Фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения

Фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННУЮ ЗАЯВКУ

По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США с серийным № 61/107784, зарегистрированной 23 октября 2008 года, содержание которой включено в данный документ в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к применению гранул, включающих расщепленный крахмал в качестве носителя для активного средства, и к способам доставки активных средств, включающим доставку активных веществ через слизистую влагалища.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вагинальная доставка лекарственного средства является перспективным способом местной и системной доставки лекарственного средства. С помощью такого способа доставки можно обойти печеночный барьер, а также можно получить быстрое всасывание благодаря наличию густой сети кровеносных сосудов, окружающих влагалище (NJ. Alexander, E. Baker, M. Kaptein, U. Karck, L. Miller, E. Zampaglione, Fertility и Sterility 82(1) (2004) 1-12; A. Hussain, F. Ahsan, J. Control. Release 103(2) (2005) 301-313). Кроме того, слизистая влагалища обладает значительной проницаемостью для лекарственных средств с высокой молекулярной массой, таких как пептиды и белки (J.L. Richardson, L. Ilium, Penetration enhancement for polypeptides through epithelia. D. Routes of delivery-case-studies. 8. The vaginal route of peptide and protein drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 8(2-3) (1992) 341-366). Несмотря на важные свойства влагалища в отношении лекарственной терапии, все еще остается проблемой разработка хорошей системы вагинальной доставки.

Хороший вагинальный состав должен обладать достаточно длительным периодом удержания для обеспечения максимального высвобождения лекарственного средства. Кроме того, равномерное распределение состава по эпителию влагалища важно для достижения быстрого всасывания, а также для обеспечения хорошего эффекта в случае местного лечения. Относительно соблюдения пациентом схемы лечения, желательно легкое введение состава, не доставляющее дискомфортных ощущений группе пользователей.

На рынке присутствуют различные типы составов, каждый из которых обладает своими достоинствами и недостатками. Основная группа форм для вагинальной доставки на рынке представляет собой мягкие лекарственные формы, такие как кремы и гели, содержащие гормоны, антибиотики, противогрибковые средства и т.д. Было показано, что гели и крема являются хорошими системами доставки с простым приготовлением и введением, а также быстрым высвобождением лекарственных средств. Однако такие вагинальные формы, грязные в применении, могут протекать на нижнее белье и доставляют группе пользователей неприятное ощущение (A.C. Broumas, L.A. Basara, Advances in Therapy 17(3) (2000) 159-166; M.E. Bentley, KJM. Morrow, A. Fullem, M.A. Chesney, S.D. Horton, Z. Rosenberg, K.H. Mayer, Family Planning Perspectives 32(4) (2000) 184-188; M. Justin-Temu, F. Damian, R. Kinget, G. Van den Mooter, Journal of Women's Health 13(7) (2004) 834-844). Кроме того, мягкий состав может не обеспечивать точную дозировку вследствие неравномерного распределения и вытекания. Из-за короткого времени удержания может возникать необходимость в многократном нанесении средства (A. Hussain, F. Ahsan, J. Control. Release 103(2) (2005) 301-313). Были отмечены значительные различия между индивидуумами в удержании мягких составов, варьирующем в пределах от 1 до 81% дозы, оставшейся от первоначальной через 24 ч. (B.E. Chatterton, S. Penglis, J.C. Kovacs, B. Presnell, B. Hunt, Int. J. Pharm. 271(1-2) (2004) 137-143). Brown и др. отмечают потерю в пределах 9-97% у женщин в постклимактерическом периоде через два часа после нанесения (J. Brown, G. Hooper, CJ. Kenyon, S. Haines, J. Burt, J.M. Humphries, S.P. Newman, S.S. Davis, R.A. Sparrow, LR. Wilding, Pharm. Res. 14(8) (1997) 1073-1078). Bernhardt и др. выявили очень малое покрытие слизистой влагалища через 24 часа после нанесения бактерицидного вагинального геля C31G (K.T. Barnhart, E.S. Pretorius, K. Timbers, D. Shera, M. Shabbout, D. Malamud, Contraception 71(5) (2005) 357-361).

