Гидроксилированный пиримидил циклопентан в качестве ингибитора протеинкиназы (акт)

Гидроксилированный пиримидил циклопентан в качестве ингибитора протеинкиназы (акт)

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому ингибитору серин/треонин протеинкиназ (т.е. АКТ и родственных киназ), фармацевтическим композициям, содержащим указанный ингибитор, и способам получения указанного ингибитора. Данный ингибитор пригоден, например, для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаления, у млекопитающих.

Уровень техники

Протеинкиназы (РК) представляют собой ферменты, катализирующие фосфорилирование гидроксильных групп белковых остатков тирозина, серина и треонина путем переноса концевого (гамма) фосфата от АТФ. Через пути передачи сигнала, указанные ферменты регулируют рост, дифференцировку и деление клетки, т.е. по существу все аспекты жизни клетки так или иначе зависят от активности протеинкиназ (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Кроме того, аномальную активность протеинкиназ связывают с множеством нарушений, от относительно не опасных для жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно опасных заболеваний, таких как глиобластома (рак мозга). Протеинкиназы являются важным классом мишеней для терапевтической модуляции (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309).

Существенно, что атипичное фосфорилирование и/или экспрессия белков часто оказываются одной из причин аномального деления клетки, метастазирования и выживаемости клетки при раке. Нарушенную регуляцию и/или экспрессию различных киназ, включая AKT, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 и GSK3, а также множества других, напрямую связывают с раковыми заболеваниями.

Протеинкиназы включают два класса: протеинтирозинкиназы (PTK) и серинтреонинкиназы (STK). Ферменты Протеинкиназы B/Akt представляют собой группу серин/треонинкиназ, экспрессия которых повышена в различных видах злокачественных опухолей у человека. Одной из наиболее охарактеризованных мишеней липидных продуктов PI3K является серин/треонинкиназа Akt массой 57 КД, расположенная после PI3K на пути передачи сигнала (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183). Akt является гомологом протоонкогена v-akt быстро трансформирующего ретровируса AKT8. Из-за высокой гомологии последовательностей с протеинкиназами А и С Akt также называют протеинкиназой В (PKB), а также родственной А и С (RAC). Известны три изоформы Akt, обозначаемые Akt1, Akt2 and Akt3, имеющие общую гомологию 80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762). Изоформы Akt имеют общую структуру доменов, которая состоит из домена гомологии Pleckstrin на N-конце, каталитического домен киназы, и короткого регуляторного участка на С-конце. Кроме того, для Akt2 и Akt3 существуют варианты сплайсирования. После внедрения в клеточную мембрану под действием PtdInd(3,4,5)P₃, Akt фосфорилируется (активируется) PDK1 на Т308, Т309 и Т305 в случае изоформ Akt1 (PKBα), Akt2 (PKBβ) и Akt3 (PKBγ) соответственно, и на S473, S474 и S472 для изоформ Akt1, Akt2 and Akt3 соответственно. Указанное фосфорилирование осуществляется неизвестной на данный момент киназой (предварительно обозначенной PDK2), хотя предполагают, что в указанном процессе могут играть роль PDK1 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393), автофосфорилирование (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) и интегрин-ассоциированная киназа (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211). Активация Akt требует ее фосфорилирования по остатку Ser 473 гидрофобного мотива С-конца (Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269). Несмотря на то, что монофосфорилирование Akt активирует киназу, для максимальной активации киназы требуется бис-фосфорилирование.

Считают, что Akt действует на раковые клетки, подавляя апоптоз и усиливая как ангиогенез, так и деление (Toker et al. (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966). Экспрессия Akt повышена при множестве раковых заболеваний у человека, включая, без ограничения, рак кишечника (Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475), рак яичника (Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267), рак мозга (Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195), рак легких (Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986), рак поджелудочной железы (Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641), рак предстательной железы (Graft et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500), и рак желудка (Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037).

Мишень PI3K/Akt/млекопитающих рапамицинового (mTOR) пути исследовали в качестве средства терапии с использованием низкомолекулярных ингибиторов (Georgakis, G. and Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140; Granville et al (2006) Clin. Cancer Res. 12(3):679-689). Ингибирование сигналов PI3K/Akt вызывает апоптоз и подавляет рост опухолевых клеток, имеющих повышенный уровень Akt (Kim et al (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12):1250-1258; Luo et al (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986).

