Производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза

Производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявление об установлении приоритета

Настоящая заявка заявляет приоритет согласно предварительной патентной заявке США, имеющей серийный номер 61/162130, поданной 20 марта 2009 года, которая включена в полном объеме в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к модуляторам регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза ("CFTR"), к включающим их композициям и способам. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний с использованием модуляторов CFTR.

Предпосылки создания изобретения

Кистозный фиброз (CF) представляет собой рецессивное генетическое заболевание, которое поражает приблизительно 30000 детей и взрослых в США и приблизительно 30000 детей и взрослых в Европе. Несмотря на прогресс в лечении CF метод его лечения отсутствует.

CF вызывается мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза (CFTR), который кодирует эпителиальный хлорный ионный канал, отвечающий за помощь в регуляции солевой и водной абсорбции и секреции в различных тканях. Низкомолекулярные лекарственные средства, известные как потенциирующие средства, которые повышают вероятность открытия CFTR канала, представляют собой одну потенциальную терапевтическую стратегию для лечения CF.

В частности, CFTR представляет собой cAMP/АТФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая абсорбтивные и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует приток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является критическим для поддержания транспорта электролитов в организме, включая респираторную и пищеварительную ткани. CFTR состоит приблизительно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных двойных спиралей и нуклеотидный связывающий домен. Эти два трансмембраных домена связаны между собой большим полярным регуляторным (R)-доменом с множественными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточный трафик.

Ген, кодирующий CFTR, был идентифицирован и секвенирован (See Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к кистозному фиброзу ("CF"), наиболее распространенному фатальному генетическому заболеванию у людей. Кистозный фиброз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей раннего возраста в США. Из населения США в целом до 10 миллионов людей имеют одну копию дефективного гена без явно выраженных эффектов заболевания. В отличие от этого субъекты с двумя копиями CF-ассоциированного гена страдают от изнурительных и фатальных эффектов CF, включая хроническое легочное заболевание.

У пациентов с CF мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемые в респираторном эпителии, приводят к уменьшенной апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Полученное в результате снижение анионного транспорта способствует повышенной аккумуляции слизи в легких с сопутствующими микробными инфекциями, которые, в конечном счете, приводят к смерти CF пациентов. Помимо респираторного заболевания CF пациенты типично страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточной функции поджелудочной железы, что при отсутствии лечения приводит к смерти. Кроме того, большинство мужчин с кистозным фиброзом являются бесплодными, и фертильность снижена у женщин с кистозным фиброзом. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена субъекты с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную резистентность к холере и к обезвоживанию в результате диареи, возможно, объясняющую относительно высокую распространенность CF гена среди населения.

Анализ последовательности CFTR гена CF хромосом выявил ряд различных заболеваний, вызывающих мутации (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). В настоящее время идентифицировано более чем 1000 заболеваний, вызывающих мутации в CF гене (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно указывают как ΔF508-CFTR. Эта мутация возникает приблизительно в 70% случаев кистозного фиброза, и она ассоциируется с тяжелым заболеванием.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазматической мембране. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, далеко от определяемого в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. Помимо нарушенного трафика такая мутация приводит к дефекту воротного механизма канала. Все вместе, уменьшенное количество каналов в мембране и дефект воротного механизма, приводят к снижению анионного транспорта через эпителий, приводя к нарушенному транспорту ионов и жидкости (Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования, однако, показали, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя меньше, чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Помимо ΔF508-CFTR другое заболевание, вызывающее мутации в CFTR, которое приводит к нарушенному трафику, синтезу и/или воротному механизму канала, можно было бы регулировать либо путем активации, либо даун-регуляции для изменения анионной секреции и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR транспортирует различные молекулы помимо анионов, ясно, что эта роль (транспорт анионов) представляет собой один элемент в важном механизме транспорта ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na⁺ канал, ENaC, Na⁺/2C1^-/K⁺ ко-транспортер, Na⁺-K⁺-АТФазный насос и базолатеральные мембранные K⁺ каналы, которые отвечают за поглощение хлора в клетке.

Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий через их селективную экспрессию и локализацию в клетке. Абсорбция хлора происходит в результате скоординированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, и Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и Cl ионных каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлора с люминальной стороны приводит к аккумуляции внутриклеточного хлора, который затем пассивно покидает клетку через Cl^- каналы, приводя к векторному транспорту. Расположение Na⁺/2C1^-/K⁺ ко-транспортера, Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и базолатеральных мембранных K⁺ каналов на базолатеральной поверхности и CFTR на люминальной стороне координирует секрецию хлора через CFTR на люминальной стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда сама активно не транспортируется, ее протекание через эпителий зависит от очень малых трансэпителиальных осмотических градиентов, создаваемых объемным потоком натрия и хлора.

Как обсуждалось выше, считается, что делеция остатка 508 в ΔF5O8-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка, что приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазматической мембране. В результате на плазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка и транспорт хлора в эпителиальных тканях существенно снижен. Действительно, было показано, что этот клеточный феномен дефектного ER процессинга ABC транспортеров при помощи ER механизма лежит в основе не только CF заболевания, но также широкого ряда других отдельных и наследственных заболеваний.

Соответственно, существует потребность в модуляторах CFTR активности и композициях на их основе, которые можно использовать для модулирования активности CFTR в клеточной мембране млекопитающего.

Существует потребность в способах лечения заболеваний, вызванных мутацией в CFTR, с использованием таких модуляторов CFTR активности.

Существует потребность в способах модулирования CFTR активности в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой COOH или CH₂OH.

В одном варианте воплощения соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте воплощения соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, где R имеет значение, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.

В одном варианте воплощения фармацевтической композиции соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте воплощения фармацевтической композиции соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Варианты воплощения данного аспекта также могут включать фармацевтическую композицию, содержащую дополнительное средство, выбранное из группы, включающей муколитическое средство, бронхорасширяющее средство, антибиотик, противоинфекционное средство, противовоспалительное средство, модулятор CFTR или питательное вещество.

В одном аспекте настоящее изобретение включает способ модулирования активности CFTR в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью, где R имеет значение, определенное выше.

В одном варианте воплощения способа модулирования активности CFTR соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте воплощения способа модулирования активности CFTR соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Еще в одном аспекте изобретение также обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту одной из композиций, определенной в настоящей заявке, и указанное заболевание выбрано из группы, включающей кистозный фиброз, астму, вызванное курением COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), хронический бронхит, риносинусит, запор, панкреатит, недостаточность функции поджелудочной железы, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD), неосложненную форму легочного заболевания, идиопатический панкреатит, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), заболевание печени, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, коагуляционно-фибринолизные недостаточности, такие как дефицит белка С, наследственный ангионевротический отек типа 1, нарушения липидного процессинга, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как болезнь клеточных включений/болезнь Дери, мукополисахаридоз, болезни Сандгоффа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулемию, сахарный диабет, карликовость Ларона, миелопероксидазную недостаточность, первичный гипопаратиреоз, меланому, гликаноз CDG типа 1, врожденный тиреотоксикоз, несовершенный остеогенез, наследственную гипофибриногенемию, недостаточность активного времени свертывания крови, несахарный диабет (НД), несахарный нейрофизарный диабет, нейрогенный несахарный диабет, мышечную атрофию Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона, спинально-церебеллярную атаксию типа I, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентанто-рубро-паллидо-льюисову атрофию и миотоническую дистрофию, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (из-за дефекта процессинга прионного белка), болезнь Фабри, синдром Штреусслера-Шейнкера, COPD, синдром сухих глаз или болезнь Шегрена, остеопороз, остеопению, заживление костей и рост костей (включая восстановление кости, регенерацию костной ткани, снижение резорбции костной ткани и увеличение костных отложений), синдром Горема, хлоридные каналопатии, такие как врожденная миотония (формы Томсона и Бекера), синдром Барттера типа III, болезнь Дента, гиперэкплексию, эпилепсию, гиперэкплексию, лизосомную болезнь накопления, синдром Ангельмана и первичную цилиарную дискинезию (PCD), термин для наследственных нарушений структуры и/или функции реснисчатых структур, включающий PCD с транспозицией внутренних органов (также известный как синдром Картагенера), PCD без транспозиции внутренних органов и цилиарную аплазию.

