Соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения

Соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США сер. №60/957129, поданной 21 августа 2007 года, и предварительной заявке США сер. №61/047187, поданной 23 апреля 2008 года, и относится к заявке США сер. №11/766974, представляющей собой частичное продолжение заявки США сер. №11/555617, поданной 1 ноября 2006 года, которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США сер. №10/191058, поданной 10 июля 2002 года, и также является частичным продолжением заявки США сер. №10/742209, поданной 1 декабря 2003 года, являющейся выделенной заявкой США сер. №09/825882, поданной 5 апреля 2001 года, в настоящее время патент США №7105650, все указанные заявки включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка касается идентификации вкусовых рецепторов человека 2 типа (hT2R) и их применения в средствах анализа для идентификации лигандов, активирующих специфические T2R. В предыдущих заявках на патент настоящих авторов, они описывали функциональную экспрессию рецепторов горького вкуса у человека, включая hT2R8 и hT2R14. В настоящей заявке сообщается, что hT2R8 и hT2R14 активируются фракцией кофе, обогащенной горькими соединениями. Также сообщается об идентификации антагонистов hT2R8 и hT2R14 с использованием высокопроизводительного скринингового анализа, а также о том, что комбинации антагонистов могут ослаблять горький вкус кофе и фракций кофе. Согласно настоящему изобретению, предложен способ изменения и улучшения вкуса кофейных напитков.

В частности, согласно настоящему изобретению, предложено применение hT2R8 и/или hT2R14 в скрининговом анализе и вкусовых пробах для идентификакции соединений, ингибирующих (блокирующих) горький вкус кофе и других напитков.

Также, настоящее изобретение относится к выявлению лиганда, обладающего свойствами антагониста горького вкуса широкого спектра действия, т.е. такого лиганда, который обладал бы способностью в значительной степени блокировать или ингибировать активацию множества (13) рецепторов горького вкуса рядом различных лигандов горького вкуса, и блокировать или ингибировать активацию шести других рецепторов горького вкуса, а также ингибировать горький вкус, вызываемый некоторыми горькими соединениями, к которым к настоящему моменту не выявлены рецептор(ы) горького вкуса.

В частности, изобретение относится к выявлению лиганда, указанного в настоящем описании как Соединение С, обладающего свойствами антагониста горького вкуса широкого спектра действия, т.е. в значительной степени блокирующего или ингибирующего активацию hT2R3, 7, 10, 14, 16, 44, 51, 55, 61, 63, 64, 65 и 71 рецепторов горького вкуса рядом различных горьких лигандов, и блокирующего или ингибирующего активацию шести других рецепторов горького вкуса, т.е. hT2R5, 9, 13, 54, 67 и 75, а также ингибирующего горький вкус, вызываемый некоторыми горькими соединениями, к которым к настоящему моменту не выявлены рецептор(ы) горького вкуса.

Также, в частности, согласно настоящему изобретению обнаружено, что такое соединение-антагонист ослабляет горький вкус салицина, антагониста hT2R16, и фенилтиомочевины, агониста hT2R51.

Также, в частности, согласно настоящему изобретению, обнаружено блокирование указанным соединением-антагонистом горького вкуса, вызываемого горькими соединениями, активирующими различные рецепторы горького вкуса, включая омепразол, активирующий hT2R10, 14 и 75; Ребаудиозид А, природный подсластитель, активирующий, по меньшей мере, 7 рецепторов горького вкуса; а также далее подавление тем же антагонистом горького вкуса, вызываемого горькими соединениями, рецепторы горького вкуса к которым неизвестны, включая декстрометорфан и дифенгидрамин.

На основании описанного выше, согласно настоящему изобретению, предложено применение такого соединения в пищевых продуктах, напитках, лекарственных средствах и других продуктах потребления с целью ослабления их горького вкуса, включая горький вкус, вызываемый неустановленными горькими лигандами или соединениями, в случае, когда ощущение горечи вызывается активацией нескольких рецепторов горького вкуса, или в случае, когда его специфичность к рецептору не установлена.

Также, на основании описанного выше, согласно настоящему изобретению предложено применение такого антагониста в целях выявления консервативного мотива, представленного в составе различных T2R человека, участвующего в связывании лиганда, и активации T2R, а также конструирование химерных и мутированных рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), конструируют таким образом, что они содержат указанный мотив.

