Твердые формы n-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил-)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида

Твердые формы n-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил-)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] Эта заявка испрашивает приоритет Предварительной Заявки US 61/107813, поданной 23 октября 2008 года, озаглавленной "ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ N-(4-(7-АЗАБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-7-ИЛ)-2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ)-4-ОКСО-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-3-КАРБОКСАМИДА”, все содержание которой включено сюда посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[002] Данное изобретение относится к формам твердого состояния, например кристаллическим формам N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, который является модулятором регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (фиброзно-кистозной дегенерации (поджелудочной железы) ("CFTR"). Это изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в себя кристаллические формы N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, и относящимся к ним способам.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Транспортеры АТФ-кассеты являются семейством мембранных транспортерных белков, которые регулируют транспорт большого разнообразия фармакологических агентов, потенциально токсических лекарственных средств и ксенобиотиков, а также анионов. Они являются гомологичными мембранными белками, которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (АТФ) для их специфических активностей. Некоторые из этих транспортеров были обнаружены в виде белков устойчивости ко множественным лекарственным средствам (таких как MDR1-P гликопротеин или белок устойчивости ко множественным лекарственным средствам, MRP1), защищающим злокачественные раковые клетки против химиотерапевтических агентов. До настоящего времени 48 таких транспортеров были идентифицированы и сгруппированы в 7 семейств на основе идентичности их последовательностей и функции.

[004] Одним членом семейства транспортеров АТФ-кассеты, обычно ассоциированным с заболеванием, является цАМФ/АТФ-опосредуемый анионный канал, CFTR. CFTR экспрессируется в разнообразных типах клеток, в том числе всасывающих клетках и секреторных эпителиальных клетках, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является критическим для поддержания транспорта электролитов через тело, в том числе респираторную и дигестивную ткань. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, образованный из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Эти два трансмембранных домена связаны в большой, полярный, регуляторный (R)-домен со множественными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточную направленную миграцию.

[005] Ген, кодирующий CFTR, был идентифицирован и секвенирован (См. Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к муковисцидозу ("CF"), наиболее жизнеугрожающему генетическому заболеванию у людей. Муковисцидоз поражает приблизительно одного в каждых из 2500 младенцев в Соединенных Штатах. В общей популяции Соединенных Штатов, до 10 миллионов людей несут единственную копию этого дефектного гена без видимых патологических эффектов. В противоположность этому индивидуумы с двумя копиями CF-ассоциированного гена страдают от истощения и жизнеугрожающих действий CF, в том числе хронического заболевания легких.

[006] У пациентов с муковисцидозом мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторном эпителии, приводят к уменьшенной апикальной секреции анионов, вызывающей дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Полученное уменьшение в транспорте анионов способствует усиленному накапливанию слизи в легком и сопутствующим микробным инфекциям, которые в конечном счете вызывают смерть у пациентов с CF. Кроме респираторного заболевания пациенты с CF обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточности поджелудочной железы, которая при отсутствии лечения приводит к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом являются бесплодными, и фертильность является уменьшенной среди женщин с CF. В отличие от тяжелых действий двух копий CF-ассоциированного гена индивидуумы с единственной копией CF-ассоциированного гена обнаруживают увеличенную устойчивость к холере и дегидратации, происходящей из диареи, что, возможно, объясняется относительно высокой частотой встречаемости гена CF в этой популяции.

[007] Анализ последовательности гена CFTR CF-хромосом выявил разнообразие вызывающих это заболевание мутаций (Cutting, G. R. Et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). К настоящему времени были идентифицированы более 1000 вызывающих заболевание мутаций в гене CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Наиболее преобладающей мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, которую обычно называют ΔF508-CFTR. Эта мутация встречается приблизительно в 70% случаев муковисцидоза и ассоциирована с тяжелым заболеванием.