В другом варианте воплощения способа лечения или ослабления тяжести заболевания заболевание выбрано из кистозного фиброза, COPD, вызванного курением COPD, панкреатита и риносинусита.

В некоторых вариантах воплощения заболевание представляет собой кистозный фиброз.

В одном варианте воплощения способа лечения или ослабления тяжести заболевания соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте воплощения способа лечения или ослабления тяжести заболевания соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает набор для использования в измерении активности CFTR или его фрагмента в биологическом образце in vitro или in vivo, включающий:

(i) композицию, включающую соединение формулы I или любой из описанных выше вариантов воплощения; и (ii) инструкции для: (a) контактирования композиции с биологическим образцом, и (b) измерения активности указанного CFTR или его фрагмента.

В одном варианте воплощения данного аспекта набор дополнительно включает инструкции для: а) контактирования дополнительной композиции с биологическим образцом; b) измерения активности указанного CFTR или его фрагмента в присутствии указанного дополнительного соединения; и с) сравнения активности CFTR или его фрагмента в присутствии дополнительного соединения с плотностью CFTR или его фрагмента в присутствии композиции формулы 1.

В предпочтительных вариантах воплощения набор используются для измерения плотности CFTR или его фрагмента.

Еще в одном предпочтительном варианте воплощения набор используют для измерения плотности указанного CFTR или его фрагмента, и стадия сравнения активности указанного CFTR или его фрагмента обеспечивает показатель плотности указанного CFTR или его фрагмента.

В одном варианте воплощения набора для использования в измерении активности CFTR соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте воплощения набора для использования в измерении активности CFTR соединение имеет структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения формулы I обеспечивают полезные свойства, такие как, но не ограничиваясь этим, повышенную полярность, хорошую растворимость в воде, меньший объем распределения и меньшее проникновение в ткани.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению включают соединения, в общем виде описанные выше, и они далее проиллюстрированы на примере классов, подклассов и видов, раскрытых в настоящей заявке. Используемые в настоящей заявке следующие определения применяются, если не указано иное.

Термин "ABC-транспортер", как он используется в настоящей заявке, означает ABC-транспортерный белок или его фрагмент, содержащий, по меньшей мере, один связывающий домен, где указанный белок или его фрагмент присутствует in vivo или in vitro. Термин "связывающийся домен", как он используется в настоящей заявке, означает домен на ABC-транспортере, который может связываться с модулятором. Смотри, например, Hwang, T.C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.

Термин "CFTR", как он используется в настоящей заявке, означает регулятор трансмембранной проводимости кистозного фиброза или его мутацию, обладающую способностью регулятора активности, включая, но не ограничиваясь этим, ΔF508 CFTR и G551D CFTR (смотри, например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, для CFTR мутаций).

Термин "модулирующий", как он используется в настоящей заявке, означает увеличение или уменьшение на количество, которое можно измерить.

Для целей настоящего изобретения химические элементы обозначаются в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и в "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Как описано в настоящей заявке, соединения по настоящему изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как в общем виде проиллюстрированные выше или представленные на примере конкретных классов, подклассов и видов по настоящему изобретению. Должно быть понятно, что фраза "необязательно замещенный" используется взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный" независимо от того, стоит перед ним слово "необязательно" или нет, относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и когда более чем одно положение в какой-либо определенной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, такие заместители могут быть либо одинаковыми, либо отличными друг от друга в каждом положении. Комбинации заместителей, предусматриваемые настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой такие, которые приводят к образованию стабильных или химически достижимых соединений. Термин "стабильный", как он используется в настоящей заявке, относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются, будучи подверженными условиям, которые делают возможным их получение, детекцию и, предпочтительно, их выделение, очистку и использование по одному или нескольким назначениям, раскрытым в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения стабильное соединение или химически достижимое соединение представляет собой такое, которое, по существу, не изменяется при выдерживании при температуре 40°C или ниже в отсутствие влаги или в других химически реакционных условиях, в течение, по меньшей мере, недели.