Вторая группа представляет собой таблетированные составы - лекарственную форму, наиболее часто применяемую для доставки лекарственных средств через рот. Таблетки легко производить, легко упаковывать и они имеют низкую стоимость производства. Однако расщепление традиционных таблеток во влагалище может занимать слишком много времени, а также, вследствие их плотности, таблетки быстро выводятся из влагалища. Этого можно избежать посредством применения биоадгезивных вагинальных таблеток, однако в некоторых исследованиях отмечается потеря и таких биоадгезивных таблеток (J. Voorspoels, M. Casteels, J.P. Remon, M. Temmerman, European Journal of Obstetrics, Gynecology и Reproductive Biology 105(1) (2002) 64-66). Также свечи создают ощущение пачкания, слишком быстрого высвобождаются, и, кроме того, эту лекарственную форму нельзя хранить при высоких температурах. Наиболее часто свечи применяют для подготовки шейки матки перед родами.

Вагинальные кольца представляют собой выступообразные полимерные изделия, наиболее часто на основе силикона, разработанные для контролируемого высвобождения одного или нескольких помещенных внутрь лекарственных средств (NJ. Alexander, E. Baker, M. Kaptein, U. Karck, L. Miller, E. Zampaglione, Fertility и Sterility 82(1) (2004) 1-12). По сравнению с другими системами вагинальной доставки, они предлагают определенные преимущества, включающие аккуратное и точное дозирование. Вагинальные кольца доставляют свои лекарственные средства слишком местно во влагалище, помимо этого не все лекарственные средства можно поместить внутрь изделий и их производство стоит дорого.

Существует необходимость в разработке новых форм вагинальной доставки, гарантирующих необходимое время удержания в сочетании с хорошим распространением по эпителию влагалища. Настоящее изобретение посвящено этой необходимости.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к области эксципиентов, используемых при производстве гранул, способам создания гранул и применения гранул для лечения или улучшения различных состояний и заболеваний посредством вагинального способа введения.

Настоящее изобретение относится к использованию модифицированного крахмала для доставки активных средств посредством вагинального введения. В одном из вариантов осуществления модифицированный крахмал представляет собой кристаллический расщепленный устойчивый к амилазе крахмал. В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтические гранулы получают с использованием кристаллического расщепленного устойчивого к амилазе крахмала в качестве эксципиента. Одним из способов производства гранул является прессование/сферонизация.

Установлено, что фармацевтические гранулы, полученные с использованием кристаллического расщепленного устойчивого к амилазе крахмала, особенно подходят для вагинальной доставки активных средств. Изобретение относится к композициям и способам лечения или предотвращения различных состояний. Подлежащие лечению состояния включают в качестве неограничивающих примеров вагиноз и вагинит.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к вагинальному применению композиции для лечения пациента. Композиция может находиться в форме вагинальных суппозиториев, таблеток или капсул, которые содержат гранулы и активный ингредиент. Предпочтительно гранулы содержат кристаллический расщепленный устойчивый к амилазе крахмал и активный ингредиент. Одним из предпочтительных вариантов осуществления являются сферические гранулы, получаемые посредством прессования/сферонизации и имеющие средний диаметр 300-1000 мкм. Внутрь таких сфер можно помещать многие лекарственные средства. Вагинальная доставка лекарственных средств посредством гранул по изобретению сочетает в себе преимущества быстрого распространения мягкого состава с лучшим временем удержания.

Другой вариант осуществления направлен на способ лечения или предотвращения у пациента состояния, включающего в качестве неограничивающих примеров заболевания влагалища. Способ по изобретению подразумевает введение нуждающемуся в этом пациенту композиции, включающей гранулы, полученные из кристаллического расщепленного устойчивого к амилазе крахмала. В предпочтительном варианте осуществления гранулы производят посредством прессования/сферонизации. Композиция будет дополнительно содержать эффективное количество терапевтического средства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Любое содержание всех процитированных в настоящем описании документов включено в полном объеме в качестве ссылки.

