобретению при введении в эффективных количествах пациентам, нуждающимся в этом, в определенной степени обеспечивают профилактику прогрессирования расстройств ЦНС (т.е. обеспечивают защитные эффекты), облегчение симптомов расстройств ЦНС и/или уменьшение вероятности повторного наступления расстройства ЦНС.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики таких типов состояний и расстройств, для которых в качестве терапевтических средств предлагались никотиновые соединения других типов. См., например, ссылки, приведенные выше в разделе описания предпосылок создания изобретения, а также Williams et al, Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999), Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998) и патенты США № 5583140, на имя Bencherif и соавторов, 5597919, на имя Dull и соавторов, 5604231, на имя Smith и соавторов, и 5852041, на имя Cosfort и соавторов, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтические композиции полезны при лечении и/или профилактике ряда расстройств ЦНС, включая нейродегенеративные расстройства, нейропсихиатрические расстройства, неврологические расстройства и зависимости. Данные соединения и их фармацевтические композиции могут найти применение для лечения и/или профилактики когнитивных расстройств (возрастных или других), расстройств функции внимания и деменций (включая расстройства, вызванные инфекционными агентами или метаболическими нарушениями); для обеспечения нейрозащиты; для лечения конвульсий и множественных церебральных инфарктов; для лечения расстройств настроения, навязчивых желаний и склонности к пагубным привычкам; для обеспечения анальгезии; для регулирования воспаления (например, опосредованного цитокинами и ядерным фактором каппа B) и лечения воспалительных расстройств; для достижения облегчения боли; а также для лечения инфекций (в качестве противоинфекционных средств для лечения бактериальных, грибковых и вирусных инфекций). В число расстройств, заболеваний и состояний, для лечения и/или профилактики которых могут применяться соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению, входят: возрастное ухудшение памяти, легкие когнитивные нарушения, предстарческая деменция (раннее начало болезни Альцгеймера), старческая деменция (деменция типа Альцгеймера), деменция с тельцами Леви, ВИЧ-деменция, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, удар, комплекс СПИД-деменция, синдром дефицита внимания, гиперактивное расстройство с дефицитом внимания, дислексия, шизофрения, шизофрениформное расстройство, шизоаффективное расстройство, паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона, болезнь Пика, хорея Х