[008] Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует точной укладке возникающего белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER (эндоплазматического ретикулума) и направленно мигрировать к плазматической мембране. В результате, число каналов, присутствующих в этой мембране, является гораздо меньшим, чем число каналов, наблюдаемое в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Кроме нарушенной направленной миграции эта мутация приводит к дефектному воротному механизму ионных каналов. Вместе это уменьшенное число каналов в мембране и дефектный воротный механизм каналов приводят к уменьшенному транспорту через эпителий, приводя к дефектному транспорту ионов и жидкости (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования показали, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя в меньшей степени, чем CFTR дикого типа (Dolmans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et at., supra; Pasyk и Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Кроме ΔF508-CFTR, R117H-CFTR и G551D-CFTR, другие вызывающие заболевания мутации в CFTR, которые приводят к дефектной направленной миграции, дефектному синтезу и/или воротному механизму ионных каналов, могли бы повышающим или понижающим образом регулироваться для изменения секреции анионов и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.

[009] Хотя CFTR транспортирует разнообразные молекулы наряду с анионами, ясно, что эта роль (транспорт анионов, хлоридных и бикарбонатных) представляет один элемент в важном механизме транспорта ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают в себя эпителиальный Na⁺-канал, ENaC, Na⁺/2Cl^-K⁺-котранспортер, Na⁺-K⁺-АТФ-азный насос и K⁺-каналы базолатеральной мембраны, которые являются ответственными за поглощение хлорида в клетку.

[0010] Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий посредством их селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида происходит в результате координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, и Na⁺-K⁺-АТФ-азного насоса и Cl-каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из стороны просвета приводит к накапливанию внутриклеточного хлорида, который может затем пассивно оставлять клетки через Cl^--ионные каналы, приводя к векторному транспорту. Размещение Na⁺/2Cl^-K⁺ ко-транспортера, Na⁺-K⁺-АТФ-азного насоса и К⁺-каналов базолатеральной мембраны на базолатеральной поверхности и CFTR на стороне просвета координируют секрецию хлорида посредством CFTR на стороне просвета. Поскольку вода, возможно, никогда не транспортируется сама, ее протекание через эпителий зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых массовым потоком натрия и хлорида.

[0011] Предполагается, что дефектный транспорт бикарбоната вследствие мутаций в CFTR вызывает дефекты в некоторых секреторных функциях. См., например, "Cystic fibrosis: impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis," Paul M. Quinton, Lancet 2008; 372: 415-417.

[0012] Мутации в CFTR, которые ассоциированы с умеренной дисфункцией CFTR, являются также очевидными у пациентов с состояниями, которые имеют определенные общие проявления с CF, но не удовлетворяют диагностическим критериям в отношении CF. Они включают в себя врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока, идиопатический хронический панкреатит, хронический бронхит и хронический риносинусит. Другие заболевания, в которых, как считается, CFTR является фактором риска вместе с генами-модификаторами или факторами окружающей среды, включают в себя первичный склерозирующий холангит, аллергический бронхолегочный аспергиллез и астму.

[0013] Было также продемонстрировано, что дым сигарет, гипоксия и факторы окружающей среды, которые индуцируют гипоксическую передачу сигнала, нарушают функцию CFTR и могут способствовать определенным формам респираторного заболевания, такого как хронический бронхит. Заболевания, которые могут быть обусловлены дефектной функцией CFTR, но не удовлетворяют диагностическим критериям для CF, характеризуются как CFTR-родственные заболевания.

[0014] Кроме муковисцидоза модуляция активности CFTR может быть полезной для других заболеваний, не вызываемых непосредственно мутациями в CFTR, таких как секреторные заболевания и заболевания, связанные с фолдингом других белков, опосредуемым CFTR. CFTR регулирует протекание хлорида и бикарбоната через эпителий многих клеток для регуляции движения жидкости, солюбилизации белков, вязкости слизи и активности ферментов. Дефекты в CFTR могут вызывать блокирование дыхательных путей или протоков во многих органах, в том числе печени и поджелудочной железе. Потенциирующие средства (усилители) являются соединениями, которые усиливают активность воротного механизма CFTR, присутствующего в клеточной мембране. Любое заболевание, которое включает в себя загустение слизи, нарушенную регуляцию жидкости, нарушенный клиренс слизи или блокированные протоки, приводящие к воспалению и деструкции ткани, могло бы быть кандидатом для применения потенциаторов.