В данной области гранулы используются в качестве носителя для фармакологически активных ингредиентов. Способы производства гранул для фармацевтического применения в обычных (с немедленным высвобождением) или в лекарственных формах с длительным одиночным высвобождением включают прессование/сферонизацию. Благодаря своим реологическим свойствам, при производстве гранул посредством прессования/сферонизации, обычно используется микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) в качестве основного эксципиента. Однако основанные на МКЦ гранулы не разрушаются, и высвобождение лекарственных средств происходит посредством диффузии через нерастворимое инертное вещество. Из-за этого ограничения необходимо разрабатывать альтернативные варианты составов с МКЦ.

Было обнаружено специфическое состояние крахмала как материала, подходящего для использования в качестве эксципиента для гранул, получаемых посредством прессования/сферонизации. Опубликованная патентная заявка США № 2006/0246192. Такой крахмал представляет собой модифицированный крахмал, получаемый посредством ферментативного расщепления богатого амилозой крахмала. После расщепления крахмал восстанавливают и затем выделяют посредством прессования или высушивания. Патент США № 5281276. Этот процесс приводит к выходу кристаллического высокоамилозного материала, состоящего из D-глюкозных остатков (соединенных посредством α-l,4-D-гликозидных связей), упакованного в двуспиральные кристаллические цепочки. Благодаря образованию структуры из двуспиральных кристаллических цепочек, его называют устойчивым крахмалом, потому что α-l,4-D-гликозидные связи между мономерами D-глюкозных остатков недоступны действию α-амилазы в тонкой кишке.

В настоящее время установлено, что разрушение гранул на основе крахмала обеспечивает данную область составами, которые можно преимущественно вводить посредством вагинального введения. Благодаря малому размеру (предпочтительно 300-1000 мкм), нивелирующему гравитационные эффекты, составы сочетают в себе преимущества быстрого распространения мягких составов с лучшим временем удержания по сравнению с таблетками и мягкими формами.

Изобретение относится к области фармацевтических композиций и способов получения фармацевтических композиций, применяемых для лечения состояний влагалища, включая вагинальные инфекции, и к способам лечения состояний влагалища посредством введения указанной композиции. Было установлено, что особые типы крахмала в гранулах из особого крахмала, полученных из кристаллического расщепленного устойчивого к амилазе крахмала, обладают хорошими характеристиками распределения после нанесения во влагалище.

Кристаллические расщепленные устойчивые крахмалы можно получать, как описано в патенте США № 5281276, описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки. Обычно такие крахмалы модифицируют посредством ферментативного расщепления богатого амилозой крахмала. После расщепления крахмал восстанавливают и затем выделяют посредством прессования или высушивания. Этот процесс приводит к выходу кристаллического высокоамилозного материала, состоящего из D-глюкозных остатков (соединенных посредством α-l,4-D-гликозидных связей), упакованного в двуспиральные кристаллические цепочки. Благодаря образованию структуры из двуспиральных кристаллических цепочек, его называют устойчивым крахмалом, потому что α-l,4-D-гликозидные связи между мономерами D-глюкозных остатков недоступны действию α-амилазы в тонкой кишке. Такие крахмалы коммерчески доступны у Henkel Corporation, Bridgewater, NJ под торговой маркой VELOX™ MCS (ранее доступные у National Starch and Chemical Company под коммерческим названием UNI-PURE® EX).

В одном из предпочтительных вариантов осуществления гранулы получают посредством прессования/сферонизации. Гранулы типа, описанного для применения в патентной заявке США № 2006/0246192, можно использовать в практическом осуществлении по изобретению, описанному и заявленному в настоящем документе.

Было обнаружено, что получаемые из крахмала гранулы особенно удобны в случае применения для доставки активных средств, включая фармакологически активные вещества лекарственных средств, при вагинальном способе введения. Данное изобретение относится к композициям вагинального применения для введения при необходимости или по желанию пациенту для лечения состояния. Композиция может находиться в форме вагинальных суппозиториев, таблеток или капсул, которые содержат гранулы и активный ингредиент. Альтернативно, посредством подходящего устройства для доставки можно вводить непосредственно гранулы без их заключения в оболочку. Гранулы содержат кристаллический расщепленный устойчивый крахмал и активный ингредиент. Гранулы по изобретению можно преимущественно получать посредством прессования/сферонизации. Необходимо понимать, что применяемые в практическом осуществлении по изобретению гранулы не ограничены гранулами, полученными посредством прессования/сферонизации, но включают другие технологии, такие как, например, ротационный псевдоожиженный слой и грануляцию с усилием сдвига.