Разработка ингибиторов киназ, нацеленных на пути с нарушенной регуляцией, в итоге приводящие к заболеванию, представляет огромный этический и коммерческий интерес для медицинского и фармацевтического сообщества. Соединение, ингибирующее (1) пополнение (рекрутинг) Akt в клеточной мембране, (2) активацию под действием PDK1 или PDK2, (3) фосфорилирование субстрата, или (4) одну из расположенных ниже мишеней Akt, может стать важны противораковым агентом, который можно применять либо в качестве отдельного средства лечения, либо в комбинации с другими допустимыми процедурами.

Заявка на патент США 2005/0130954 описывает, среди прочего, ряд соединений, действующих как ингибиторы АКТ. Указанные соединения отмечены как пригодные для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.

Раскрытие изобретения

Согласно настоящему изобретению предложено новое соединение, ингибирующее протеинкиназы AKT. Соединение согласно настоящему изобретению, можно применять в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний и патологических состояний, которые можно лечить путем ингибирования протеинкиназ AKT.

В частности, настоящее изобретение включает соединение, имеющее формулу I:

и его фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I, либо его фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболеваний или патологических состояний, опосредуемых протеинкиназами АКТ, у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или предотвращения указанного нарушения. Патологические состояния, опосредуемые протеинкиназами АКТ, которые можно лечить способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничены перечисленными: воспалительные, гиперпролиферативные, сердечнососудистые, нейродегенеративные, гинекологические и дерматологические заболевания и нарушения.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования выработки протеинкиназ АКТ у млекопитающих, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования выработки протеинкиназы АКТ.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способы ингибирования активности протеинкиназ АКТ, включающие приведение указанной киназы в контакт с соединением формулы I.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть полезно в комбинации с другими известными терапевтическими агентами. Соответственно, настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации со вторым терапевтическим агентом.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы I, и его фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве средства для лечения патологических состояний, опосредуемых протеинкиназами АКТ.

Дополнительно, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при терапевтическом лечении. В одном варианте осуществления, терапевтическое лечение включает лечение патологического состояния, опосредуемого протеинкиназами АКТ.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает наборы для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого протеинкиназами АКТ, включающие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, контейнер, а также, возможно, вкладыш или ярлык с описанием способа лечения. Наборы могут дополнительно включать второе соединение или состав, включающий второй лекарственный агент, пригодный для лечения указанного заболевания или нарушения.

Дополнительно, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы I в лечении гиперпролиферативного заболевания. В другом аспекте настоящего изобретения гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак.

Настоящее изобретение дополнительно включает способы приготовления, способы разделения, и способы очистки соединения согласно настоящему изобретению.

Дополнительные преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут раскрыты в нижеследующем описании, и частично будут очевидны для специалиста при ознакомлении с нижеследующим описанием, либо станут понятны при осуществлении изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы и оценены при помощи средств, комбинаций, композиций и способов, конкретно указанных в прилагающейся формуле изобретения.

Осуществление изобретения

Ниже следует подробное описание конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопутствующих формулах и структурах. Несмотря на то, что ниже изобретение описано подробно и приведены варианты его осуществления, следует понимать, что изобретение не ограничивается указанными вариантами осуществления. Напротив, изобретение включает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определяемый формулой. Для специалиста будут очевидны многочисленные методы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь, которые могут быть применены при реализации настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае если один или несколько включенных в описание источников и сходных материалов отличается или противоречит настоящему описанию, включая, но не ограничиваясь определением терминов, использованием терминов, описанными техническими приемами, и т.п., приоритетное значение имеет данное описание.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем описании термины в единственном числе обозначают "один или более".

В настоящем описании термины "соединение согласно изобретению" "соединение согласно настоящему изобретению" и "соединение формулы I" включают соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли.

Фраза "эффективное количество" обозначает количество соединения, которое, при введении млекопитающему, нуждающемуся в соответствующем лечении, достаточно для (i) лечения или предотвращения определенного заболевания, патологического состояния или нарушения, опосредуемого активностью одной или нескольких протеинкиназ АКТ, тирозинкиназ, дополнительных серинтреонинкиназ, и/или киназ двойной специфичности, (ii) ослабления, снижения выраженности или устранения одного или нескольких симптомов определенного заболевания, патологического состояния или нарушения, или (iii) предотвращения или замедления проявления одного или нескольких симптомов определенного заболевания, патологического состояния или нарушения, описанного здесь. В случае ракового заболевания, эффективное количество лекарственного средства может снижать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять, и предпочтительно останавливать) проникновение раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять, и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; подавлять, в некоторой степени, рост опухоли; и/или в некоторой степени снижать выраженность одного или нескольких симптомов, связанных с раковым заболеванием. Лекарственное средство может, в некоторой степени, предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, т.е. оно может обладать цитостатическими и/или цитотоксическими свойствами. При лечении рака эффективность может быть измерена, например, на основе оценки прогрессирования заболевания во времени (ТТР) и/или определения степени ответа (RR).