[0015] Они включают в себя, но не ограничиваются ими, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астму, индуцированное дымом COPD, хронический бронхит, риносинусит, констипацию, болезнь сухих глаз и синдром Шегрена, гастроэзофагеальный рефлюкс, желчные конкременты, пролапс прямой кишки и воспалительное заболевание пищеварительного тракта. COPD характеризуется недостаточной проходимостью дыхательных путей, которая является прогрессирующей и неполностью обратимой. Эта недостаточная проходимость дыхательных путей обусловлена гиперсекрецией слизи, эмфиземой и бронхиолитом. Активаторы мутантного CFTR или CFTR дикого типа представляют потенциальное лечение гиперсекреции слизи и нарушенного реснитчатого клиренса, который является обычным в COPD. Конкретно, увеличение секреции анионов через CFTR может способствовать транспорту жидкости в жидкость поверхности дыхательных путей для гидратации слизи и оптимизации вязкости перицилиарной жидкости. Это могло бы приводить к увеличенному мукоцилиарному клиренсу и уменьшению симптомов, ассоциированных с COPD. Кроме того, посредством предотвращения возникающих инфекции и воспаления вследствие улучшенного клиренса дыхательных путей модуляторы CFTR могут предотвращать или замедлять паренхимную деструкцию дыхательных путей, которая характеризует эмфизему, и уменьшать или обращать увеличение числа и размера секретирующих слизь клеток, которое лежит в основе гиперсекреции слизи в заболеваниях дыхательных путей. Заболевание сухих глаз характеризуется уменьшением водного продуцирования слез и отклоняющимися от нормы профилями липидов, белка и муцина слезной пленки. Имеются многочисленные причины сухого глаза, некоторые из которых включают в себя возраст, лазерную хирургию глаз, артрит, лекарственные средства, химические/термические ожоги, аллергии и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличение секреции анионов посредством CFTR могло бы усиливать транспорт жидкости из эндотелиальных клеток роговицы и секреторных желез, окружающих глаз, для увеличения гидратации роговицы. Это помогло бы ослабить симптомы, ассоциированные с болезнью сухих глаз. Синдром Шегрена является аутоиммунным заболеванием, в котором иммунная система атакует продуцирующие жидкость железы во всем теле, в том числе в глазу, во рту, в коже, респираторной ткани, печени, вагине и кишечнике. Симптомы включают в себя сухой глаз, сухость рта и вагины, а также заболевание легкого. Это заболевание ассоциировано также с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Считается, что дефектная направленная миграция белков вызывает это заболевание, для которого возможности лечения являются ограниченными. Модуляторы активности CFTR могут гидратировать различные органы, пораженные этим заболеванием, и могут способствовать облегчению ассоциированных симптомов. Индивидуумы с муковисцидозом имеют рецидивирующие приступы кишечной закупорки и более высокие встречаемости ректального полапса, желчных конкрементов, гастроэзофагеального рефлюкса, желудочно-кишечных (GI) злокачественностей и воспалительного заболевания пищеварительного тракта, что указывает на то, что функция CFTR может играть важную роль в предупреждении таких заболеваний.

