Кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших

Кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым полиморфным формам 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола и к способам их получения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одну полиморфную форму, и к терапевтическому или профилактическому применению таких полиморфных форм и композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к новым полиморфным формам 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола (также называемым Соединением 1)

которые пригодны для лечения аномального роста клеток, такого как рак, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к композициям, включающим такие полиморфные формы, и к способам применения таких композиций при лечении аномального роста клеток у млекопитающих, в особенности, человека.

Соединение 1, а также его фармацевтически приемлемые соли, описывается в патенте США № 6534524 и патенте США № 6531491. Способы получения соединения 1 описываются в патенте США № 7232910, и публикациях заявок на патент США № 2006-0091067 и 2007-0203196, и в международной публикации № WO 2006/048745. Полиморфные формы и фармацевтические композиции соединения 1 также описываются в публикации заявки на патент США № 2006-0094763 и международной публикации WIPO № WO 2006/123223. Лекарственные формы соединения 1 также описываются в публикации заявки на патент США № 2004-0224988.

Соединение 1 представляет собой эффективный и селективный ингибитор рецептора тирозинкиназы (РТК) фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)/фактора роста тромбоцитов (PDGF), разрабатываемый для использования при лечении рака от ранних до поздних стадий. Протеины тирозинкиназы были идентифицированы в качестве ключевых целей при терапевтическом лечении рака. Лиганды фактора роста и их соответствующие РТК требуются для ангиогенеза и роста опухоли. VEGF и PDGF являются критическими компонентами в процессе, ведущем к разветвлению, распространению и выживанию клеток эндотелия, формирующих новые кровеносные сосуды в течение ангиогенеза. Нежелательный ангиогенез является признаком серьезных заболеваний, таких как ретинопатии, псориаз, ревматоидный артрит, возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) и рак (включая солидные опухоли) Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995).

Как понятно специалистам в данной области техники, желательно иметь кристаллические или аморфные формы, которые обладают физическими свойствами, позволяющими надежное составление и изготовление рецептуры. Такие свойства включают фильтруемость, гигроскопичность и текучесть, а также устойчивость к теплу, влажности и свету.

Полиморфы представляют собой различные кристаллические формы одного и того же соединения. Термин полиморф может включать или не включать другие молекулярные формы в твердом состоянии, включая гидраты (например, в кристаллической структуре присутствует связанная вода) и сольваты (например, связанные растворители, отличные от воды) одного и того же соединения. Кристаллические полиморфы типично имеют различные кристаллические структуры вследствие различной упаковки молекул в кристаллической решетке. Это приводит к различным симметриям кристаллов и/или параметрам элементарных ячеек, что непосредственно влияет на их физические свойства, такие как характеристики дифракции рентгеновских лучей кристаллов или порошков.

Полиморфные формы представляют интерес для фармацевтической промышленности и, в особенности, для специалистов, вовлеченных в разработку подходящих лекарственных форм. Если полиморфная форма не остается постоянной в течение клинических исследований или исследований стабильности, используемая или исследуемая соответствующая лекарственная форма может различаться от одной партии к другой. Также желательно иметь способы получения соединения с выбранной полиморфной формой с высокой чистотой, когда соединение используют в клинических исследованиях или в коммерческих продуктах, поскольку присутствующие примеси могут дать нежелательные токсикологические эффекты. Определенные полиморфные формы также могут показывать увеличенную термодинамическую устойчивость, или их можно более легко изготавливать с высокой чистотой в значительных количествах, и, таким образом, они больше подходят для включения в фармацевтические рецептуры. Определенные полиморфы могут показывать другие полезные физические свойства, такие как отсутствие гигроскопических тенденций, улучшенная растворимость и увеличенные скорости растворения вследствие различающихся энергий кристаллической решетки.

Обсуждение уровня техники изобретения в настоящем описании включается для объяснения контекста настоящего изобретения. Это не следует принимать в качестве признания, что любой материал, на который идет ссылка, был опубликован, известен или является частью общих знаний в любой стране, что касается даты приоритета любого из пунктов формулы изобретения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя некоторые полиморфы соединения 1 были идентифицированы, каждая полиморфная форма может быть однозначно идентифицирована несколькими различными аналитическими параметрами, по отдельности или в комбинации, такими как, но не ограничиваясь этим, пики порошковой рентгенограммы или комбинации двух или более пиков; химические сдвиги ЯМР ¹³C и/или ¹⁵N в твердом теле или комбинации двух или более химических сдвигов; пики комбинационного сдвига или комбинации двух или более пиков комбинационного сдвига; или их комбинации.

Один аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, представленного в виде соединения 1

где указанная кристаллическая форма представляет собой полиморф формы XXV. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пик при угле дифракции (2θ) 5,1±0,1. В дальнейшем варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно включающую пик при угле дифракции (2θ) 15,9±0,1. В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,9±0,1, 10,7±0,1 и 18,2±0,1. В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,9±0,1, 15,9±0,1 и 18,2±0,1. В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,7±0,1, 15,9±0,1 и 26,2±0,1. В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,9±0,1, 10,7±0,1, 15,9±0,1 и 26,2±0,1. В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,9±0,1, 10,7±0,1, 15,9±0,1, 18,2±0,1 и 26,2±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,9±0,1, 10,7±0,1 и 18,2±0,1. Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,9±0,1, 15,9±0,1 и 18,2±0,1. Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,7±0,1, 15,9±0,1 и 26,2±0,1. Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,9±0,1, 10,7±0,1, 15,9±0,1 и 26,2±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 167,4±0,2, 157,7±0,2 и 116,6 ±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 167,4±0,2, 157,7±0,2, 116,6 ±0,2 и 25,6±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.2.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 5,1±0,1 и 15,9±0,1, и где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 167,4±0,2, 157,7±0,2 и 116,6±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 5,1±0,1 и 15,9±0,1, и где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 167,4±0,2, 157,7±0,2, 116,6±0,2 и 25,6±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.1, и где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.2.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет спектр комбинационного рассеивания, включающий пики комбинационного сдвига (см^-1) в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.3.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма представляет собой полиморф формы XVI. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,2±0,1, 10,6±0,1 и 16,8±0,1. В дальнейшем варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,2±0,1, 10,6±0,1 и 17,9±0,1. В дальнейшем варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,2±0,1, 10,6±0,1 и 18,2±0,1. В дальнейшем варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,2±0,1, 10,6±0,1 и 25,4±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.4.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма представляет собой полиморф формы XLI. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 6,0±0,1 и 11,5±0,1.

В дальнейшем варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пик при угле дифракции (2θ) 6,0±0,1 и 21,0±0,1.

В дальнейшем варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пик при угле дифракции (2θ) 6,0±0,1 и 26,9±0,1.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 6,0±0,1, 11,9±0,1 и 22,8±0,1.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 21,0±0,1 и 22,8±0,1.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 21,0±0,1 и 26,9±0,1.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 21,0±0,1 и 23,1±0,1.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,5±0,1, 15,6±0,1 и 16,2±0,1.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,5±0,1, 15,6±0,1 и 16,5±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.6.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 150,1±0,2, 136,6±0,2, 135,0±0,2, 116,9±0,2 и 27,5±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.7.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹⁵N химические сдвиги -50,2±0,2, -79,0±0,2, -187,1±0,2 и -263,2±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹⁵N химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.8.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 6,0±0,1 и 11,5±0,1, и где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 150,1±0,2 и 27,5±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 6,0±0,1, 11,5±0,1 и 11,9±0,1, и где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 150,1±0,2, 136,6±0,2, 135,0±0,2, 116,9±0,2 и 27,5±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.6, и где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.7.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.6, и где указанная кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹⁵N химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.8.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет спектр комбинационного рассеивания, включающий пики комбинационного сдвига (см^-1) в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.9.

Дальнейший аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма представляет собой полиморф формы IX. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,7±0,1, 8,1±0,1, 8,5±0,1 и 14,3±0,1. В другом аспекте указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,7±0,1, 8,1±0,1, 8,5±0,1 и 18,3±0,1. В другом аспекте указанная кристаллическая форма соединения 1 имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.10.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 171,4±0,2 и 28,0±0,2 м.д. В другом аспекте указанная кристаллическая форма соединения 1 имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.11.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.10, и где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.11.

Дальнейший аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма представляет собой полиморф формы XII. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 18,1±0,1 и 31,2±0,1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 28,1±0,1 и 31,2±0,1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 16,8±0,1, 28,1±0,1 и 31,2±0,1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 25,3±0,1, 28,1±0,1 и 31,2±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.12.

Дальнейший аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма представляет собой полиморф формы XV. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,1±0,1, 11,9±0,1, 15,2±0,1, 21,5±0,1 и 26,3±0,1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,1±0,1, 21,5±0,1, 25,0±0,1 и 25,3±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.13.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает аморфную форму соединения 1, где указанная аморфная форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.14 и 15.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает аморфную форму соединения 1, где указанная аморфная форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.16.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предполагает, что описанные здесь кристаллические формы соединения 1 могут существовать в присутствии других кристаллических или аморфных форм, или их смесей, соединения 1. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает любую кристаллическую форму соединения 1, описанную здесь, где указанная кристаллическая форма присутствует в твердой форме, которая включает менее 95%, менее 90%, менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 3%, или менее 1% по массе любых других физических форм соединения 1. Например, один вариант осуществления представляет собой твердую форму соединения 1, включающую кристаллическую форму соединения 1, которая имеет порошковую рентгенограмму, включающую пик при угле дифракции (2θ) 5,1±0,1, и где указанная твердая форма включает менее 95%, менее 90%, менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 3%, или менее 1% по массе любых других физических форм соединения 1.

Далее в качестве примера, настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пик при угле дифракции (2θ) 5,1±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 5,1±0,1 и 15,9±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 5,1±0,1, 7,9±0,1, 10,7±0,1 и 18,2±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 5,1±0,1, 7,9±0,1, 15,9±0,1 и 18,2±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 5,1±0,1, 10,7±0,1, 15,9±0,1 и 26,2±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 5,1±0,1, 7,9±0,1, 10,7±0,1, 15,9±0,1 и 26,2±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 5,1±0,1, 7,9±0,1, 10,7±0,1, 15,9±0,1, 18,2±0,1 и 26,2±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 167,4±0,2, 157,7±0,2 и 116,6 ±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 167,4±0,2, 157,7±0,2, 116,6 ±0,2 и 25,6±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.2.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма представляет собой по существу чистый полиморф формы XXV.

Далее в качестве примера, настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,2±0,1, 10,6±0,1 и 16,8±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,2±0,1, 10,6±0,1 и 17,9±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,2±0,1, 10,6±0,1 и 18,2±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,2±0,1, 10,6±0,1 и 25,4±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.4.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма представляет собой полиморф формы XVI.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма представляет собой полиморф формы XLI. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пик при углах дифракции (2θ) 6,0±0,1 и 11,5±0,1.

В дальнейшем варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пик при угле дифракции (2θ) 6,0±0,1 и 21,0±0,1.

В дальнейшем варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пик при угле дифракции (2θ) 6,0±0,1 и 26,9±0,1.

В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 6,0±0,1, 11,9±0,1 и 22,8±0,1.

В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 21,0±0,1 и 22,8±0,1.

В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 21,0±0,1 и 26,9±0,1.

В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 21,0±0,1 и 23,1±0,1.

В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,5±0,1, 15,6±0,1 и 16,2±0,1.

В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,5±0,1, 15,6±0,1 и 16,5±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.6.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 150,1±0,2, 136,6±0,2, 135,0±0,2, 116,9±0,2 и 27,5±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.7.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹⁵N химические сдвиги -50,2±0,2, -79,0±0,2, -187,1±0,2 и -263,2±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹⁵N химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.8.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 6,0±0,1, 11,5±0,1 и 11,9±0,1, и где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 150,1±0,2, 136,6±0,2, 135,0±0,2, 116,9±0,2 и 27,5±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.6, и где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.7.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.6, и где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹⁵N химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.8.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет спектр комбинационного рассеивания, включающий пики комбинационного сдвига (см^-1) в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.9.

Дальнейший аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная кристаллическая форма представляет собой полиморф формы IX. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,7±0,1, 8,1±0,1, 8,5±0,1 и 14,3±0,1. В дальнейшем варианте осуществления указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 7,7±0,1, 8,1±0,1, 8,5±0,1 и 18,3±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги 171,4±0,2 и 28,0±0,2 м.д.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.10, и где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.11.

Дальнейший аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма представляет собой полиморф формы XII. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 18,1±0,1 и 31,2±0,1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 11,9±0,1, 28,1±0,1 и 31,2±0,1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 16,8±0,1, 28,1±0,1 и 31,2±0,1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 25,3±0,1, 28,1±0,1 и 31,2±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.12.

Дальнейший аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма представляет собой полиморф формы XV. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,1±0,1, 11,9±0,1, 15,2±0,1, 21,5±0,1 и 26,3±0,1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) 10,1±0,1, 21,5±0,1, 25,0±0,1 и 25,3±0,1.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую кристаллическую форму соединения 1, где указанная по существу чистая кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.13.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую аморфную форму соединения 1, где указанная по существу чистая аморфная форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.14. Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую аморфную форму соединения 1, где указанная по существу чистая аморфная форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики при углах дифракции (2θ) по существу таких же, как показанные на фиг.15.

Другой аспект настоящего изобретения предлагает по существу чистую аморфную форму соединения 1, где указанная по существу чистая аморфная форма имеет ЯМР спектр в твердом теле, включающий ¹³C химические сдвиги в позициях по существу таких же, как показанные на фиг.16.

Дальнейший аспект настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию, включающую любую кристаллическую форму или аморфную форму описанного здесь соединения 1. В дальнейшем аспекте изобретение предлагает оральную лекарственную форму, включающ