Термин "защитная группа" (PG), как он используется в настоящей заявке, означает группы, предназначенные для защиты функциональной группы, такой как, например, спирт, амин, карбоксил, карбонил, и т.п., против нежелательных реакций при осуществлении процедур синтеза. Традиционно используемые защитные группы раскрыты в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Примеры азотзащитных групп включают ацильные, ароильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, o-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и хиральные вспомогательные группы, такие как защищенные или незащищенные D, L или D, L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и подобные; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и подобные; карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и подобные, арилалкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и подобные, и силильные группы, такие как триметилсилил и подобные. Предпочтительной N-защитной группой является трет-бутилоксикарбонил (Boc).

Примерами полезных защитных групп для кислот являются замещенные алкиловые сложные эфиры, такие как 9-флуоренилметиловый, метоксиметиловый, метилтиометиловый, тетрагидропираниловый, тетрагидрофураниловый, метоксиэтоксиметиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, бензилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, фенилацетоксиметиловый, триизопропилсилилметиловый, цианометиловый, ацетоловый, фенациловый, замещенные фенациловые сложные эфиры, 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-галогенэтиловый, ω-хлоралкиловый, 2-(триметилсилил)этиловый, 2-метилтиоэтиловый, трет-бутиловый, 3-метил-3-пентиловый, дициклопропилметиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, аллиловый, металлиловый, циннамиловый, фениловый, силиловые сложные эфиры, бензиловые и замещенные бензиловые сложные эфиры, 2,6-диалкилфениловые сложные эфиры, такие как пентафторфениловый, 2,6-диалкилфениловый. Другие защитные группы для кислот представляют собой метиловые или этиловые сложные эфиры.

Способы присоединия (способ, обычно называемый как "защита") и удаления (способ обычно называемый как "удаление защиты") таких защитных групп для амина и кислоты хорошо известны из уровня техники и являются доступными, например, см. P.J.Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте, и Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999).

Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения. То есть соединения формулы I могут существовать в виде таутомеров:

Кроме того, если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием, или замещения углерода углеродом ¹³C или ¹⁴C включены в объем настоящего изобретения. Такие соединения являются полезными, например, в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических анализах или в качестве терапевтических средств.

Примеры подходящих растворителей, включают, но не ограничиваются этим, воду, метанол, дихлорметан (ДХМ), ацетонитрил, диметилформамид (ДМФА), этилацетат (EtOAc), изопропиловый спирт (IPA), изопропилацетат (IPAc), тетрагидрофуран (ТГФ), метилэтилкетон (MEK), трет-бутанол, и N-метилпирролидон (NMP).

Примеры подходящих связующих агентов, включают, но не ограничиваются этим, гидрохлорид 1-(3-(диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI), гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), 1-гидроксибензотриазол (HOBT), гексафторфосфат 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), тетрафторборат 2-хлор-1,3-диметил-2-имидазолия, 1-H-бензотриазолий-1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлоргексафторфосфат (HCTU), 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин и 2-пропанфосфоновый ангидрид (T3P®).

Примеры подходящих оснований, включают, но не ограничиваются этим, карбонат калия (K₂CO₃), N-метилморфолин (NMM), триэтиламин (TEA), диизопропилэтиламин (DIEA), пиридин, гидроксид калия, гидроксид натрия и метоксид натрия.

СОЕДИНЕНИЯ

В одном варианте воплощения изобретение включает Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где R представляет собой COOH или CH₂OH.

В некоторых вариантах воплощения R представляет собой CH₂OH.

В некоторых вариантах воплощения R представляет собой COOH.

В другом варианте воплощения изобретение включает соединение структуры:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения изобретение включает соединение структуры:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте воплощения изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.

В другом варианте воплощения изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую соединение структуры:

и фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.

В другом варианте воплощения изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую соединение структуры:

и фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.

В другом варианте воплощения фармацевтическая композиция дополнительно включает дополнительное средство, выбранное из группы, включающей муколитическое средство, бронхолитическое средство, антибиотик, противоинфекционное средство, противовоспалительное средство, модулятор CFTR или питательное вещество.

III. ОБЩИЙ СИНТЕЗ

Соединения формулы I можно синтезировать в соответствии со схемой 1.

Схема 1

На схеме 1 анилины формулы II, где R и OH необязательно и независимо содержат защитные группы, подвергают взаимодействию с карбоновокислотными промежуточными соединениями формулы III в условиях реакции сочетания с получением соединений формулы IV. Соединения формулы IV, которые содержат одну или несколько защитных групп, затем можно подвергнуть процедуре удаления защиты с получением производных формулы I.

Реакцию сочетания, показанную на схеме 1, можно осуществить путем растворения используемых в реакции веществ в подходящем растворителе, обработки полученного раствора подходящим связывающим реагентом, необязательно в присутствии подходящего основания.

Хинолиновые производные формулы III можно синтезировать в соответствии со схемой 2.

Схема 2

Анилины формулы II, где R представляет собой -CH₂OH, можно синтезировать в соответствии со Схемой 3.

Схема 3

Анилины формулы II, где R представляет собой -COOH, можно синтезировать в соответствии со схемой 4.

Схема 4

ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Фармацевтически приемлемые композиции

В одном аспекте настоящего изобретения обеспечиваются фармацевтически приемлемые композиции, при этом такие композиции включают любое из соединений, описанных в настоящей заявке, и необязательно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых вариантах воплощения эти композиции необязательно дополнительно включают одно или несколько дополнительных терапевтических средств.

Также должно быть понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в свободной форме для лечения или, если это является подходящим, в виде фармацевтически приемлемого производного или его пролекарства. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но не ограничивается этим, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой продукт присоединения или производное, которое при введении пациенту, нуждающемуся в этом, способно обеспечивать, непосредственно или опосредованно, соединение, которое описано в настоящей заявке, или его метаболит или остаток.

Используемые в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые в соответствии со взвешенной медицинской оценкой являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п. и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль или соль сложного эфира соединения настоящего изобретения, которая при введении реципиенту способна обеспечивать либо непосредственно, или опосредованно соединение настоящего изобретения, или обладающий ингибиторной активностью метаболит, или остаток такого соединения.

Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, S.M. Berge, et al. Подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, используемых в данной области техники, таких как ионообмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, эдисилат (этандисульфонат), этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкил)₄. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любой основной азотсодержащей группы соединений, раскрытых в настоящей заявке. Водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты можно получить при помощи такой кватернизации. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобные. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают, если это является подходящим, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, как это используется в настоящей заявке, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, вещества, способствующие диспергированию или суспендированию, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, смазывающие вещества и подобные, как это является подходящим для конкретной лекарственной формы, которая является желательной. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрывает различные носители, используемые для формулирования фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. За исключением только тех случаев, когда какая-либо традиционная среда, используемая в качестве носителя, несовместима с соединениями по настоящему изобретению, например, вызывает какой-либо нежелательный биологический эффект или иначе взаимодействует неблагоприятным образом с любым другим компонентом(компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование предусматривается как охватываемое объемом настоящего изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются этим, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, вторичный кислый фосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника; саффлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, вещества, способствующие высвобождению из формы, вещества покрытий, подсластители, отдушки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композици в соответствии с тем, как это сочтет нужным специалист, занимающийся формулированием композиции.

Применения соединений и фармацевтически приемлемые композиции

Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или ослабления тяжести состояния, заболевания или расстройства, связанного с CFTR мутацией. В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с дефицитом CFTR активности, при этом способ включает введение композиции, включающей соединение формулы 1, субъекту, предпочтительно млекопитающему, нуждающемуся в этом.

В другом аспекте изобретение также обеспечивает способ лечения или ослабления