Гранулы можно применять как для немедленного, так и для контролируемого высвобождения лекарственных форм, тем самым обеспечивая значительную гибкость схем дозирования и высвобождения лекарственных средств. Благодаря многокомпонентности индивидуальной твердой лекарственной формы, в нее можно объединять два или более активных средств в любых соотношениях. В принципе, можно получать комбинацию продуктов, содержащих несовместимые активные средства или обладающих различающимися профилями высвобождения. Композиции для вагинального применения по изобретению могут содержать индивидуальные активные вещества, но могут содержать и комбинацию двух или более активных веществ.

Изобретение также относится к способу лечения или предотвращения у пациента состояния влагалища. Способ по изобретению подразумевает введение пациенту при необходимости лечения или по желанию композиции, включающие гранулы, получаемые из кристаллического расщепленного устойчивого крахмала. В предпочтительном варианте осуществления гранулы производят посредством прессования/сферонизации. Композиция будет дополнительно содержать эффективное количество терапевтического средства.

Термин "пациент" используется в настоящем документе для включения млекопитающих женского рода, как людей, так и не относящихся к человеку, включая домашних животных, таких как собаки, кошки и лошади, и домашний скот, такой как крупный рогатый скот и свиньи. У людей пациенты включают взрослых, детей и новорожденных.

Термин "лекарственное средство" используется в настоящем документе в самом широком смысле, подразумевающем любое средство, предназначенное для оказания какого-либо терапевтического эффекта. Средство может являться фармакологически активным веществом или нет, но будет "биоактивным веществом" в том смысле, что обладает или, по меньшей мере, подразумевает, действие на организм человека. Средство можно использовать для лечения или коррекции состояния, которое может быть патологическим или нет, т.е. ситуации болезни, патологического состояния. "Лекарственное средство", "биоактивное средство", "препарат", "медикамент", "терапевтическое средство", "физиологическое средство" и "фармацевтическое средство" используют взаимозаменяемо в настоящем документе и включают вещества для применения в диагностике, лечении, смягчении, угнетении, терапии или профилактике состояния или ситуации заболевания или для воздействия на строение или функцию организма. Средства, действующие как, например, смягчающие и увлажняющие, включены в этот термин. Термин "лечение" используется всеобъемлюще для обозначения профилактики, коррекции, лечения и контролирования состояния.

Лекарственное средство присутствует в композиции по изобретению в терапевтически эффективном количестве, т.е. количестве, эффективном для обеспечения приближенного к желаемому терапевтическому результату при лечении состояния, для которого предназначен препарат по данному изобретению. Эффективное количество лекарственного средства означает нетоксическое, но достаточное количество лекарственного средства для обеспечения указанного эффекта в течение определенного периода времени. Количество, составляющее терапевтически эффективное количество, различается в зависимости от особенности лекарственного средства или средства, заключенного в композицию, требующего лечения состояния, различных лекарственных средств, вводимых совместно с выбранным лекарственным средством, требуемой длительности лечения и других подобных факторов. Такое количество легко определяется опытным практиком.

Лекарственные средства, которые можно включать в композицию по изобретению, включают вещества, способные оказывать местное или системное действие. Области возможного применения композиции по изобретению включают лекарственные средства или другие средства для лечения бактериальных и грибковых инфекций, вагинальный зуд, сухость влагалища и высокую кислотность влагалища. Необходимо понимать, что этот список не является исчерпывающим и приведен с единственной целью показать состояния, которые можно лечить посредством композиций и способов по изобретению.