[0016] Как обсуждалось выше, считается, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует точному фолдингу возникающего белка, приводя к неспособности этого мутантного белка выходить из ER (эндоплазматического ретикулума) и направленно мигрировать к плазматической мембране. В результате, в плазматической мембране присутствуют недостаточные количества этого зрелого белка, и транспорт хлорида в эпителиальных тканях является значимо уменьшенным. Действительно, было показано, что клеточный феномен дефектного ER-процессинга CFTR аппаратом ER лежит в основе не только заболевания CF, но и большого диапазона других изолированных и наследственных заболеваний. Двумя путями, которые могут не срабатывать в аппарате ER, являются либо потеря связывания с ER-экспортом белков, приводящая к деградации, либо ER-накапливание этих дефектных/неправильно уложенных белков [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al, Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med WkIy, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut, 14, pp. 186-198 (1999)]. Заболеваниями, ассоциированными с первым классом неправильного срабатывания ER, являются муковисцидоз (обусловленный неправильно уложенным ΔF508-CFTR, описанным выше), наследственная эмфизема (обусловленная α-1-антитрипсином; не Piz-варианты), наследственный гемохроматоз, недостаточности свертывания-фибринолиза, такие как недостаточность белка С, наследственный ангионевротический отек Типа 1 (болезнь Квинке), недостаточности процессинга липидов, такие как наследственная гиперхолестеринемия, хиломикронемия Типа 1, абеталипопротеинемия, болезни лизосомного накопления, такие как болезнь клеточных включений (муколипидоз)/псевдо-Гурлер-синдром, мукополисахаридозы (обусловленные ферментами лизосомного процессинга), болезнь Сандхоффа/Тэя-Сакса (обусловленная β-гексозаминидазой), болезнь Криглера-Найяра типа II (обусловленная УДФ-глюкуронил-сиаликтрансферазой), полиэндокринопатия/гиперинсулемия, сахарный диабет (обусловленный рецептором инсулина), карликовость лароновского типа (обусловленная рецептором гормона роста), недостаточность миелопероксидазы, первичный гипопаратиреоз (обусловленный препропаратиреоидным гормоном), меланома (обусловленная тирозиназой). Заболеваниями, ассоциированными с последним классом нарушенной функции ER, являются гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема (обусловленная α-1-антитрипсином (PiZ-вариант)), врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез (обусловленный проколлагеном Типа I, II, IV), наследственная гипофибриногенемия (обусловленная фибриногеном), ACT-недостаточность (обусловленная α-1-антихимотрипсином), несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI (обусловленный гормоном вазопрессином/V2-рецептором), нефрогенный DI (обусловленный аквапорином II), наследственная невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута (обусловленная периферическим белком миелином 22), суданофильная лейкодистрофия (болезнь Перлицеуса-Мерцбахера), нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (обусловленная β-АРР и пресенилинами), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, несколько полиглутаминовых неврологических нарушений, таких как болезнь Хантингтона (Гентингтона), спиноцеребеллярная (относящаяся к спинному мозгу и мозжечку) атаксия типа I, относящаяся к спинному мозгу и продолговатому мозгу мышечная атрофия, дентаторубральная pallidoluysian и миотоническая дистрофия, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (обусловленная дефектом процессинга прионовых белков), болезнь Фабри (обусловленная дефектом лизосомной α-галактозидазы А), синдром Штаусслера-Шейнкера (обусловленный дефектом процессинга Prp), панкреатит бесплодия, недостаточность поджелудочной железы, остеопороз, остеопения, синдром Горхема, хлоридные каналопатии, врожденная миотония (формы Томсона и Беккера), синдром Барттера типа III, болезнь Дента, врожденная патологически усиленная реакция испуга, эпилепсия, болезнь липосомного накопления, синдром Ангельмана, Первичная Цилиарная Дискинезия (PCD), PCD с situs inversus (также известная как синдром Картагенера), PCD без situs inversus и цилиарной аплазии и болезнь печени.

[0017] Другие болезни, предположительно вызываемые мутацией в CFTR, включают в себя мужское бесплодие, вызываемое врожденным билатеральным отсутствием vas deferens (CBAVD), умеренное легочное заболевание, идиопатический панкреатит и аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA). См., работу "CFTR-opathies: disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations," Peader G. Noone and Michael R. Knowles, Respir. Res. 2001, 2: 328-332 (включенную здесь посредством ссылки).

[0018] Наряду с повышающей регуляцией активности CFTR уменьшение секреции анионов CFTR-модуляторами может быть полезным для лечения секреторных диарей, в которых эпителиальный транспорт воды разительно повышается в результате активированного усиливающим секрецию агентом (секретагогом) транспорта хлорида. Этот механизм включает в себя повышение цАМФ и стимуляцию CFTR.

[0019] Хотя имеются многочисленные причины диареи, главные последствия диарейных заболеваний, происходящие из избыточного транспорта хлорида, являются общими для всех и включают в себя дегидратацию, ацидоз, нарушенный рост и смерть. Острые и хронические диареи представляют большую проблему в медицине во многих зонах мира. Диарея является как значимым фактором в истощении, так и главной причиной смерти (5000000 смертей в год) у детей с возрастом менее пяти лет.