Далее, настоящее изобретение относится к любому из соединений, идентифицированному при помощи описанного скринингового анализа, и его применению в пищевых продуктах, напитках и лекарственных средствах, включая кофе и продукты с добавлением кофе, а также напитки и лекарственные средства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Одним из основных вкусов, распознаваемых человеком, является горький. До недавнего времени физиологию горького вкуса понимали очень слабо. Недавно начались исследования для прояснения биологии вкуса (Lindemann, Nature (2001)). В настоящее время известно, что многие горькие соединения вызывают горький вкус благодаря взаимодействию с рецепторами клеточной поверхности. Эти рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, состоящих из семи трансмембранных доменов, которые взаимодействуют с внутриклеточными G-белками. В организме человека и грызунов было выделено новое семейство GPCR, названное T2R (Adler et al., Cell 100(6):693-702 (2000); Chandrashekar et al., Cell 100(6): 703-711 (2000); Matsunami H, Montmayeur J P, Buck L B. Nature 404(6778): 601-4 (2000)). Согласно заявленному изобретению предложен ряд доказательств того, что T2R являются медиаторами ответа на горькие соединения. Во-первых, гены T2R специфичным образом экспрессировали в субпопуляции клеток вкусового рецептора языка и эпителия неба. Во-вторых, ген одного из T2R человека (hT2R1) расположен в локусе хромосомы, связанном с чувствительностью к горькому соединению 6-н-пропил-2-тиоурацилу у людей (Adler et al., (Id) (2000)). В-третьих, один из T2R мыши (mT2R5) расположен в локусе хромосомы, связанном с чувствительностью к горькому соединению циклогексимиду у мышей. Также было показано, что mT2R5 могут активировать густдуцин, G-белок, специфичным образом экспрессируемый во вкусовых клетках и связанный с преобразованием горького стимула (Wong et al., Nature 381:796-800 (1996)). Активация густдуцина mT2R5 происходит только в ответ на циклогексимид (Chandrashekar et al., (Id.) (2000). Таким образом, было сделано предположение о том, что семейство mT2R является медиаторами ответа на горький вкус у мышей, в то время как семейство hT2R являются медиаторами ответа на горький вкус у человека. Только у T2R было предположено наличие идентифицированного горького лиганда. Было показано, что hT2R4 активируется денатониумом (Chandrashekar et al., (Id.) 2000). Хотя, эффективные концентрации денатониума, применяемые в исследованиях (1,5 мМ), были необычайно высокими, т.е. в 10⁵ раз выше, чем указывавшаяся ранее граница восприятия горького для денатониума в организме человека (Saroli, Naturwissenschaften 71:428-429 (1984)). Таким образом, не обнаружено специфического горького лиганда, полностью совместимого с любым из hT2R. Также было сделано предположение о том, что каждый из hT2R способен связывать множество горьких лигандов. Это предположение основывается на том факте, что семейство hT2R состоит всего из 25 идентифицированных рецепторов, в то время как человек может определять сотни различных соединений как горькие. Последовательности hT2R были ранее опубликованы и раскрыты в опубликованных заявках PCT Zuker et al. (WO 01/18050 A2, (2001)) и Adler et al. (WO 01/77676 A1 (2001)), обе заявки включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

Одна из сложностей в исследовании функций T2R заключается в том, что указанные рецепторы не удается легко экспрессировать в культивируемых клеточных линиях млекопитающих. Для улучшения экспрессии T2R к последовательностям T2R присоединяли N-терминальную последовательность хорошо экспрессируемого GPCR, родопсина (Chandrashekar et al., (Id.) 2000). Этот N-концевой фрагмент также позволял с легкостью контролировать экспрессию белка с помощью доступного антитела. Дополнительно, для улучшения экспрессии T2R применяли SSTR3 концевой фрагмент (Bufe et al., Nat. Genet. 32:397-400 (2002)), другой N-концевой фрагмент. Несмотря на то, что введение родопсинового концевого фрагмента улучшало экспрессию некоторых T2R в клеточных линиях млекопитающих, многие из них не экспрессировались в степени, достаточной для исследования функций. При применении другой методики, mT2R5 успешно экспрессировали в клетках насекомых Sf9, и их использовали в исследованиях функций при помощи биохимического анализа связывания GTPγS (Chandrashekar et al., (Id.) 2000).