Бактериальный вагиноз и схожая симптоматика в области влагалища, как правило, вызываются замещением лактобацилл на огромное количество анаэробных бактерий. Анаэробные бактерии, вызывающие симптомы инфекции, включают Bacteroides, Peptostreptococcus, Peptococcus и Mobiluncus G. vaginalis. Симптомы вагинита обычно характерны для местной инфекции Trichomonas vaginalis или Candida (в особенности, Candida albicans). Симптомы включают зуд, выделения, сухость и могут включать болезненность полового акта. Подобные состояния могут вызываться или провоцироваться диабетом, недостаточностью паращитовидных желез, нарушением защитного барьера организма, лечением кортикостероидами, лечением антибиотиками широкого спектра, оральными лекарственными контрацептивами и беременностью.

Композиции по изобретению также можно использовать для лечения воспалительного заболевания тазовых органов или для лечения инфекций, возникающих после гинекологических операций, родов, абортов и инфекций, связанных с применением внутриматочных приспособлений для предотвращения беременности. Также посредством композиций по изобретению можно лечить такие состояния, как низкая влажность влагалища или вагинальная сухость, кислотность влагалища и атрофия влагалища.

В данном изобретении можно задействовать множество совместимых с крахмалом активных средств. Конкретное происхождение активного ингредиента не является критическим, и можно использовать фармацевтические и нефармацевтические активные ингредиенты.

Примеры фармацевтических препаратов, которые можно вводить в соответствии с изобретением, включают в качестве неограничивающих примеров аминокислоты, такие как валин, лейцин и треонин, олигопептиды, полипептиды и противогрибковые лекарственные средства, такие как Fluconazole, Terconazole, Tioconazole, Butoconazole, Ketoconazole, Itraconazole, Econazole, Miconazole и Cannitracin, анальгетики, стероиды, половые гормоны, пробиотики вагинальной флоры и другие средства, такие как, например, гиалуроновая кислота. Необходимо понимать, что средства для введения равным образом включают их фармацевтически применимые соли.

В практическом осуществлении изобретения кристаллический расщепленный крахмал используют в качестве эксципиента, и в одном из предпочтительных вариантов осуществления в качестве основного эксципиента при получении фармацевтических гранул, которые по требованию можно производить посредством прессования-сферонизации. Подобные эксципиенты применимы для любых сухих лекарственных форм, включая таблетки и капсулы, как для немедленного, так и для замедленного высвобождения. Эксципиенты из крахмала можно использовать в качестве полного замещения микрокристаллической целлюлозы или можно использовать в качестве частичного замещения в сочетании с микрокристаллической целлюлозой и/или другими производными целлюлозы.

Термин "лекарственная форма" истолковывается в настоящем документе в самом широком смысле, подразумевающем не только фармацевтические лекарственные формы, использующие эксципиенты для доставки активных средств(а) и включающие в себя таблетки (с немедленным высвобождением, замедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, модифицированным высвобождением и шипучие), капсулы, шарики и гранулы, но также нефармацевтические формы этих продуктов.

Контролируемое высвобождение, как применяют в настоящем документе, подразумевает способ и композицию для создания активного ингредиента, доступного биологической системе организма. Контролируемое высвобождение включает использование мгновенного высвобождения, отсроченного высвобождения и замедленного высвобождения. "Мгновенное высвобождение" относится к немедленному высвобождению в биосистеме организма. "Отсроченное высвобождение" означает, что активный ингредиент создают недоступным организму в течение определенной задержки времени после введения. "Замедленное высвобождение", как правило, относится к высвобождению активного ингредиента в том случае, когда концентрация доступного организму активного ингредиента сохраняется на определенном уровне в течение периода времени. Способы реализации каждого типа высвобождения могут различаться. Например, активный ингредиент можно физически и/или химически ассоциировать с поверхностно-активным веществом, хелатирующим средством и т.д. Альтернативно, активный ингредиент можно маскировать покрытием, наслоением и т.д. Независимо от способа реализации необходимой схемы высвобождения, настоящее изобретение подразумевает доставку с системой контролируемого высвобождения, использующей один или несколько способов "высвобождения" и композиций.

Термин "гранула" используют в настоящем документе для обозначения, главным образом, сферической твердой частицы, диаметр которой может колебаться приблизительно от 100 мкм до приблизительно 3 мм.