[0020] Секреторные диареи являются также опасным состоянием у пациентов с приобретенным синдромом иммунодефицита (СПИД) и хроническим воспалительным заболеванием пищеварительного тракта (IBD). Шестнадцать миллионов путешественников, посещающих развивающиеся страны, из индустриализованных наций каждый год развивают диарею, с тяжестью и количеством случаев диареи, варьирующими в зависимости от конкретной страны и зоны путешествия.

[0021] Таким образом, существует потребность в сильнодействующих и селективных CFTR-потенциаторах (CFTR-усилителях) форм дикого типа и мутантных форм CFTR человека. Эти мутантные формы CFTR включают в себя, но не ограничиваются ими, ΔF508del, G551D, R117H, 2789+5G->A.

[0022] Существует также потребность в модуляторах CFTR-активности и их композициях, которые могут быть использованы для модуляции активности CFTR в клеточной мембране млекопитающих.

[0023] Существует потребность в способах лечения заболеваний, вызываемых мутацией в CFTR, с использованием таких модуляторов активности CFTR.

[0024] Существует потребность в способах модуляции активности CFTR в клеточной мембране ex vivo млекопитающих.

[0025] Кроме того, существует необходимость в стабильных твердых формах указанного соединения, которые могут быть легко использованы в фармацевтических композициях, подходящих для применения в качестве терапевтических веществ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0026] Данное изобретение относится к твердым формам N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (далее называемого здесь "Соединением 1"), которое имеет приведенную ниже структуру:

Соединение 1

[0027] Соединение 1 и его фармацевтически приемлемые композиции применимы для лечения или ослабления тяжести различных заболеваний, нарушений или состояний, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, муковисцидоз, панкреатит, синусит, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, недостаточности свертывания-фибринолиза, таких как недостаточность белка С, наследственный ангионевротический отек Типа 1 (болезнь Квинке), недостаточности процессинга липидов, такие как наследственная гиперхолестеринемия, хиломикронемия, абеталипопротеинемия, заболевания лизосомного накопления (или депонирования), такие как болезнь клеточных включений (муколипидоз)/псевдо Гурлер-синдром, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тэя-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулемию, сахарный диабет, карликовость лароновского типа, недостаточность миелопероксидазы, первичный гипопаратиреоз), меланому, гликаноз CDG типа 1, наследственную эмфизему, врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез, наследственную гипофибриногенемию, ACT-недостаточность, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, нефрогенный DI, наследственную невральную амиотрофию Шарко-Мари-Тута, суданофильную лейкодистрофию (болезнь Перлицеуса-Мерцбахера), нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, несколько полиглутаминовых неврологических нарушений, таких как болезнь Хантингтона (Гентингтона), спиноцеребеллярную (относящуюся к спинному мозгу и мозжечку) атаксию типа I, относящуюся к спинному мозгу и продолговатому мозгу мышечную атрофию, дентаторубральную pallidoluysian и миотоническую дистрофию, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Фабри, синдром Штаусслера-Шейнкера, COPD, болезнь сухих глаз, недостаточность поджелудочной железы, остеопороз, остеопению, синдром Горхема, хлоридные каналопатии, врожденную миотонию (формы Томсона и Беккера), синдром Барттера типа III, болезнь Дента, врожденную патологически усиленную реакция испуга, эпилепсию, заболевание липосомного накопления, синдром Ангельмана, Первичную Цилиарную Дискинезию (PCD), PCD с situs inversus (также известную как синдром Картагенера), PCD без situs inversus и цилиарной аплазии и болезнь Шегрена.

[0028] В одном аспекте, Соединение 1 является по существу кристаллической, беспримесной формой, Формой А.

[0029] Описанные здесь процессы могут быть использованы для приготовления композиций этого изобретения, содержащих Форму А. Количества и признаки компонентов, используемых в этих процессах, являются такими, как описанные здесь.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0030] Фигура 1 является порошковой рентгенограммой Формы А.

[0031] Фигура 2 является конформационным изображением формы А на основе отдельного рентгеноструктурного анализа.

[0032] Фигура 3 обеспечивает FTIR-спектр Формы А.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0033] Определения

[0034] В данном изобретении будут использоваться следующие определения, если нет других указаний.