В своей более ранней заявке США сер. № 09/825882, в настоящее время патент США № 7105650, заявители настоящей заявки на патент выявили и представили последовательности нуклеиновых кислот и последовательности полипептидов нескольких новых на момент публикации вкусовых рецепторов человека, включая hT2R51, hT2R54, hT2R55, hT2R61, hT2R63, hT2R64, hT2R65, hT2R67, hT2R71, и hT2R75. В дополнение, в заявках на патент США сер. № 11/182942 и 10/628464, включенных в настоящее описание целиком посредством ссылки, заявители представляют последовательности полипептидов и ДНК другого выделенного нового вкусового рецептора, названного hT2R76.

Также, в заявке на патент США сер. № 10/191058, полностью включенной в настоящий текст посредством ссылки, заявители выявили лиганды, специфичным образом активирующие три различных T2R человека. В дополнение, заявители недавно подали заявку на патент США сер. № 11/455693, помещенную в настоящий текст целиком посредством ссылки, в которой далее идентифицируют горькие лиганды, специфичным образом связывающиеся с другими T2R человека, и предоставляют соответствующие анализы.

Также, в отношении практического осуществления настоящего изобретения, были опубликованы данные о том, что оба вида вкусовых рецепторов: T2R и T1R экспрессируются в желудочно-кишечном тракте. Например, Wu et al., Proc, Natl. Acad. Sci, USA 99(4):2392-7(2002) сообщали о том, что T2R экспрессируются в эндокринных клетках ЖКТ (клетки STC1), также как субъединицы густдуцина и трансдуцина, и о том, что эти клетки, вероятно, реагируют на горькие лиганды в желудочно-кишечном тракте. Также, Chen et al., AM J. Physiol. Cell Phyisol. 291(4):C726-39 (2006) сообщали, что указанные стимулы горького вкуса индуцируют передачу вигнала с участием Ca++ и высвобождение холецистокинина (CCK) в эндокринных клетках STC-1. Также, Rozengurt, A. J. Physiol. Gastrointes Liver Physiol. 291(2):G171-7 (2006) сообщают, что вкусовые рецепторы в кишечнике, вероятно, играют роль в молекулярной чувствительности и контролируют пищеварительные функции и гормональные и/или нервные пути, а также о том, что они могут играть роль в распознавании вредных лекарственных средств и реакциях выживаемости. Далее, в Sternini Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 292(2):G457-61 (2007) сообщается, что вкусовые рецепторы в кишечнике необязательно участвуют в пищеварительных функциях, таких как молекулярная чувствительность, всасывание питательных соединений, защита от вредных соединений, и, далее, высказано предположение, что понимание этих механизмов может иметь значение в лечении таких болезненных состояний, как расстройства пищеварения и воспаления. Далее, недавно Mace et al., J. Physiol. 2007 (Epub) было сделано предположение о том, что T2R и T1R активируют фосфолипазу C бета 2, PLC beta2, и, вероятно, в кишечнике существует молекулярная сенсорная система, сходная с системой, имеющейся в клетках языка, и такие клетки кишечника, как клетки реснитчатого эпителия или одиночные хемосенсорные клетки, экспрессирующие вкусовые рецепторы, могут вызывать повышение содержания GLUT2 и участвовать в распознавании питательных соединений, а также в регуляции питания при лечении ожирения и различных видов диабета. Также, Cui et al., Curr. Pharm. Des. 12(35):4591-600 (2006) предполагают, что T1R, экспрессируемые в кишечнике, можно использовать в исследовании соединений, предназначенных для лечения ожирения и диабетов, а также в качестве искусственных подсластителей.

Тем не менее, несмотря на все опубликованные данные и понимание того, что рецепторы семейства T2R регулируют восприятие горького вкуса, и, необязательно, участвуют в пищеварительной функции, существует необходимость в определении конкретных лигандов, активирующих вкусовые рецепторы человека T2R. Лучшее понимание способности к связыванию различных T2R, в частности T2R человека, будет очень полезным, поскольку оно будет облегчать их использование в выборе соединений с желаемыми свойствами модуляции вкуса, т.е. блокирующих или ингибирующих вкус отдельных горьких соединений. Также, оно будет способствовать идентификации соединений, подходящих для лечения и модуляции желудочно-кишечных функций и связанных с ними заболеваний, таких как ожирение, диабет, нарушения всасывания пищи, распознавания пищи, пищевые расстройства, и в регуляции связанных с этой функцией гормонов и пептидов, таких как GLUT2, холецистокин, и др.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение связано с обнаружением того факта, что hT2R8 и hT2R14 активируются обогащенной горькими соединениями фракцией кофе.