"Эксципиент" используют в настоящем документе для включения, в дополнение к компоненту модифицированного крахмала, носителей, наполнителей и любых других фармакологически инертных ингредиентов. Типичная лекарственная форма, необязательно, будет состоять из инертных материалов, обозначаемым как эксципиенты, в дополнение к активному ингредиенту, присутствующему в количествах, достаточных для получения требуемого фармакологического эффекта. Эти эксципиенты, как правило, классифицируют согласно их функциям, как, например, наполнители (также называемые средствами, заполняющими объем, и разбавляющими веществами), носители, которые связывают ингредиенты друг с другом, носители-наполнители, выполняющие обе эти функции, и дезинтегрирующие средства, которые помогают лекарственной форме распадаться и высвобождать активный ингредиент при помещении в жидкую среду. Использование модифицированного крахмала в качестве "основного" эксципиента означает, что компонент крахмала находится в большем количестве по отношению к любому другому используемому эксципиенту. Использование модифицированного крахмала в качестве первостепенного эксципиента означает содержание компонентов крахмала более 50% от общей массы эксципиентов, за исключением воды или другого технологического растворителя, который удаляют посредством высушивания. Термин "расщепленный крахмал" применяют в настоящем документе для обозначения любого крахмала, который ферментативно гидролизован посредством, по меньшей мере, одного фермента, способного разрушать 1,6-связи молекулы крахмала.

Термин "амилоидный" или "низкоамилозный" крахмал используют для обозначения крахмала, содержащего менее 10% амилозы от массы сухого крахмала.

Термин "амилозосодержащий" крахмал используют для обозначения крахмала, содержащего, по меньшей мере, 10% амилозы от массы сухого крахмала.

Термин "высокоамилозный" используют для обозначения крахмала, содержащего, по меньшей мере, 50% амилозы от массы сухого крахмала.

"Клейстеризация", как применяют в настоящем документе, обозначает процесс, посредством которого крахмал разваривается и теряет свою гранулярную структуру. "Гранулярная" относится к структуре натурального крахмала, при которой крахмал не растворим в воде (хотя бы, по меньшей мере, частично кристаллизован) и образует двойное лучепреломление и характерный мальтийский крест в поляризованном свете. В высокоамилозных крахмалах некоторые натуральные гранулы не образуют мальтийский крест, особенно волокнистые гранулы. В процессе клейстеризации, как применяют в настоящем документе, крахмал теряет свою способность к двойному лучепреломлению, а также образованию мальтийского креста, характерного для его естественного состояния.

"Кристаллический" крахмал используют для обозначения крахмала, который является кристаллическим, или вследствие его гранулярной природы, или благодаря тому, что клейстеризованный крахмал можно рекристаллизовать способами, известными в данной области.

Настоящее изобретение относится к способам лечения, профилактики или другой коррекции состояния влагалища, характеризующегося, например, медленным ростом клеток влагалища, плохой дифференцировкой клеток влагалища, атрофией влагалища и низкой влажностью влагалища. Композиции по изобретению могут доставлять средства, увлажняющие влагалище, и способы увлажнения влагалища для уменьшения сухости влагалища и восстановления здорового состояния эпителия влагалища, а также для лечения симптомов, включая сухость влагалища, дискомфорт, зуд, болезненность полового акта, инфекции (грибковые, бактериальных и вирусные), воспаление, язвы, выделения и кровотечение.

Лечение или обработку состояния влагалища используют для обозначения облегчения или уменьшения, по меньшей мере, одного симптома, обычно ассоциированного с состоянием влагалища. Лечение также включает облегчение или уменьшение более чем одного симптома. В идеальном случае лечение позволяет, например, практически устранить один или несколько симптомов, ассоциированных с состоянием влагалища.

Лечение можно также направлять на создание здоровой среды в матке, например, при вагинальном введении прогестерона с целью лечения бесплодия.

Лечение можно также направлять на использование эпителия влагалища в качестве места введения для системной доставки лекарственных средств.

Вводимое количество будет различаться в зависимости от различных факторов, включая в качестве неограничивающих примеров заболевание, вес, физическое состояние, здоровье, возраст пациента, а также от назначения средства в качестве профилактики или лечения. Подобные факторы можно легко установить на животных, моделирующих клинические заболевания, или в других тест-системах, существующих в данной области.

Композиции по изобретению можно вводить в профилактических, терапевтических и/или гигиенических целях. Введение производят непосредственно на эпителиальную выстилку слизистых оболочек. Например, композиции по изобретению можно наносить непосредственно на слизистые оболочки. Слизистые оболочки включают вагинальную, урогенитальную и ректальную. Оболочки урогенитального тракта, которые можно обрабатывать композициями и способами по изобретению, включают оболочки прямой кишки, уретры, мочеточника, влагалища, шейки матки, матки и т.д. В большинстве вариантов осуществления изобретения эпителиальная выстилка является вагинальной.

Введение терапевтического средства в соответствии с настоящим изобретением может проводиться в однократной дозе, в нескольких дозах, продолжительным или дробным образом, в зависимости, например, от физиологического состояния реципиента, терапевтического или профилактического назначения введения и других факторов, известных опытным практикам. Для предотвращения некоторых состояний или заболеваний (например, атрофии влагалища) введение композиции по изобретению может продолжаться в течение неопределенного периода времени, например, с регулярными интервалами в течение всей жизни. Альтернативно, композиции по изобретению можно вводить в течение установленного периода времени или серией кратных доз. Как правило, подразумевается местное введение.

Композиции получают посредством соединения активных ингредиентов в подходящих концентрациях. Можно необязательно добавлять другие активные вещества или неактивные средства, выбранные специалистом в данной области. Абсолютный вес данного активного средства, включенного в единицу дозы, может значительно различаться.

Простые лекарственные формы обычно получают посредством помещения гранул в твердый желатин или HPMC капсулы, посредством упаковки гранул в таблетки или посредством помещения гранул в соответствующее приспособление для введения, подходящее для вагинального введения.

Композиции по изобретению можно вводить в виде приспособления или носителя, такого как прокладка во влагалище, или посредством аппликатора типа спринцовки или шприца, таблетки, свечи, маточного колпачка, пудры/талька или другого твердого, растворенного, жидкого вещества, спрея, аэрозоля, клизмы, мази, тампона, пенки, крема, геля, пасты, микрокапсул(ы), вагинальной губки, вагинального кольца, контролируемого высвобождения состава, замедленного высвобождения состава или биоадгезивного геля.

Активные ингредиенты можно использовать в сочетании с другими терапевтическими средствами, например противогрибковыми средствами, противовирусными средствами, противомикробными средствами, обезболивающими, противовоспалительными средствами, витаминами (например, витамином B, C или E), алоэ вера и т.п., как для состояний, описываемых в настоящем документе, так и для других состояний.

Крахмалы, используемые для получения кристаллического расщепленного устойчивого к амилазе крахмала, каждый из которых может подходить для применения по настоящему документу, включают любые крахмалы, выделенные из любого натурального источника. Натуральный крахмал, как применяют в настоящем документе, является одним из находящихся в природе. Также приемлемы крахмалы, выделенные из растения, полученного посредством стандартных методик селекции, включающих гибридизацию, транслокацию, инверсию, трансформацию или любые другие способы генной или хромосомной инженерии для внесения новых разнообразий. Кроме того, по настоящему изобретению также применимы крахмалы, выделенные из растения, выведенного с помощью искусственных мутаций и изменений указанных выше родовых групп, которые можно осуществлять посредством известных стандартных способов мутационной селекции.

Типичными источниками крахмалов являются злаки, клубни, бобы, корни и плоды. Натуральным источником могут являться: кукуруза (маис), горох, картофель, батат, банан, ячмень, пшеница, рис, овес, саго, щирица, тапиока (маниок), арроурут, карина и сорго, а также их низко- и высокоамилозные варианты. В одном из вариантов осуществления высокоамилозный крахмал содержит, по меньшей мере, 70%, в еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, 80%, и в дополнительном варианте осуществления, по меньшей мере, 90% амилозы от массы сухого крахмала. В одном из приемлемых вариантов осуществления крахмал представляет собой амилозосодержащий крахмал и в другом - высокоамилозный крахмал, по меньшей мере, с 70% амилозы по массе.

Исходный крахмал можно переводить в водную массу и нагревать при температуре и давлении, достаточных для процесса клейстеризации. Хотя клейстеризацию можно получать любым известным в данной области способом, предпочтительным способом является пропускание крахмальной массы через печь с горячим потоком. Печи с потоком хорошо известны в промышленности и состоят из нагревающей камеры, в которой крахмальная масса контактирует с горячим паром при повышенных температурах. В одном из вариантов осуществления завершение клейстеризации определяют визуально по полному исчезновению гранулярной структуры.

Процесс клейстеризации полностью или частично разрушает ассоциативное связывание молекул крахмала внутри гранулы нативного крахмала. Это подготавливает молекулы крахмала к расщеплению, делая их более доступными расщепляющему ферменту, что приводит к более однородным молекулам расщепленного крахмала.

После клейстеризации крахмала затем его можно подготовить к ферментативному расщеплению посредством доведения твердого содержимого крахмала до максимально возможного уровня твердости (сохраняя минимальное количество воды и упрощая последующее высушивание крахмала). Если крахмал получают посредством адекватного перемешивания для равномерного распределения фермента и крахмала повышенной твердости, то можно использовать системы с крахмалом повышенной твердости.

Альтернативно, можно использовать способ подготовки к ферментативному расщеплению, известный в данной области. Например, клейстеризация не является необходимой, если использовать фермент, способный взаимодействовать с гранулярным крахмалом. Другим примером является использование твердых частиц в однофазном процессе, как изложено в патенте США № 6054302. Еще одним альтернативным примером служит использование фермента, закрепленного на твердой подложке.

Можно регулировать температуру и pH крахмала для обеспечения оптимальной активности фермента. Эти параметры будут различаться в зависимости от типа и источника используемого фермента, концентрации фермента, концентрации субстрата и наличия или отсутствия ингибиторов.

Для использования по данной заявке подходят любые расщепляющие ферменты (или сочетания таких ферментов). Используемые в настоящем изобретении ферменты включают в качестве неограничивающих примеров эндо-альфа-1,6-глюканогидролазы, такие как пуллуланаза, изоамилаза или любой другой эндофермент, способный расщеплять 1,6-связи молекулы крахмала. В одном из вариантов осуществления фермент не только расщепляет 1,6-связи крахмала, но также сохраняет 1,4-связи практически нетронутыми. В одном из вариантов осуществления используемый фермент является пуллуланазой. В другом варианте осуществления используемый фермент является изоамилазой.

Ферментативный гидролиз основы крахмала осуществляют с применением известных в данной области способов. Количество используемого фермента зависит от самого фермента, т.е. типа, источника и активности, и используемого основного материала, а также требуемой степени гидролиза. В одном из вариантов осуществления используют фермент в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 1,0%, и в другом приблизительно от 0,01 до 0,3% по массе крахмала.

Оптимальные для активности фермента параметры будут различаться в зависимости от используемого фермента.

Степень ферментативного расщепления зависит от факторов, известных в данной области, включающих тип используемого фермента, концентрацию фермента, концентрацию субстрата, pH, температуру, наличия или отсутствия ингибиторов, и уровня и типа модификации. Эти параметры можно регулировать для оптимизации степени расщепления основы крахмала.

В одном из вариантов осуществления используемый фермент является пуллуланазой или пуллалан-6-глюканогидролазой, термостабильным ферментом, получаемым из вида Bacillus. Пуллуланаза катализирует гидролиз альфа-1,6-связей в амилопектине при условии наличия, по меньшей мере, двух остатков глюкозы в боковой цепи. При pH 5,0 температура водного коллоидного раствора крахмала в процессе ферментативного расщепления пуллуланазой Bacillus должна находиться в интервале 25-75°C. Если требуется меньшее время обработки, то оптимальный диапазон температуры следует поддерживать в верхней части данного интервала от 60 до 75°C (или еще выше, если расщепляющий фермент термически стабилен при более высокой температуре), или можно использовать высокую концентрацию фермента.

В отношении дру