Фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель

Фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается фармацевтической дозированной формы, в частности, дозированной формы для перорального приема, которая содержит твердый дисперсионный продукт активного ингредиента, диспергированный в полимерной композиции-носителе, а также способа получения этой дозированной формы.

Критерием потенциальной полезности пероральной дозированной формы активного фармацевтического ингредиента (также называемой «лекарство») является биологическая усвояемость, наблюдаемая после перорального приема лекарственной формы. Различные факторы могут влиять на эту биологическую усвояемость принятого внутрь лекарства. Эти факторы включают растворимость в воде, абсорбцию лекарства на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, концентрацию действующего вещества и эффект первого прохождения. Растворимость в воде является одним из наиболее важных среди этих факторов. К сожалению, кристаллические формы многих известных лекарств характеризуются плохой растворимостью в жидкостях на водной основе, что влияет на скорость их растворения и биологическую усвояемость.

Предпринимались попытки улучшить биологическую усвояемость, предусмотренную твердыми дозированными формами, путем образования твердых дисперсий лекарства. Твердые дисперсии являются предпочтительными физическими системами, так как содержащиеся в них компоненты легко образуют жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения, по меньшей мере частично, можно объяснить тем фактом, что энергия, необходимая для растворения компонентов из твердой дисперсии, меньше, чем та, что требуется для растворения компонентов из объемной кристаллической твердой фазы.

Образование твердых дисперсий в качестве средства повышения скорости растворения малорастворимых активных ингредиентов обычно предусматривает гидрофильные полимерные системы. Препятствием для твердодисперсной технологии при разработке фармацевтического продукта является то, что требовалось большое количество носителя для того, чтобы превратить кристаллическое лекарство в стабильное диспергированное или аморфное состояние.

Технологии формования из расплава часто используются для образования твердых дисперсий. Эти методы предполагают получение гомогенного расплава активного ингредиента и гидрофильного полимера, например, путем подачи порошкообразной смеси через шнековый расплавитель. Чтобы получить соответствующую гомогенизацию и растворение лекарства, вязкость расплава должна быть достаточно низкой. Так как вязкость расплава полимеров, как правило, уменьшается при более высоких температурах, применение достаточно высокой температуры могло бы привести к лучшей гомогенизации и растворению лекарства. Однако стадии плавления и перемешивания большого объема при повышенных температурах могут подвергнуть лекарство «тепловой нагрузке», при котором чистота и эффективность лекарства уменьшаются в значительной степени.

Включение определенных добавок в расплав, которые вызывают пластификацию полимера, помогает растворить лекарство при несколько более низких температурах. Большие количества таких добавок, однако, имеют тенденцию ухудшать механические свойства и устойчивость при хранении дозированных форм и делать лекарство более подверженным рекристаллизации.

В международной заявке WO 97/26866 раскрывается изготовление нестероидных анальгетиков, которые получаются путем экструзии и литья из расплава, содержащего смесь гомополимера N-винилпирролидона со значением константы Фикентчера (R), равным 30, водорастворимого сополимера N-винилпирролидона и физиологически приемлемой натриевой или калиевой соли.

В документе, озаглавленном «Formulation and stability of amorphous forms - a practical guide», доступном по ссылке: https://kuscholarworks.ku.edU/dspace/bitstream/1808/1176/1/SC08_T_Rades.pdf, T.Rades описывает пример способной смешиваться композиции наполнителей, состоящей из смеси Kollidone 17 и Kollidone 30.

Существует постоянная необходимость в разработке улучшенных твердых дозированных форм. В частности, востребованными являются полимерные композиции-носители для образования твердых дисперсий, которые обнаруживают более высокую способность к растворению лекарства и/или делают возможным уменьшение вязкости расплава без ухудшения механических свойств и устойчивости при хранении дозированной формы.