Предполагается, что "лечение" обозначает, по меньшей мере, облегчение состояния при заболевании у млекопитающего, такого как человек, которое зависит, по меньшей мере частично, от активности одной или нескольких протеинкиназ АКТ, тирозинкиназ, дополнительных серинтреонинкиназ, и/или киназ двойной специфичности. Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, целью которых является предотвращение или замедление (снижение) нежелательного физиологического изменения или нарушения. В рамках настоящего изобретения, полезные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены перечисленными: снятие симптомов, снижение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшений) состояния больного, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное снижение выраженности болезненного состояния, и ремиссию (частичную или полную), определяемые или неопределяемые. "Лечение" также может обозначать продление продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни при отсутствии лечения. Нуждающиеся в лечении включают как уже имеющих патологическое состояние или расстройство, и тех, кто предрасположен к заболеванию, но у кого оно еще не диагностировано; модулирование и/или подавление патологического состояния. Термины "лечить" и "лечение" включают как превентивное, например, профилактическое, так и паллиативное лечение.

Термин "млекопитающее" в настоящем описании относится к теплокровному животному, имеющему, или находящемуся в группе риска возникновения описанного здесь заболевания, и включает, но не ограничен перечисленными: морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая человека.

"Химиотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения рака вне зависимости от механизма действия. Химиотерапевтические агенты включают соединения, используемые в "направленной терапии" и обычной химиотерапии.

Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), ботрезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фульвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозоль (FEMARA®, Novartis), иматиниба месилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-флюороурацил), лейковорин, рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs), иринотекан (CAMPTOSAR®, Pfizer) и гефитиниб (ИРЕССА®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включающие альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилмеламин; ацетогенины (в особенности буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог - топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги - адозелесин, карзелесин и бизелесин); криптофицины (в особенности криптофицин-1 и криптофицин-8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги - KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнарфазин, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, оксид гидрохлорид мехлоретамина, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацил иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, каликеамицин, в особенности каликеамицин гамма1 и каликеамицин омега1 Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая деминицин А; биофосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарциностатина и родственные хромофоры хромопротеинов - энедииновых антибиотиков), аклациномицины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлеуцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин, и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-флюороурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антагонисты адреналина, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фолиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфаламид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксиурея; лентинан; лонидаинин; маитанзиноиды, такие как маитанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2′,2″-трихлоротриэтиламин; трихотецены (в особенности токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAYOL® (паклитаксель; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (без кремофора), сформированные на альбумине образования наночастиц паклитакселя (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), и TAXOTERE® (доксетаксель; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифлюорометилорнитин (ДМФО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных соединений.

Также в определение "химиотерапевтический агент" включены: (i) антигормональные агенты, регулирующие или ингибирующие действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и избирательные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; цитрат тамоксифена), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (цитрат торемифина); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (ацетат мегестрола), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместаин, фадрозол, MVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis), и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и госерелин; а также троксацитабин (аналог 1-3-диоксолан нуклеозид цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, ингибирующие экспрессию генов в сигнальных путях, связанных с аномальным делением клетки, такие как, например, РКС-альфа, Ralf and H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных соединений.

Также в определение "химиотерапевтические агенты" включены терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone); панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG®, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тоситумомаб (Bexxar, Corixia), и конъюгат антитела с лекарственным средством, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth).

Гуманизированные моноклональные антитела, имеющие терапевтический потенциал в качестве хемотерапевтических агентов в комбинации с ингибиторами PI3K согласно настоящему изобретению, включают: алемтузумаб, аполизумаб, аселизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фотнолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, павилизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб, тетраксетан, тадокизумаб, тализумаб, тефибазумаб, токилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб и визилизумаб.

ИНГИБИТОРЫ АКТ

Новое соединение формулы I пригодно для ингибирования протеинкиназ АКТ. Настоящее соединение можно применять в качестве терапевтического агента в лечении заболеваний которые, можно лечить путем ингибирования сигнального пути протеинкиназы АКТ, а также путей рецепторных тирозинкиназы и серин/треонинкиназы.

В частности, соединения формулы I, имеющие 7-гидрокси группу на циклопента[d]пиримидине, согласно исследованиям, оказались, по меньшей мере, в 50 раз более избирательными к АКТ, чем протеинкиназа А (РКА). Например, по меньшей мере, в 100 раз, а в дальнейшем примере - по меньшей мере, в 150 раз более избирательны к АКТ, чем РКА. Избирательность по отношению к РКА является желательной, так как РКА вовлечена во множество процессов в клетке, важных для нормального функционирования и физиологии различных типов клеток. Кроме того, считается, что ингибирование РКА не влияет на антипролиферативный и про-апоптотический эффект ингибирования АКТ. Таким образом, ингибирование РКА может привести к нежелательным последствиям, не связанным с ингибированием АКТ, при этом не способствуя положительным изменениям в ходе заболевания, связанным с ингибированием АКТ.

Соединение формулы I можно также применять в качестве ингибитора тирозинкиназ, а также серин- и треонинкиназ, в дополнение к ингибированию АКТ.

В целом, один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I:

и фармацевтически приемлемым солям.

Соединение формулы I включает фармацевтически приемлемые соли данного соединения.

Фраза "фармацевтически приемлемые" указывает на то, что вещество или соединение химически и/или токсикологически совместимо с другими ингредиентами, входящими в состав, и/или с млекопитающим, которое лечат указанным средством.

Дополнительно, соединение согласно настоящему изобретению может образовывать соль. Примеры солей включают соли, получаемые путем осуществления взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с органической или неорганической кислотой, или неорганическим основанием; подобные соли включают, но не ограничены перечисленными: сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутан-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлоробензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафтален-1-сульфонаты, нафтален-2-сульфонаты и манделаты. Так как одно соединение согласно настоящему изобретению может включать более чем одну кислую или щелочную группу, соединения согласно настоящему изобретению могут включать одинарные, двойные и тройные соли в одном соединении.

В некоторых вариантах выполнения изобретения, соль является "фармацевтически приемлемой солью", что включает, если не указано обратное, соли, сохраняющие биологическую эффективность соответствующей свободной кислоты или основания конкретного соединения, а указанные соли не являются биологически (или иначе) нежелательными.

Соединение формулы I также включает другие соли, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми, и которые могут быть пригодны в качестве промежуточных веществ для приготовления и/или очистки соединения формулы I и/или для разделения соединения формулы I.

Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны указанным здесь, за тем исключением, что один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа соответствующих атомов, которые обычно встречаются в природе. Все изотопы любого конкретного атома или элемента, а также их применение, соответственно считаются относящимися к соединениям согласно настоящему изобретению. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О, ³²Р, ³³Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I. Конкретные меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению (например, меченные ³H и ¹⁴C) можно использовать при анализе распределения соединения и/или субстрата в тканях. Тритиевые (т.е. ³Н) изотопы и изотопы углерода-14 (т.е. ¹⁴С) полезны благодаря легкости их приготовления и детектирования. Кроме того, замена атомов на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (т.е. ²Н), может обеспечить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью (т.е. увеличенным периодом полураспада, или более низкой необходимой дозировкой), и по этой причине замена может быть предпочтительной в некоторых ситуациях. Позитронно-активные изотопы, такие как ¹⁵О, ¹³N, ¹¹С и ¹⁸F можно применять в исследованиях, осуществляемых при помощи позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения заполнения рецепторов субстрата. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены по существу при помощи процедур, аналогичных описанным в схемах и/или примерах, изложенных ниже, путем замены не меченого изотопом реагента на меченый изотопом реагент.

СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I

Соединение согласно настоящему изобретению может быть синтезировано путем синтеза, который включает процессы, аналогичные широко известным в области химии, в частности, в свете приведенного ниже описания. Исходные материалы обычно можно приобрести в коммерческих источниках, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), либо они могут быть легко приготовлены с использованием методов, хорошо известных специалисту (т.е., приготовлены методами, сущность которых описана в Louis F. Fieser, Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнительные материалы).

Более подробное описание отдельных этапов реакции приведено в разделе "Примеры" ниже. Специалисту будет понятно, что для синтеза соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы и иные пути синтеза. Несмотря на то, что в разделе "Примеры" ниже описываются и обсуждаются конкретные исходные материалы и реагенты, они могут быть легко заменены на другие исходные материалы и реагенты для обеспечения различных рядов производных и/или условий реакции. Дополнительно, многие соединения, приготовленные с использованием способов, описанных ниже, могут быть дополнительно модифицированы с учетом настоящего описания, с использованием традиционных химических приемов, хорошо известных специалисту.

При приготовлении соединения формулы I, может быть необходима защита различных функциональных групп (например, первичных или вторичных аминов, и т.д.) промежуточных веществ. Необходимость в подобной защите может варьировать в зависимости от природы функциональной группы и условий методов приготовления. Подходящие группы-аминопротекторы (NH-Pg) включают ацетил, трифлюороацетил, t-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флюоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в подобной защите может быть легко определена специалистом. Общее описание защитных групп и их использования, можно найти в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

МЕТОДЫ РАЗДЕЛЕНИЯ

При использовании любого из методов синтеза для приготовления соединения формулы I может быть желательно отделить продукты реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Желаемые продукты каждого этапа или ряда этапов разделяют и/или очищают до желаемой степени гомогенности при помощи широко известных в данной области приемов. Обычно, подобное разделение включает в себя многофазное экстрагирование, кристаллизацию из раствора или смеси растворов, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество методов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной фазой; эксклюзионную хроматографию; ионообменную хроматографию; методы и устройства для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; малообъемную аналитическую хроматографию; псевдоподвижный слой ("SMB") и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методы малообъемной тонкослойной и флэш-хроматографии.

Другая группа способов разделения включает обработку реакционной смеси реагентом, выбранным с целью связывания желаемого продукта, или обеспечения возможности разделения непрореагировавшего исходного материала, побочного продукта реакции, и т.п. иным образом. Подобные реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные вещества, или т.п. Кроме того, реагенты могут представлять собой кислоты в случае, если материал является основанием, основания в случае, если материал является кислотой, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, отдельные хелаторы, такие как краун-эфиры, реагенты выделения ионов жидкость-жидкость ("LIX"), или т.п.

Выбор подходящих способов разделения зависит от природы используемых материалов. Например, температура кипения и молекулярный вес имеют значение при дистилляции и сублимации, наличие или отсутствие противоположных функциональных групп имеют значение при хроматографии, стабильность материалов в кислой и щелочной среде имеют значение при многофазном экстрагировании, и т.п. Специалисту будет нетрудно выбрать способы, с помощью которых можно с наибольшей вероятностью достичь желаемого разделения.

Смеси диастереомеров могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании их базовых физико-химических различий методами, хорошо известными специалисту, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения смеси энантиомеров в смесь диастереоизомеров путем реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным агентом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут быть атропоизомерами (например, замещенные биарилы), и считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены при помощи колонки хиральной ВЭЖХ.

Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу свободный от своего стереоизомера, может быть получен путем разделения рацемической смеси с использованием такого метода, как образование диастереомеров при использовании оптически активных разделяющих агентов (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C.H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений согласно настоящему изобретению могут быть разделены и выделены любым подходящим методом, включая: (1) образование ионных диастереоизомерных солей с хиральными соединениями, и разделение путем фракционной кристаллизации или иных методов, (2) образование диастереоизомерных соединений с хиральными реагентами, используемыми для получения производных, разделение диастереомеров, и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров напрямую в хиральных условиях. См.: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

При использовании метода (1), диастереоизомерные соли могут быть получены путем реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, *-метил-*-фенилэтиламин (амфетамин), и т.п., с асимметричными соединениями, работающими как кислоты, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Диастереоизомерные соли могут быть разделены путем фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. При разделении оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота, или молочная кислота, может привести к образованию диастереоизомерных солей.

В другом варианте, согласно методу (2), подвергаемый разделению субстрат вводят в реакцию с одним энантиомером хирального соединения с целью образования пары диастереоизомеров (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p.322). Диастереоизомерные соединения могут быть получены путем реакции асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными реагентами, используемыми для получения производных, такими как производные ментила, с последующим разделением диастереомеров, и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Метод определения оптической чистоты включает в себя приготовление сложных хиральных эфиров, таких как сложный эфир ментила, например, (-)ментилхлороформиат, в присутствии основания, или сложного эфира Мошера, *-метокси-*-(трифлюорометил)фенилацетат (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165) рацемической смеси, и анализ спектра ¹Н ЯМР на наличие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений могут быть разделены и выделены при помощи хроматографии с обращенной фазой и нормальной фазой, после применения методов разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (WO 96/15111). При использовании метода (3), рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена при помощи хиральной неподвижной фазы ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W.J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New Y