[0035] Термин "ABC-транспортер" обозначает в данном контексте ABC-транспортерный белок или его фрагмент, содержащий по меньшей мере один связывающий домен, где указанный белок или его фрагмент присутствует in vivo или in vitro. Термин "связывающий домен" обозначает в данном контексте домен на ABC-транспортере, который может связываться с модулятором. См., например, Hwang, T. C. et al, J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.

[0036] Термин "CFTR" обозначает в данном контексте регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза или его мутацию, имеющую регуляторную активность, включающую в себя, но не ограничивающуюся ими, ΔF508, CFTR, R117H CFTR, и G551D CFTR (см., например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, в отношении мутаций CFTR).

[0037] Термин "модулирование" обозначает в данном контексте увеличение или уменьшение измеряемой величины.

[0038] Термин "нормальный CFTR" или "нормальная функция CFTR" обозначает в данном контексте подобный дикому типу CFTR без какого-либо нарушения вследствие факторов окружающей среды, таких как курение, загрязнение или все, что производит воспаление в легких.

[0039] Термин "уменьшенный CFTR" или "уменьшенная функция CFTR" обозначает в данном контексте менее активный CFTR, чем нормальный CFTR, или меньшую функцию, чем нормальная функция CFTR.

[0040] В данном контексте “кристаллическими" называют соединения или композиции, в которых структурные звенья расположены в фиксированных геометрических кристаллических структурах или решетках, так что кристаллические твердые вещества имеют жесткий дальний порядок (структуры). Структурные единицы, которые составляют кристаллическую структуру, могут быть атомами, молекулами или ионами. Кристаллические твердые вещества обнаруживают отчетливые точки плавления.

[0041] В данном контексте фраза "по существу кристаллический” обозначает твердый материал, который расположен в фиксированных геометрических структурах или решетках, которые имеют жесткий дальний порядок. Например, по существу кристаллические материалы имеют большую, чем приблизительно 85% кристалличность (например, большую чем приблизительно 90% кристалличность или большую, чем приблизительно 95% кристалличность). Следует также отметить, что термин “по существу кристаллический” включает в себя дескриптор 'кристаллический', который определен в предыдущем абзаце.

[0042] В одном аспекте это изобретение описывает форму N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, характеризующуюся как Форма А.

[0043] В некоторых вариантах осуществления Форма А характеризуется одним или несколькими пиками: от приблизительно 7,7 до приблизительно 8,1 градуса, например, приблизительно 7,9 градуса; от приблизительно 11,7 до приблизительно 12,1 градуса, например, приблизительно 11,9 градуса; от приблизительно 14,2 до приблизительно 14,6 градуса, например, приблизительно 14,4 градуса; и от приблизительно 5,6 до приблизительно 16,0 градуса, например, приблизительно 15,8 градуса; в рентгеновской порошковой дифракции, полученной с использованием альфа-излучения Cu K.

[0044] В некоторых вариантах осуществления Форма А характеризуется одним или несколькими пиками: от приблизительно 7,8 до приблизительно 8,0 градуса, например, приблизительно 7,9 градуса; от приблизительно 11,8 до приблизительно 12,0 градуса, например, приблизительно 11,9 градуса; от приблизительно 14,3 до приблизительно 14,5 градуса, например, приблизительно 14,4 градуса; и от приблизительно 15,7 до приблизительно 15,9 градуса, например, приблизительно 15,8 градуса; в рентгеновской порошковой дифракции, полученной с использованием альфа-излучения Cu K.

[0045] В других вариантах осуществления Форма А характеризуется одним или несколькими пиками: от приблизительно 7,7 до приблизительно 8,1 градуса, например, приблизительно 7,9 градуса; от приблизительно 21,6 до приблизительно 22,0 градуса, например, приблизительно 21,8 градуса; и от приблизительно 23,6 до приблизительно 24,0 градуса, например, приблизительно 23,8 градуса; в рентгеновской порошковой дифракции, полученной с использованием альфа-излучения Cu K.

[0046] В других вариантах осуществления Форма А характеризуется одним или несколькими пиками: от приблизительно 7,8 до приблизительно 8,0 градуса, например, приблизительно 7,9 градуса; от приблизительно 21,7 до приблизительно 21,9 градуса, например, приблизительно 21,8 градуса; и от приблизительно 23,7 до приблизительно 23,9 градуса, например, приблизительно 23,8 градуса; в рентгеновской порошковой дифракции, полученной с использованием альфа-излучения Cu K.