Также, согласно настоящему изобретению предложено применение изобретения для определения антагонистов hT2R8 и hT2R14, ингибирующих или блокирующих горький вкус кофе и связанных с кофе продуктов, напитков и лекарственных средств.

Далее, настоящее изобретение относится к специфичным соединениям-антагонистам (блокаторам горького вкуса), подавляющим горький вкус кофе и пищевых продуктов, напитков и лекарственных средств с добавлением кофе.

Также, настоящее изобретение относится к выявлению лиганда, обладающего свойствами антагониста горького вкуса широкого спектра действия, т.е. он в значительной степени блокирует или ингибирует активацию многих (13) рецепторов горького вкуса рядом различных горьких лигандов и блокирует или ингибирует активацию шести других рецепторов горького вкуса, а также ингибирует горечь, вызываемую некоторыми горькими соединениями, рецептор(ы) горького вкуса к которым не выявлены в настоящее время.

В частности, настоящее изобретение относится к выявлению лиганда, указанного в настоящем описании как соединений С, обладающего свойствами антагониста горького вкуса широкого спектра действия, т.е. он в значительной степени блокирует или ингибирует активацию hT2R3, 7, 10, 14, 16, 44, 51, 55, 61, 63, 64, 65 и 71 рецепторов горького вкуса рядом различных горьких лигандов и блокирует или ингибирует активацию шести других рецепторов горького вкуса, т.е. hT2R5, 9, 13, 54, 67 и 75, а также ингибирует горечь, вызываемую некоторыми горькими соединениями, рецептор(ы) горького вкуса к которым не выявлены в настоящее время.

Также, в частности, согласно настоящему изобретению, обнаружено, что такое соединение-антагонист ослабляет горький вкус салицина, антагониста hT2R16, и фенилтиомочевины, агониста hT2R51.

Также, в частности, согласно настоящему изобретению, обнаружено, что то же соединение-антагонист блокирует горький вкус, вызываемый горькими соединениями, активирующими несколько рецепторов горького вкуса, включая омепразол, активирующий hT2R10, 14 и 75; Ребаудиозид А, природный подсластитель, активирующий, по меньшей мере, 7 рецепторов горького вкуса; и что то же соединение-антагонист также подавляет горький вкус, вызываемый горькими соединениями, для которых не известны рецепторы горького вкуса, с которыми они взаимодействуют, включая декстрометорфан и дифенгидрамин.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения согласно настоящему изобретению и близких к нему соединений в пищевых продуктах, напитках, лекарственных средствах и других средствах, что обеспечивает ослабление их горького вкуса, включая горький вкус, вызываемый неустановленными горькими лигандами или соединениями, в случае, когда ощущение горечи вызывается активацией нескольких рецепторов горького вкуса, или в случае, когда его специфичность к рецептору(ам) не установлена.

Также, настоящее изобретение относится к пищевым продуктам, напиткам и лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно из идентифицированных соединений-антагонистов горького, в количестве, достаточном для того, чтобы ингибировать или блокировать их горький вкус.

Факты, на которых основано настоящее изобретение, были обнаружены при помощи клеточного анализа, в котором измеряли активность T2R, используя клетки, экспрессирующие определенный T2R в присутствии или в отсутствие специфичных лигандов. В частности, как описано ниже в подробном описании, в клеточном анализе по определению изменений концентрации внутриклеточного кальция, в котором использовали клеточные линии HEK, экспрессирующие на своей поверхности указанные выше специфические T2R, далее экспрессировавшие химерный G-белок, функционально связанный с указанными T2R, установили, что они специфичным образом активируются определенными горькими соединениями, в то время, как другие hT2R в аналогичных условиях не активировались.

Таким образом, настоящее изобретение охватывает применение указанных выше рецепторов вкуса человека в средствах (способах) анализа, предпочтительно, в высокопроизводительных средствах анализа, для определения других соединений, модулирующих, предпочтительно блокирующих, активацию таких рецепторов указанным и другими горькими соединениями, присутствующими в кофе и родственных кофе пищевых продуктах и напитках.

Также, согласно настоящему изобретению предложено применение указанных рецепторов для идентификации соединений, вызывающих ощущение горького вкуса, в частности, присутствующих в кофе и пищевых продуктах, напитках и лекарственных средствах с добавлением кофе.

Также, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения-антагониста, обладающего свойствами антагониста горького вкуса широкого спектра действия, средствах анализа и вкусовых пробах in vitro и in vivo для определения горького(их) соединения(ий) или горьких фракций, для которых данное соединение подавляет ощущение горького вкуса от употребления которых ингибируют данное соединение, и/или подавляет активацию одного или более рецепторов горького вкуса указанным горьким соединением или фракцией, содержащей указанное горькое соединение.

Далее, в частности, согласно настоящему изобретению предложено применение указанного соединения, обладающего свойствами антагониста горького вкуса широкого спектра действия, в пищевых продуктах, напитках, лекарственных средствах и других продуктах потребления, предназначенных для людей или животных, интенсивность горького вкуса которых желательно снизить.

Настоящее изобретение также охватывает способы анализа, включающие дополнительный этап оценки влияния идентифицированных модулирующих соединений для человека и в других вкусовых пробах, и, в частности, оценку влияния идентифицированных соединений на горький вкус, в частности, горький вкус кофе и фракций кофе, содержащих одно или более соединений, вызывающих ощущение горького вкуса.

Далее, настоящее изобретение включает получение кофе и пищевых продуктов, напитков и лекарственных средств с добавлением кофе, из которых удаляют соединения, специфичным образом активирующие описанные выше рецепторы горького вкуса, например, пищевых продуктов и напитков, которые подвергают обработке с удалением или снижением количества горьких соединений, присутствующих в них.

Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения, также предложены структурные классы соединений, представленные двумя приведенными ниже Каркасными Структурами. На Каркасной Структуре 1 изображен пример уразолинового каркаса, а на Каркасной Структуре 2 - пример гидантоинового каркаса.

Другой конкретной задачей настоящего изобретения является применение приведенных выше соединений и аналогов структур 1 и 2 в качестве ингибиторов горького, опосредованных рецепторами T2R8, применимых в пищевой/фармацевтической областях для ослабления горечи, в частности, кофе и продуктов, напитков и лекарственных средств с добавлением кофе.

Другой задачей настоящего изобретения является подтверждение того, что установленные соединения модулируют, предпочтительно ингибируют или блокируют, горький вкус, например, в кофе и пищевых продуктах, напитках и лекарственных средствах с добавлением кофе, при помощи вкусовой пробы с участием человека или животных, предпочтительно, при помощи вкусовой пробы с участием человека. В Примере 1 приведены типичные данные чувствительности к одному из таких соединений. Данные ясно показывают значительное уменьшение горечи для специфичного агониста T2R8 и значительное повышение эффективности в сравнении с известным ингибитором T2R8.

Другой задачей настоящего изобретения является применение соединений согласно настоящему изобретению в качестве добавок или усилителей вкуса в композициях для ингибирования или блокирования горького вкуса, вызываемого соединениями, специфичным образом активирующими рецепторы горького вкуса. Предпочтительной задачей изобретения является применение соединения, ингибирующего активацию рецепторов T2R8, для блокирования горького вкуса соединений, присутствующих в кофе и продуктах, напитках и лекарственных средствах с добавлением кофе.

Соединения, идентифицированные согласно настоящему изобретению, можно добавлять в пищевые продукты, напитки, косметические средства или медицинские композиции для модулирования, предпочтительно, блокирования горького вкуса, вызываемого активацией hT2R8 горькими соединениями, присутствующими в кофе и родственных кофе пищевых продуктах, напитках и лекарственных средствах, или сходными по структуре соединениями, или другими горькими соединениями, например, встречающимися в пищевых продуктах и напитках, или лекарственных средствах и косметических средствах, и вызывающими ощущение горького вкуса.

ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является представление методов исследования с применением hT2R8 и/или hT2R14, а также их химерных вариантов и модификаций, определяющих соединения и композиции, содержащих такие соединения, вызывающих или блокирующих горький вкус кофе и пищевых продуктов, напитков и лекарственных средств с добавлением кофе.

Конкретной задачей настоящего изобретения является обеспечение способов анализа, для идентификации соединений, активирующих, или блокирующих или модулирующих активацию и/или связывание hT2R8 с соединениями или композициями, содержащими соединения, связанные с горьким вкусом кофе.

Также конкретной задачей настоящего изобретения является обеспечение способов анализа, для идентификации соединений, активирующих, или блокирующих или модулирующих активацию и/или связывание hT2R14 с соединениями или композициями, содержащими соединения, связанные с горьким вкусом кофе.

Другой конкретной задачей настоящего изобретения является обеспечение конкретных соединений, установленных при помощи способов анализа согласно настоящему изобретению и композиций, их содержащих, в особенности, в составе кофе и пищевых продуктов, напитков и лекарственных средств с добавлением кофе.

Конкретной задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений, приведенных ниже, являющихся антагонистами T2R8 и T2R14, для которых было показано, что они блокируют горький вкус кофе.

Другой конкретной задачей настоящего изобретения является применение соединений, изображенных выше, а также аналогов Соединения А, Соединения В и Соединения С в качестве ингибиторов горького вкуса для ослабления горького вкуса, опосредуемого рецепторами T2R8 и/или T2R14, в пищевой/фармацевтической областях, в частности, в кофе и продуктах, напитках и лекарственных средствах с добавлением кофе.

Другой конкретной задачей настоящего изобретения является применение Соединения С и его аналогов в качестве ингибиторов горького вкуса широкого спектра действия для ослабления ощущения горького вкуса, опосредуемого любым из перечисленных рецепторов человека: T2R3, 7, 10, 14, 16, 44, 51, 55, 61, 63, 64, 65 или 71 и/или T2R5, 9, 13, 54, 67 или 75, в пищевой/фармацевтической областях, в частности, в пищевых продуктах, напитках и лекарственных средствах, содержащих большое количество горьких соединений, горькие соединения, взаимодействующие с множественными рецепторами горького вкуса, или горькие соединения, специфичность к рецепторам которых не известна.

Еще одна конкретная задача настоящего изобретения состоит в обеспечении соединений, которые могут быть представлены следующими формулами.

Согласно первому аспекту, предложено соединение структурной формулы (I):

или соль, гидрат, сольват или N-оксид указанного соединения, где

Ar¹ представляет собой пяти- или шестичленное арильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо;

m равен 0, 1, 2 или 3;

R¹ представляет собой SO₂; C=O; C=S; или C=NOR⁴;

X выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, NO₂, OR⁶, S(O)_bR⁶, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, NR⁶CO₂R⁷, NR⁶CONR⁷R⁸, NR⁶CSNR⁷R⁸, NR⁶C(=NH)NR⁷R⁸, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶), P(O)(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(R⁵)(OR⁶);

каждый R¹' независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, NO₂, OR⁶, S(O)_bR⁶, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, NR⁶CO₂R⁷, NR⁶CONR⁷R⁸, NR⁶CSNR⁷R⁸, NR⁶C(=NH)NR⁷R⁸, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶), P(O)(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(R⁵)(OR⁶);

или, альтернативным образом, X и/или по меньшей мере один R¹' совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют арильное, замещенное арильное, гетероарильное, замещенное гетероарильное, циклоалкильное, замещенное циклоалкильное, циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо, при этом кольцо может быть конденсировано с еще одним арильным, замещенным арильным, гетероарильным, замещенным гетероарильным, циклоалкильным, замещенным циклоалкильным, циклогетероалкильным или замещенным циклогетероалкильным кольцом;

R⁴-R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил, или, альтернативным образом, R⁵ и R⁶, R⁶ и R⁷, R⁷ и R⁸ совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

A и B независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил; и

b равен 0, 1 или 2.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, A и B совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, которое может быть конденсировано с дополнительными замещенными или незамещенными кольцами и может содержать по меньшей мере одну двойную связь. Неограничивающий пример такого кольца включает группу, имеющую формулу:

Согласно второму аспекту, в настоящем изобретении предложены соединения структурной формулы (II), приведенной ниже:

или соль, гидрат, сольват или N-оксид указанных соединений, где

Ar¹, Ar² и Ar³ независимо представляют собой пяти- или шестичленное арильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4;

r и t независимо равны 0, 1 или 2;

Y и Z независимо выбраны из группы, включающей CR⁶R⁷, C=O, C=S, C=NOR⁶, O, NR⁶ и S(O)_b;

R¹ выбран из группы, включающей SO₂, C=O, C=S и C=NOR⁴;

X можно выбрать из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, NO₂, -OR⁶, S(O)_bR⁶, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, NR⁶CO₂R⁷, NR⁶CONR⁷R⁸, NR⁶CSNR⁷R⁸, NR⁶C(=NH)NR⁷R⁸, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶), P(O)(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(R⁵)(OR⁶);

X предпочтительно выбран из группы, включающей водород, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, S(O)_bR⁶, CONR⁶R⁷, -CO₂R⁶, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶), P(O)(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(R⁵)(OR⁶).

каждый R¹' независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, NO₂, OR⁶, S(O)_bR⁶, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, NR⁶CO₂R⁷, NR⁶CONR⁷R⁸, NR⁶CSNR⁷R⁸, NR⁶C(=NH)NR⁷R⁸, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶), P(O)(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(R⁵)(OR⁶);

каждый R²' независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, NO₂, OR⁶, S(O)_bR⁶, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, NR⁶CO₂R⁷, NR⁶CONR⁷R⁸, NR⁶CSNR⁷R⁸, NR⁶C(=NH)NR⁷R⁸, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(OR⁵)(OR⁶);

каждый R³' независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, NO₂, OR⁶, S(O)_bR⁶, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, NR⁶CO₂R⁷, NR⁶CONR⁷R⁸, NR⁶CSNR⁷R⁸, NR⁶C(=NH)NR⁷R⁸, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶), P(O)(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(R⁵)(OR⁶);

или, альтернативным образом, X и/или по меньшей мере один из R¹' совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют арильное, замещенное арильное, гетероарильное, замещенное гетероарильное, циклоалкильное, замещенное циклоалкильное, циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо, при этом указанное кольцо может быть конденсировано с еще одним арильным, замещенным арильным, гетероарильным, замещенным гетероарильным, циклоалкильным, замещенным циклоалкильным, циклогетероалкильным или замещенным циклогетероалкильным кольцом;

R⁴-R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или, альтернативным образом, R⁵ и R⁶, R⁶ и R⁷, R⁷ и R⁸ совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

b равен 0, 1 или 2.

Согласно еще одному аспекту, в изобретении предложены соединения, имеющие структурную формулу (III), приведенную ниже:

или соль, гидрат, сольват или N-оксид указанных соединений, где

Ar¹, Ar² и Ar³ независимо представляют собой пяти- или шестичленное арильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо, при этом Ar² и Ar³ могут отсутствовать;

m равен 0, 1, 2 или 3;

n и p независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый R¹' независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, NO₂, OR⁶, S(O)_bR⁶, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, NR⁶CO₂R⁷, NR⁶CONR⁷R⁸, NR⁶CSNR⁷R⁸, NR⁶C(=NH)NR⁷R⁸, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶), P(O)(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(R⁵)(OR⁶);

каждый R²' независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, NO₂, OR⁶, S(O)_bR⁶, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, NR⁶CO₂R⁷, NR⁶CONR⁷R⁸, NR⁶CSNR⁷R⁸, NR⁶C(=NH)NR⁷R⁸, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶), P(O)(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(R⁵)(OR⁶);

каждый R³' независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, ацил, замещенный ацил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, CN, NO₂, OR⁶, S(O)_bR⁶, NR⁶R⁷, CONR⁶R⁷, CO₂R⁶, NR⁶CO₂R⁷, NR⁶CONR⁷R⁸, NR⁶CSNR⁷R⁸, NR⁶C(=NH)NR⁷R⁸, SO₂NR⁵R⁶, NR⁵SO₂R⁶, NR⁵SO₂NR⁶R⁷, B(OR⁵)(OR⁶), P(O)(OR⁵)(OR⁶) и P(O)(R⁵)(OR⁶);

R⁵-R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или, альтернативным образом, R⁵ и R⁶, R⁶ и R⁷, R⁷ и R⁸ совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

b равен 0, 1 или 2.

Согласно еще одному аспекту, в изобретении предложено соединение, имеющее структуру, представленную ниже:

или соль, гидрат, сольват или N-оксид указанного соединения.

Согласно еще одному аспекту, в изобретении предложены соединения, имеющие структуру, представленную ниже:

или соль, гидрат, сольват или N-оксид указанных соединений.

Согласно другим вариантам реализации, в изобретении предложены соединения, имеющие структуру, представленную ниже:

или соль, гидрат, сольват или N-оксид указанных соединений.

Согласно родственному аспекту, предложено соединение структу