К настоящему времени установлено, что некоторые гидрофильные полимеры могут образовывать гомогенные смеси и иметь только одну температуру стеклования. Эти полимерные сплавы представляют большой интерес в связи с их исключительными термическими и механическими свойствами.

Данное изобретение касается фармацевтической дозированной формы, которая содержит твердый дисперсионный продукт по меньшей мере одного активного ингредиента, диспергированный в полимерной композиции-носителе, причем полимерная композиция-носитель, содержит:

a) гомополимер винилпирролидона, имеющий распределение молекулярной массы такое, что по меньшей мере 95 мас.% этого гомополимера имеет молекулярную массу в пределах от 1000 до 13 000; и

b) сополимер винилпирролидона, имеющий среднемассовую молекулярную массу от 5000 до 1500000.

Сополимер винилпирролидона имеет среднемассовую молекулярную массу от 5000 до 1 500000, предпочтительно от 10000 до 80000. Он может быть выбран из водорастворимых, фармацевтически приемлемых сополимеров винилпирролидона. При растворении при 20°С в водном растворе с концентрацией 2% (мас./об.) этот сополимер предпочтительно имеет кажущуюся вязкость от 1 до 5000 мПа·с, более предпочтительно от 1 до 700 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 5 до 100 мПа·с.

В предпочтительных вариантах исполнения изобретения отношение среднемассовой молекулярной массы сополимера винилпирролидона к его среднечисленной молекулярной массе (M_W/M_n) находится в пределах от 1,5 до 5,0, предпочтительно от 2,0 до 4,5. Считается, что соотношение M_W/M_n в этих пределах является благоприятным в отношении твердости и стойкости к истиранию твердого дисперсионного продукта.

Предпочтительно сополимер винилпирролидона, применявшийся в изобретении, имеет T_g по меньшей мере 40°С, предпочтительно по меньшей мере +50°С, наиболее предпочтительно от 80° до 180°С. «T_g» обозначает температуру стеклования. Методы определения значений Tg органических полимеров описаны в «Introduction to Physical Polymer Science», 2^nd Edition, L.H.Sperling, изданном John Wiley & Sons, Inc., 1992. Значение T_g может быть рассчитано как взвешенная сумма значений T_g для гомополимеров, полученных из каждого из индивидуальных мономеров i, которые составляют этот полимер: T_g=ΣW_iX_i, где W является массовой долей мономера i в органическом полимере, а Х является значением T_g для гомополимера, полученного из мономера i. Значения T_g для гомополимеров можно найти в публикации «Polymer Handbook», 2^nd Edition, J.Brandrup and E.H.Immergut, Editors, изданной John Wiley & Sons, Inc., 1975.

Сополимер винилпирролидона, использованный в настоящем изобретении, содержит мономер N-винил-2-пирролидона (в дальнейшем также просто называемый винилпирролидоном) и по меньшей мере один сомономер, отличный от винилпирролидона. Как правило, сополимер винилпирролидона содержит от 20 до 80 мас.%, предпочтительно от 30 до 70 мас.% структурных единиц винилпирролидона по отношению к общей массе сополимера.

Этот сомономер может быть соответственно выбран из содержащих карбоксильную группу мономеров, таких как кротоновая кислота или малеиновый ангидрид; или содержащих аминную или амидную группу сомономеров, таких как виниламин, N,N'-диметилакриламид, диалкиламиноалкилакрилат или метакрилат, например, диметиламиноэтилакрилат или метакрилат, диалкиламиноалкилстирол, например диметиламинометилстирол, или N-винилимидазол. Содержащие аминогруппу сомономеры могут быть некватернизованными или кватернизованными как в случае GAFQUAT-734 (50% кватернизованного сополимера, состоящего из 80% N-винил-2-пирролидона и 20% диметиламиноэтилметакрилата).

Предпочтительными сомономерами, тем не менее, являются сложные виниловые эфиры, такие как винилацетат или винилпропионат. Винилацетат является наиболее предпочтительным сомономером.

Особенно предпочтительным сополимером винилпирролидона является сополимер из 60 мас.% сополимера N-винилпирролидона и 40 мас.% сополимера винилацетата, который доступен в продаже производства фирмы BASF SE, Людвигсхафен, Германия, под названием Kollidone VA64 или Kollidone K28.

Гомополимеры винилпирролидона также называют поливинилпирролидонами (ПВП). Гомополимер винилпирролидона, используемый в изобретении, имеет молекулярно-массовое распределение такое, что по меньшей мере 95 мас.% этого полимера имеют молекулярную массу в пределах от 1000 до 13000, предпочтительно в пределах от 2000 до 11000.

Различные марки гомополимеров винилпирролидона, которые используются в изобретении, являются коммерчески доступными, такие как PVP K12, PVP K15 или PVP K17. Значение К, указанное в этой номенклатуре, рассчитывается по формуле Фикентчера на основании вязкости ПВП в водном растворе относительно аналогичного показателя для воды. Особенно предпочтительный гомополимер винилпирролидона, который следует применять в данном изобретении, состоит из PVP K12 или PVP K17, или их смеси.

В предпочтительных вариантах исполнения изобретения полимерная композиция-носитель обнаруживает одну температуру стеклования T_g, как было измерено с помощью метода дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Обычно T_g занимает промежуточное положение между соответствующими температурами стеклования сополимера винилпирролидона и гомополимера винилпирролидона. Наличие одной T_g показывает, что индивидуальные полимеры смешиваются друг с другом на молекулярном уровне с получением полимерного сплава или гомогенной системы, которая состоит из одной фазы, как определено в термодинамике.

Как правило, массовое соотношение а) гомополимера винилпирролидона и b) сополимера винилпирролидона находится в пределах от 5:95 до 50:50, предпочтительно от 10:90 до 40:60.

В лекарственных формах согласно изобретению активный ингредиент присутствует в виде твердой дисперсии или, предпочтительно, в виде твердого раствора. Термин «твердая дисперсия» обозначает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента, отличающуюся тем, что один компонент равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах. Термин «твердая дисперсия» касается систем, имеющих мелкие частицы одной фазы, как правило, менее 1 мкм в диаметре, диспергированные в другой фазе.

В предпочтительных твердых растворах активный ингредиент на молекулярном уровне диспергирован в полимерной композиции-носителе. Обычно эти системы являются химически и физически однородными или гомогенными по всему объему или состоят из одной фазы (как определено в термодинамике). Такая твердая дисперсия также называется «твердым раствором» или «стеклообразным раствором». Стеклообразный раствор является гомогенной стекловидной системой, в которой вещество растворяют в стеклообразном растворителе. Стеклообразные растворы и твердые растворы являются предпочтительными физическими системами. Эти системы не содержат никаких значительных количеств активных ингредиентов в их кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, о чем свидетельствует термический анализ (ДСК) или рентгенодифракционный анализ с использованием широкоуглового рассеяния рентгеновских лучей (WAXS).

Дозированные формы согласно изобретению характеризуются исключительной стабильностью и, в частности, демонстрируют высокую устойчивость к рекристаллизации или разложению активного ингредиента или ингредиентов.

Твердый дисперсионный продукт может дополнительно содержать по меньшей мере одну добавку, выбираемую из солюбилизаторов, регуляторов текучести, дезинтегрантов, наполнителей и смазочных веществ.

В одном варианте исполнения изобретения дозированная форма согласно изобретению получается по способу, который включает:

a) получение жидкой смеси, содержащей по меньшей мере одно активное вещество, полимерную композицию-носитель и по меньшей мере один растворитель, а также

b) удаление одного или нескольких растворителей из этой жидкой смеси для получения твердого дисперсионного продукта.

В другом варианте исполнения изобретения лекарственная форма согласно изобретению получается по способу, который включает:

a) получение гомогенного расплава упомянутых выше по меньшей мере одного активного ингредиента и полимерной композиции-носителя, а также

b) предоставление возможности затвердевания расплава для получения твердого дисперсионного продукта.

При необходимости этот твердый дисперсионный продукт измельчается и прессуется в таблетку.

Обычно твердый дисперсионный продукт содержит, по отношению к общей массе твердого дисперсионного продукта, приблизительно от 0,001 до 80 мас.%, предпочтительно приблизительно от 5 до 50 мас.% по меньшей мере одного активного ингредиента.

Обычно твердый дисперсионный продукт содержит, по отношению к общей массе твердого дисперсионного продукта, приблизительно от 99,99 до 20 мас.%, предпочтительно приблизительно от 95 до 50 мас.%полимерной композиции-носителя.

В предпочтительных вариантах исполнения изобретения этот твердый дисперсионный продукт содержит, по отношению к общей массе твердого дисперсионного продукта, приблизительно от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 10 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого солюбилизатора.

Поскольку дозированная форма согласно изобретению может целиком состоять из твердого дисперсионного продукта, добавки и вспомогательные вещества обычно используются при рецептурном производстве из твердого дисперсионного продукта дозированных форм. Как правило, дозированная форма содержит по меньшей мере 10 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 40 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 45 мас.% твердого дисперсионного продукта, в пересчете на общую массу твердой дозированной формы.

Фармацевтически активные ингредиенты представляют собой биологически активные вещества и включают те из них, которые оказывают местное физиологическое воздействие, а также те, которые оказывают общее действие после приема внутрь. Данное изобретение особенно подходит для нерастворимых в воде или плохо растворимых в воде (или «гидрофобных» или «липофильных») соединений. Соединения считаются нерастворимыми в воде или плохо растворимыми в воде, если их растворимость в воде при 25°С составляет менее чем 1 г/100 мл, особенно менее чем 0,1 г/100 мл.

Примеры подходящих фармацевтических активных ингредиентов включают, однако, без ограничения только ими:

болеутоляющие и противовоспалительные препараты, такие как фентанил, индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак, диклофенак натрий, фенопрофен, ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, мелоксикам, трамадол, а также ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб;

антиаритмические препараты, такие как прокаинамид, хинидин и верапамил;

антибактериальные и антипротозойные средства, такие как амоксициллин, ампициллин, бензатин пенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксим аксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлорохин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксициклин, эритромицин, флуклоксациллин натрий, галофантрин, изониазид, канамицина сульфат, линкомицин, мефлохин, миноциклин, нафциллин натрий, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин калий, пириметамин-сульфадоксин и стрептомицин;

антикоагулянты, такие как варфарин;

антидепрессанты, такие как амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, карбонат лития, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин, а также 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

антидиабетические препараты, такие как глибенкламид и метформин;

противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпромид и вигабатрин;

противогрибковые средства, такие как амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазола нитрат, нистатин, тербинафин, а также вориконазол;

антигистаминные препараты, такие как астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин и терфенадин;

антигипертензивные препараты, такие как каптоприл, эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празозин, рамиприл, резерпин, теразозин и телмисартан;

антимускариновые препараты, такие как атропина сульфат и гиосцин;

противоопухолевые средства и антиметаболиты, такие как соединения платины, как цисплатин и карбоплатин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан и топотекан; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, виндезин, винкристин и винорелбин; нуклеозидные производные и антагонисты фолиевой кислоты, такие как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин и метотрексат; алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, например циклофосфамид, хлорамбуцил, хлорметин, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевины, например, кармустин, ломустин или другие алкилирующие агенты, например бусульфан, дакарбазин, прокарбазин, тиотепа; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин и митомицин; антитела к HER 2 рецепторам, такие как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид и тенипозид; ингибиторы фамезилтрансферазы; производные антрахинона, такие как митоксантрон; ингибиторы тирозинкиназы, такие как гливек; PARP-ингибиторы; BSI-2-ингибиторы;

препараты против мигрени, такие как алнидитан, наратриптан и суматриптан;

антипаркинсонические препараты, такие как бромокриптина мезилат, леводопа и селегилин;

антипсихотические, снотворные и седативные средства, такие как алпразолам, буспирон, хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9-гидроксирисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквель, сертиндол, сульпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипрасидон, а также золпидем;

средства против инсульта, такие как лубелузол, оксид лубелузола, рилузол, аптиганель, элипродил и ремацемид;

противокашлевые средства, такие как декстрометорфан и леводропропизин;

противовирусные препараты, такие как ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин/ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренц, делавирдин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир и гидроксимочевина;

средства, блокирующие бета-адренорецепторы, такие как атенолол, карведилол, метопролол, небиволол и пропранолол;

сердечные инотропные средства, такие как амринон, дигитоксин, дигоксин и милринон;

кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат, бетаметазон, будесонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;

дезинфицирующие средства, такие как хлоргексидин;

мочегонные средства, такие как ацетазоламид, фуросемид, гидрохлоротиазид и изосорбид;

ферменты;

желудочно-кишечные препараты, такие как циметидин, цизаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, лансопразол, лоперамид, лоперамида оксид, месалазин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин, норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранитидин, ридогрел и сульфасалазин;

кровоостанавливающие средства, такие как аминокапроновая кислота;

ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, лопинавир, индинавир, саквинавир, 5(S)-третбутоксикарбониламино-4(8)-гидрокси-6-фенил-2-(R)фенилметилгексаноил-(L)-Val-(L)-Phe-морфолин-4-иламид, 1-нафтоксиацетил-бета-метилтио-Ala-(28,33)-3-амино-2-гидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-4-третбутиламид, 5-изохинолиноксиацетил-бета-метилтио-Ala-(28,38)-3-амино-2-гидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-4-третбутиламид, [1S-[1R-(R-),2S*])-N'-[3-[[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]-2-[(2-хинолинилкарбонил)амино]бутандиамид, ампренавир; DMP-323, DMP-450; нелфинавир, атазанавир, типранавир, палинавир, дарунавир, R0033-4649, фосампренавир, Р-1946, BMS 186,318, SC-55389a; BILA 1906 BS, типранавир;

средства, регулирующие липидный обмен, такие как аторвастатин, фенофибрат, фенофиброевая кислота, ловастатин, правастатин, пробукол и симвастатин;

местные анестетики, такие как бензокаин и лигнокаин;

опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин, кодеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон и морфин;

парасимпатомиметики и препараты против деменции, такие как AIT-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, неостигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, талсаклидин, ксаномелин, мемантин и лазабемид;

пептиды и белки, такие как антитела, бекаплермин, циклоспорин, такролимус, эритропоэтин, иммуноглобулины и инсулин;

половые гормоны, такие как эстрогены: конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестагены; хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, 17-деацетилноргестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, этинодиола диацетат, гестоден, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, линестренол, медроксипрогестерона ацетат, мегестрол, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, норэтистерон, норэтистерона ацетат, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, прогестерон и хингестанола ацетат;

стимулирующие средства, такие как силденафил, варденафил;

сосудорасширяющие средства, такие как амлодипин, буфломедил, амилнитрит, дилтиазем, дипиридамол, нитроглицерин, изосорбида динитрат, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, окспентифиллин и тетранитрат пентаэритрита;

их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли кислотного или основного присоединения, а также их стереохимические изомерные формы.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты содержат формы солей присоединения кислоты, которые могут быть получены удобным способом путем обработки основной формы активного ингредиента подходящими органическими и неорганическими кислотами.

Активные ингредиенты, содержащие кислый протон, могут быть превращены в их нетоксичные формы солей присоединения металлов или аминов путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями.

Термин «соль присоединения» также охватывает гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать эти активные ингредиенты. Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и тому подобные.

N-оксидные формы активных ингредиентов содержат такие активные ингредиенты, в которых один или несколько атомов азота окисляются до так называемого N-оксида.

Термин «стереохимически изомерные формы» определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать активные ингредиенты. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, а активные ингредиенты, содержащие одну или более двойных связей, могут иметь Е- или Z-конфигурацию.

Твердый дисперсионный продукт может содержать один или более пластификаторов. Количество пластификатора предпочтительно не превышает 15 мас.% и более предпочтительно не превышает 5 мас.% по отношению к общей массе этого твердого дисперсионного продукта. Пластификаторы, используемые в настоящем изобретении, включают органические, предпочтительно нелетучие, соединения, такие как, например, спирты с числом атомов углерода от 7 до 30, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, триметилолпропан, триэтиленгликоль, бутандиолы, пентанолы, такие как пентаэритрит и гексанолы, полиалкиленгликоли, предпочтительно имеющие молекулярную массу от 200 до 1000, такие как, например, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 300, ПЭГ 400), полипропиленгликоли и полиэтилен/пропиленгликоли, силиконы, сложные эфиры ароматических карбоновых кислот (например, диалкилфталаты, сложные эфиры тримеллитовой кислоты, сложные эфиры бензойной кислоты, сложные эфиры терефталевой кислоты) или сложные эфиры алифатических дикарбоновых кислот (например, диалкиладипаты, сложные эфиры себациновой кислоты, сложные эфиры азелаиновой кислоты, сложные эфиры лимонной и винной кислот, в частности, триэтилцитрат), сложные эфиры жирных кислот, такие как моно-, ди- или триацетат глицерина или диэтилсульфосукцинат натрия. Особенно предпочтительные пластификаторы выбирают из группы, состоящей из глицерилтриацетата, триэтил цитрата, полиэтилен гликоля, а также их смесей.

Твердый дисперсионный продукт может содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый солюбилизатор. Термин «фармацевтически приемлемый солюбилизатор», используемый здесь, относится к фармацевтически приемлемому неионогенному поверхностно-активному веществу. Солюбилизатор может осуществлять мгновенное эмульгирование активного ингредиента, высвобожденного из лекарственной формы, и/или предотвращать осаждение активного ингредиента в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта. Может быть использован один солюбилизатор, а также комбинации солюбилизаторов.

Предпочтительные солюбилизаторы выбираются из сорбитановых сложных эфиров жирных кислот, полиалкоксилированных сложных эфиров жирных кислот, таких как, например, полиалкоксилированные глицериды, полиалкоксилированные сорбитановые сложные эфиры жирных кислот или сложные эфиры жирных кислот и полиалкиленгликолей, полиалкоксилированных простых эфиров жирных спиртов, соединений токоферила или смесей из двух или более вышеуказанных веществ. Цепь жирной кислоты в этих соединениях обычно содержит от 8 до 22 атомов углерода. Блоки полиалкиленоксида содержат в одной молекуле в среднем от 4 до 50 структурных единиц алкиленоксида, предпочтительно, структурных единиц этиленоксида.

Подходящими сорбитановыми сложными эфирами жирных кислот являются сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат (Span® 60), сорбитанмоноолеат (Span® 80), сорбитантристеарат, сорбитантриолеат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмонолаурат или сорбитанмоноолеат.

Примерами подходящих полиалкоксилированных сорбитановых сложных эфиров жирных кислот являются полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат (Tween® 80), полиоксиэтилен (20) сорбитантристеарат (Tween® 65), полиоксиэтилен (20) сорбитантриолеат (Tween® 85), полиоксиэтилен (4) сорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен (4) сорбитанмонолаурат или полиоксиэтилен (4) сорбитанмоноолеат.

Подходящими полиалкоксилированными глицеридами являются полученные, например, путем алкоксилирования природных или гидрированных глицеридов или путем переэтерификации природных или гидрированных глицеридов полиалкиленгликолями. Коммерчески доступными примерами являются полиоксиэтиленглицеринрицинолеат 35, полиоксиэтиленглицеринтригидроксистеарат 40 (Cremophor® RH40, фирмы BASF AG), а также полиалкоксилированные глицериды, такие как те, что доступны под запатентованными наименованиями Gelucire® и Labrafil® фирмы Gattefosse, например, Gelucire® 44/14 (лауроилмакрогол 32 глицеридов, полученный путем переэтерификации гидрированного пальмоядрового масла ПЭГ 1500), Gelucire® 50/13 (стеароилмакрогол 32 глицеридов, полученный путем переэтерификации гидрированного пальмового масла с помощью ПЭГ 1500) или Labrafil® M1944 CS (олеоилмакрогол 6 глицеридов, полученный путем переэтерификации масла из косточек абрикоса с помощью ПЭГ 300).

Подходящим сложным эфиром жирной кислоты и полиалкиленгликолей является, например, ПЭГ 660 гидроксистеариновая кислота (сложный эфир полигликоля из 12-гидроксистеариновой кислоты (70% мольн.) с 30% мольн. этиленгликоля).

Подходящими полиалкоксилированными простыми эфирами жирных спиртов являются, например, ПЭГ (2) стеариловый простой эфир (Brij® 72), макрогол 6 цетилстеариловый простой эфир или макрогол 25 цетилстеариловый простой эфир.

Как правило, соединение токоферила соответствует формуле, приведенной ниже:

в которой Z является связывающей группой, R1 и R2 независимо друг от друга являются атомами водорода или алкилом с числом атомов углерода от 1 до 4, а n является целым числом от 5 до 100, предпочтительно от 10 до 50. Обычно Z является остатком алифатической двухосновной кислоты, такой как глутаровая, янтарная или адипиновая кислота. Предпочтительно и R1, и R2 представляют собой атомы водорода.

Предпочтительным соединением токоферила является альфа-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, который обычно имеет сокращенно обозначают как витамин Е ТПГС. Витамин Е ТПГС представляет собой водорастворимую форму витамина Е из природного источника, полученную путем этерификации d-альфа-токоферилсукцината полиэтиленгликолем 1000. Витамин Е ТПГС доступен в продаже от фирмы Eastman Chemical Company, Кингспорт, Теннесси, США и занесен в фармакопею США (NF).

В дополнение к гомополимеру винилпирролидона и сополимеру винилпирролидона, определенным выше, полимерная композиция-носитель может содержать другие фармацевтически приемлемые полимеры. Они могут быть выбраны из:

сложных эфиров целлюлозы и простых эфиров целлюлозы, в частности, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлоз, в частности гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлоз, в частности гидроксипропилметилцеллюлозы, фталатов или сукцинатов целлюлозы, в частности ацетатфталата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы;

высокомолекулярных полиалкиленоксидов, таких как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, а также сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, привитых сополимеров поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (доступны как Kollicoat® IR от фирмы BASF AG, Людвигсхафен, Германия);

полиакрилатов и полиметакрилатов, таких как сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата/2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты),

полиакриламидов,

полимеров винилацетата, таких как сополимеры винилацетата и кретоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (также называется частично смыленным «поливиниловым спиртом»),

поливинилового спирта,

олиго- и полисахаридов, таких как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая смола или смесей из одного или более вышеуказанных веществ.

Еще одним полимером, который может быть использован в качестве подходящего, является Kollidon® SR (доступный от фирмы BASF AG, Людвигсхафен, Германия), который содержит смесь ПВП и поливинилацетата.

Твердый дисперсионный продукт может быть получен с помощью различных способов. Одним из таких способов является метод испарения растворителя. В методе испарения растворителя по меньшей мере один активный ингредиент, полимерная композиция-носитель, а также, при их наличии, компоненты твердого дисперсионного продукта растворяют в обычном растворителе или комбинации растворителей, а эти растворители впоследствии удаляют из раствора выпариванием.

Подходящими растворителями являются те, которые способны растворять или солюбилизировать активный ингредиент, а также гомополимер винилпирролидона и сополимер винилпирролидона, которые составляют полимерную композицию-носитель. Любой такой растворитель может быть использован, однако фармацевтически приемлемые растворители являются предпочтительными, так как следы растворителя могут оставаться в высушенном твердом дисперсионном продукте. Соответственно, растворитель может быть выбран из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, изобутанол, н-бутанол; углеводородов, таких как пентан, гексан, циклогексан, метилциклогексан, толуол, ксилол; галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, трихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол; кетонов, таких как ацетон; сложных эфиров, таких как этилацетат; простых эфиров, таких как диоксан, тетрагидрофуран; и комбинаций из двух или более из вышеуказанных. Этанол является особенно предпочтительным благодаря его доступности, растворяющей способности и фармацевтической безопасности.

Жидкая смесь может быть получена любым подходящим способом приведения в контакт указанных выше ингредиентов, то есть гомополимера винилпирролидона, а также сополимера винилпирролидона, активного вещества, дополнительных ингредиентов и растворителя или комбинации растворителей. В варианте исполнения изобретения жидкую смесь готовят растворением гомополимера винилпирролидона и сополимера винилпирролидона для получения полимерного раствора-носителя и добавлением активного вещества в раствор. Растворенная полимерная композиция-носитель может оказывать эффект повышения растворимости в отношении активного вещества; таким образом, растворимость активного вещества в полимерном растворе-носителе может быть в несколько раз выше, чем его растворимость в одном растворителе.

Жидкая смесь имеет содержание сухого вещества до 90 мас.%, например от 0,5 до 90 мас.%, в большинстве случаев от 2 до 60 мас.%, по отношению к общей массе жидкой смеси.

Один или несколько растворителей могут быть удалены любым подходящим способом, известным в технологии, таким как распылительная сушка, сушка в барабанной сушилке, сушка на ленточной сушилке, лоточная сушка или комбинацией двух или более способов из вышеуказанных.

При распылительной сушке жидкость, которую необходимо высушить, суспендируется в потоке газа, например, воздуха, то есть эта жидкость превращается во взвесь, напоминающую туман (тонко распыленную), что обеспечивает большую площадь поверхности. Распыленная жидкость подвергается действию струи горячего газа в сушильной камере. Влага быстро испаряется, и твердое вещество извлекается в виде порошка, состоящего из мелких полых сферических частиц. На входе газовой струи могут быть использованы температуры вплоть до 250°С или даже выше, в результате испарения температура газа падает очень быстро до температуры приблизительно от 30 до 150°С (температура на выходе газовой струи).

Принцип процесса в барабанной сушилке (вальцовой сушки) заключается в том, что тонкая пленка вещества наносится на гладкую поверхность непрерывно вращающегося нагретого металлического барабана. Пленка высушенного вещества непрерывно соскребается неподвижным ножом, расположенным напротив места нанесения жидкого вещества.

В ленточной сушилке жидкость рассеивается или распыляется на ленту, которая проходит над несколькими нагретыми пластинами, расположенными под лентой. Вещество нагревается с помощью пластин, обогревающихся паром или нагреваемых электрически. Испарению растворителя могут дополнительно способствовать инфракрасные излучатели или микроволновые излучатели, расположенные над лентой.

При лоточной сушке жидкая смесь распределяется по некоторому количеству лотков. Эти лотки помещаются в сушильный шкаф, обычно в поток горячего газа, например воздуха. Дополнительно можно применять вакуум.

Высушенный твердый дисперсионный продукт можно затем измельчить и/или рассортировать (просеять).

Высушенный твердый дисперсионный продукт затем может быть помещен в капсулы, или его можно спрессовать. Прессование означает процесс, при котором порошковая масса, содержащая твердый дисперсионный продукт, уплотняется под высоким давлением с цель