[0047] В некоторых вариантах осуществления Форма А характеризуется одним или несколькими из следующих пиков, измеренных в градусах в порошковой рентгенограмме: пик от приблизительно 7,7 до приблизительно 8,1 градуса (например, приблизительно 7,9 градуса); пик от приблизительно 9,1 до приблизительно 9,5 градуса, (например, приблизительно 9,3 градуса); пик от приблизительно 11,7 до приблизительно 12,1 градуса, (например, приблизительно 11,9 градуса); пик от приблизительно 14,2 до приблизительно 14,6 градуса, (например, приблизительно 14,4 градуса); пик от приблизительно 14,9 до приблизительно 15,3 градуса, (например, приблизительно 15,1 градуса); пик от приблизительно 15,6 до приблизительно 16,0 градуса, (например, приблизительно 15,8 градуса); пик от приблизительно 16,8 до приблизительно 17,2 градуса, (например, приблизительно 17,0 градуса); пик от приблизительно 17,5 до приблизительно 17,9 градуса, (например, приблизительно 17,7 градуса); пик от приблизительно 19,1 до приблизительно 19,5 градуса, (например, приблизительно 19,3 градуса); пик от приблизительно 19,9 до приблизительно 20,3 градуса, (например, приблизительно 20,1 градуса); пик от приблизительно 21,2 до приблизительно 21,6 градуса, (например, приблизительно 21,4 градуса); пик от приблизительно 21,6 до приблизительно 22,0 градуса, (например, приблизительно 21,8 градуса); пик от приблизительно 23,2 до приблизительно 23,6 градуса, (например, приблизительно 23,4 градуса); пик от приблизительно 23,6 до приблизительно 24,0 градуса, (например, приблизительно 23,8 градуса); пик от приблизительно 25,4 до приблизительно 25,8 градуса, (например, приблизительно 25,6 градуса); пик от приблизительно 26,6 до приблизительно 27,0 градуса, (например, приблизительно 26,8 градуса); пик от приблизительно 29,2 до приблизительно 29,6 градуса, (например, приблизительно 29,4 градуса); пик от приблизительно 29,5 до приблизительно 29,9 градуса, (например, приблизительно 29,7 градуса); пик от приблизительно 29,9 до приблизительно 30,3 градуса, (например, приблизительно 30,1 градуса) и пик от приблизительно 31,0 до приблизительно 31,4 градуса, (например, приблизительно 31,2 градуса).

[0048] В некоторых вариантах осуществления Форма А характеризуется одним или несколькими из следующих пиков, измеренных в градусах в порошковой рентгенограмме: пик от приблизительно 7,8 до приблизительно 8,0 градуса (например, приблизительно 7,9 градуса); пик от приблизительно 9,2 до приблизительно 9,4 градуса, (например, приблизительно 9,3 градуса); пик от приблизительно 11,8 до приблизительно 12,0 градуса, (например, приблизительно 11,9 градуса); пик от приблизительно 14,3 до приблизительно 14,5 градуса, (например, приблизительно 14,4 градуса); пик от приблизительно 15,0 до приблизительно 15,2 градуса, (например, приблизительно 15,1 градуса); пик от приблизительно 15,7 до приблизительно 15,9 градуса, (например, приблизительно 15,8 градуса); пик от приблизительно 16,9 до приблизительно 17,1 градуса, (например, приблизительно 17,0 градуса); пик от приблизительно 17,6 до приблизительно 17,8 градуса, (например, приблизительно 17,7 градуса); пик от приблизительно 19,2 до приблизительно 19,4 градуса, (например, приблизительно 19,3 градуса); пик от приблизительно 20,0 до приблизительно 20,2 градуса, (например, приблизительно 20,1 градуса); пик от приблизительно 21,3 до приблизительно 21,5 градуса, (например, приблизительно 21,4 градуса); пик от приблизительно 21,7 до приблизительно 21,9 градуса, (например, приблизительно 21,8 градуса); пик от приблизительно 23,3 до приблизительно 23,5 градуса, (например, приблизительно 23,4 градуса); пик от приблизительно 23,7 до приблизительно 23,9 градуса, (например, приблизительно 23,8 градуса); пик от приблизительно 25,5 до приблизительно 25,7 градуса, (например, приблизительно 25,6 градуса); пик от приблизительно 26,7 до приблизительно 26,9 градуса, (например, приблизительно 26,8 градуса); пик от приблизительно 29,3 до приблизительно 29,5 градуса, (например, приблизительно 29,4 градуса); пик от приблизительно 29,6 до приблизительно 29,8 градуса, (например, приблизительно 29,7 градуса); пик от приблизительно 30,0 до приблизительно 30,2 градуса, (например, приблизительно 30,1 градуса) и пик от приблизительно 31,1 до приблизительно 31,3 градуса, (например, приблизительно 31,2 градуса).

[0049] В некоторых вариантах осуществления Форма А характеризуется дифрактограммой, обеспеченной на Фигуре 1.

[0050] В одном аспекте это изобретение описывает фармацевтическую композицию, содержащую Форму А и фармацевтически приемлемый адъювант или носитель.

[0051] В одном аспекте данное изобретение описывает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания человека, предусматривающий введение этому человеку эффективного количества Формы А.

[0052] В некоторых вариантах осуществления этот способ предусматривает введение дополнительного терапевтического агента.

[0053] В некоторых вариантах осуществления это заболевание выбрано из муковисцидоза, панкреатита, синусита, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, недостаточностей свертывания-фибринолиза, таких как недостаточность белка С, наследственного ангиневротического отека Типа 1 (болезни Квинке), недостаточностей процессинга липидов, таких как наследственная гиперхолестеринемия, хиломикронемия Типа 1, абеталипопротеинемия, заболеваний лизосомного накопления (или депонирования), таких как болезнь клеточных включений (муколипидоз)/псевдо-Гурлер-синдром, мукополисахаридозов, болезни Сандхоффа/Тэя-Сакса, болезни Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатии/гиперинсулемии, сахарного диабета, карликовости лароновского типа, недостаточности миелопероксидазы, первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза CDG типа 1, наследственной эмфиземы, врожденного гипертиреоза, несовершенного остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, ACT-недостаточности, несахарного диабета (DI), нейрофизеального DI, нефрогенного DI, наследственной невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута, суданофильной лейкодистрофии (болезни Перлицеуса-Мерцбахера), нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, нескольких полиглутаминовых неврологических нарушений, таких как болезнь Хантингтона (Гентингтона), спиноцеребеллярной (относящейся к спинному мозгу и мозжечку) атаксии типа I, относящейся к спинному мозгу и продолговатому мозгу мышечной атрофии, дентаторубральной pallidoluysian и миотонической дистрофии, а также губчатых энцефалопатий, таких как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезни Фабри, синдрома Штаусслера-Шейнкера, COPD, болезни сухих глаз, недостаточности поджелудочной железы, остеопороза, остеопении, синдрома Горхема, хлоридных каналопатий, врожденной миотонии (форм Томсона и Беккера), синдрома Барттера типа III, болезни Дента, врожденной патологически усиленной реакции испуга, эпилепсии, заболевания липосомного накопления, синдрома Ангельмана, Первичной Цилиарной Дискинезии (PCD), PCD с situs inversus (также известной как синдром Картагенера), PCD без situs inversus и цилиарной аплазии и болезни Шегрена.

[0054] В одном варианте осуществления данное изобретение описывает способ лечения муковисцидоза в человеке, предусматривающий введение указанному человеку эффективного количества Формы А.

[0055] В одном аспекте данное изобретение описывает фармацевтическую упаковку или набор, содержащие Форму А и фармацевтически приемлемый носитель.

[0056] В одном аспекте это изобретение описывает кристаллографическую форму N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, имеющую тригональную кристаллографическую сингонию, пространственную группу R-3, и следующие размеры элементарной ячейки кристалла: a=19,1670(4) Å (ангстрем), b=19,1670(4) Å(ангстрем), c=33,6572(12) Å (ангстрем), α=90°, β=90° и γ=120°.

[0057] В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечива