2523897 - Лекарственное средство для лечения рака печени

Лекарственное средство для лечения рака печени

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для усиления эффективности лечения рака печени посредством Сорафениба, причем указанная композиция содержит анти-глипикан 3-антитело в качестве активного ингредиента. Изобретение обеспечивает улучшенный противораковый эффект и уменьшение побочного эффекта, в частности потери массы тела. 13 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл., 6 пр.

Реферат

Родственные заявки

Эта заявка заявляет приоритет в отношении японской заявки 2008-98309, поданной 4 апреля 2008 года, и РСТ/JP2008/002690, поданной 26 сентября 2008 года, содержания которых включены здесь в качестве ссылки.

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для эффективного лечения или предупреждения рака печени, содержащей комбинацию химиотерапевтического агента и анти-глипикан 3-антитела, а также к способу лечения с использованием этой фармацевтической композиции.

Уровень техники

Ежегодное число смертей от печеночно-клеточного рака (гепатоцеллюлярной карциномы) равно 600000, делая его пятой главной причиной смерти от рака по всему свету (Llovet, J.M., Burroughs, A., Bruix, J.: Lancet 362, 1907-17 (2003)). Большинство пациентов с печеночно-клеточным раком (гепатоцеллюлярной карциномой) умирают в пределах одного года после диагностики этого заболевания. К сожалению, гепатоцеллюлярная карцинома часто диагностируется в поздней стадии, когда радикальное лечение является не очень успешным. В случае таких пациентов способы лечения, которые включают в себя химиотерапию, химиоэмболизацию, каутеризацию или дистанционную лучевую терапию, остаются недостаточными. Большинство пациентов проявляют рецидив этого заболевания, сопровождаемый васкулярной инфильтрацией и множественными внутрипеченочными метастазами, который будет быстро прогрессировать до запущенной стадии. Пятилетний срок выживания равен только 7% (Bosch, F.X., Ribes, J., Cleries, R.: Gastroenterology 127, S5-16 (2004)). Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, поддающиеся хирургической резекции локализованных опухолей, имеют относительно хороший прогноз, хотя пятилетний срок выживания все еще находится между 15% и 39% (Takenaka, K., Kawahara, N., Yamamoto, K., Kajiyama, K., Maeda, T., Itasaka, H., Shirabe, K., Nishizaki, T., Yanaga, K., Sugimachi, K.: Arch Surg. 131, 71-6 (1996)). Таким образом, в данной области существует потребность в новом способе лечения этого высокозлокачественного заболевания.

Как сообщалось, гепатоцеллюлярная карцинома является ответственной за более чем 90% первичных раков печени в Японии. Способы лечения печеночно-клеточного рака включают в себя чрескатетерную аретриальную катетеризацию на основе химиотерапии (ТАЕ), где селективный некроз гепатоцеллюлярной карциномы индуцируют инфузией смеси (рентгено)контрастного вещества (Lipiodol), канцеростатического и закупоривающего вещества (Gelfoam) в печеночную артерию (служащую в качестве пути доставки нутриентов к опухоли) и посредством этого блокируют подающую нутриенты артерию. Кроме того, клинические исследования проводятся на системной химиотерапии с использованием таких химиотерапевтических агентов, как фторурацил (5-FU), урацил-тегафур (UFT), митомицин С (ММС), митоксантрон (DHAD), адриамицин (ADR), эпирубицин (EPI) и цисплатин (CDDR), или по отдельности, или в комбинации с интерфероном (IFN) (Yeo, W., Mok, T.S., Zee, B., Leung, T.W., Lai, P.B., Lau, W.Y., Koh, J., Mo, F.K., Yu, S.C., Chan, A.T., Hui, P., Ma, B., Lam. K.C., Ho, W.M., Wjng, H.T., Tang, A., Johnson, P.J.: J. Natl. Cancer Inst. 97, 1532-8 (2005)). Однако стандартная терапия для рака печени еще не была установлена (Furuse, J., Ishii, H., Nakachi, K., Suzuki, E., Xhimizu, S., Nakajima, K.: Cancer Sci., Oct. 22 (E-Pub) (2007)).

Недавно ряд лекарственных средств, нацеленных на факторы роста, исследовались для лечения рака печени. Эти исследования предполагают, что рецептор эпидермального фактора роста/эпидермальный рецептор 1 человека (EGFR/HER1) экспрессируется в активной форме в клетках рака печени человека. Эрлотиниб, ингибитор рецептора эпидермального фактора роста/эпидермального рецептора 1, и лапатиниб, ингибитор двух тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста/эпидермального рецептора 1 человека и ErbB-2 (Her2/neu), исследовались в клинических исследованиях фазы II. Уровень реакции у пациентов, получавших эрлотиниб, был равен 4-9%, время прогрессирования было равно 2,1-3,2 месяцев и период выживания был равен 5,8-13 месяцев. Однако уровень реакции у пациентов, получавших лапатиниб, был равен 0% и время прогрессирования было равно 1,8 месяцев (Philip, P.A., Mahoney, M.R., Allmer, C., Thomas, J., Pitot, H.C., Kim, G., Donehower, R.C., Fitch, T., Picus, J., Erlichman, C.: J. Clin. Oncol. 23, 6657-63 (2005)). Перорально активная форма ингибитора киназ Сорафениба (Nexavar, BAY43-9006) ингибирует трансдукцию сигнала Raf/MEK/ERK в стадии киназы Raf, блокируя посредством этого рост раковых клеток. Кроме того, посредством действия на тирозинкиназу VEGFR-2, VEGFR-3 и PGHFR-β, Сорафениб индуцирует антиангиогенный эффект, и, следовательно, обнаруживались благоприятные эффекты в сравнении с перечисленными выше химиотерапевтическими агентами. В клиническом исследовании фазы II на пациентах, не являющихся японцами, и пациентах-японцах время прогрессирования было равно 4,2 - 4,9 месяцев, уровень реакции был равен 2-4% и период выживания без прогрессирования был равен 9,2 - 15,6 месяцев (Thomas, M.B., Dutta, A., Brown, T., Charnsangavej, C., Rashid, A., Hoff, P.M., Dancey, J., Abbruzzese, J.L.: J. Clin. Oncol., 2005 ASCO Annual Meetung Proceedings, 23, 16S (2005)). Сунитиниб (SU11248) является мультикиназным ингибитором, подобным Сорафенибу, который имеет активность ингибирования двух или более типов киназ (Mendel DB, Laird AD, Xin X, Louie SG, Christensen JG, Li G, Schreck RE, Abrams TJ, Ngai TJ, Lee LB, Murray LJ, CarverJ, Chan E, Moss RG, Haznedar JO, Sukbuntherng J, Blake RA, Sun L, Tang C, Miller T, Shirazian S, McMahon G, Cherrington JM; Clin Cancer Res (2003), 9, 327-37) и находится в клиническом исследовании в отношении лечения печеночно-клеточного рака (гепатоцеллюлярной карциномы).

В клиническом исследовании, в котором 34 пациента с запущенным печеночно-клеточным раком получали Сунитиниб, 1 пациент имел частичную реакцию после 12 недель лечения и 17 пациентов достигали стабильного состояния. Было продемонстрировано, что средняя общая выживаемость была равна 9,8 месяцев, средняя выживаемость без прогрессирования 3,9 месяцев (доверительный интервал 2,6-6,9), выживаемость без прогрессирования при трех месяцах была равна 56% и выживаемость без прогрессирования при шести месяцах была равна 32%, что позволяет предполагать, что Сунитиниб проявляет противоопухолевую активность против печеночно-клеточного рака (гепатоцеллюлярной карциномы) (Zhu A, Sahani D, di Tomaso E et al., 99^th AACR annual meeting. San Diego, CA, USA 12-16 April (2008)). Обычно, при прогрессировании рака печени наблюдаются различные симптомы, специфические для рака печени и ассоциированные с дисфункцией печени, такие как отсутствие аппетита, потеря массы, общее чувство усталости, пальпируемая масса в правой подреберной области, боль в правой подреберной области, ощущение увеличения живота, лихорадка и желтуха. Однако химиотерапевтические агенты, такие как Сорафениб и лапатиниб, обычно имеют ряд осложнений, включающих в себя побочные эффекты, такие как диарея или констипация (запор), анемия, супрессия иммунной системы (до такой степени, что она провоцирует инфекции или сепсис летальной тяжести), кровотечение, сердечная токсичность, печеночная токсичность, почечная токсичность, отсутствие аппетита и потеря массы.

Хотя конкретные симптомы ранней стадии обычно не замечаются в случае рака печени, по мере прогрессирования рака печени наблюдаются различные симптомы, специфические для рака печени и ассоциированные с дисфункцией печени, включающие в себя потерю аппетита, потерю массы, общее чувство усталости, пальпируемая масса в правой подреберной области, боль в правой подреберной области, ощущение увеличения живота, лихорадка и желтуха. Клинически наблюдали, что такие симптомы усиливаются при применении вышеуказанных химиотерапевтических агентов. Например, отсутствие аппетита в пациенте, в котором был обнаружен печеночно-клеточный рак, и такие симптомы, как потеря массы, которые ассоциированы с отсутствием аппетита или независимы от отсутствия аппетита, иногда усиливаются введением химиотерапевтических агентов этому пациенту. При развитии таких симптомов иногда необходимо прекращение применения химиотерапевтических агентов. Таким образом, экспансия вышеуказанных симптомов является фактором, который препятствует лечению химиотерапевтическими агентами.

Таким образом, существует потребность в обеспечении лучших способов лечения в плане усиления терапевтических эффектов и улучшения качества жизни пациента, получающего лечение.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, предметом данного изобретения является обеспечение лекарственного средства для лечения рака печени у пациентов, у которых наблюдается наличие симптомов, характерных для рака печени, таких как потеря массы, ассоциированная с прогрессированием рака, способно уменьшать побочные эффекты, характерные для химиотерапевтических агентов, такие как диарея или констипация (запор), анемия, супрессия иммунной системы (до такой степени, что она провоцирует инфекции или сепсис летальной тяжести), кровотечение, сердечная токсичность, печеночная токсичность, почечная токсичность, отсутствие аппетита и потеря массы, которые возникают с введением химиотерапевтических агентов, таких как ингибиторы киназ, и которое, кроме того, способно усиливать терапевтические действия против рака печени.

Авторы этого изобретения обнаружили, что комбинированием терапевтического антитела, которое связывает белок, который в высокой степени экспрессируется в клетках рака печени и имеет способность индуцирования цитотоксичности против таких клеток, с лекарственным средством против рака печени, содержащим в качестве активного ингредиента химиотерапевтический агент, эффективный против клеток рака печени, могут быть достигнуты лучшие терапевтические эффекты у пациента с раком печени, чем в случае, когда такой химиотерапевтический агент используется отдельно. Кроме того, авторы этого изобретения обнаружили также, что лекарственное средство данного изобретения, наряду с вызыванием вышеуказанных желаемых эффектов, значительно уменьшает побочные эффекты, характерные для химиотерапевтических агентов, такие как диарея или констипация (запор), анемия, супрессия иммунной системы (до такой степени, что она провоцирует инфекции или сепсис летальной тяжести), кровотечение, сердечная токсичность, печеночная токсичность, почечная токсичность, отсутствие аппетита и потеря массы, проявляя посредством этого хорошие терапевтические эффекты.

Кроме того, как показано в примерах ниже, при использовании модели рака печени животного не человека, имплантированного HepG2, в качестве модели таких симптомов, как отсутствие аппетита и потеря массы, ассоциированная с прогрессированием рака печени, такая потеря массы дополнительно усиливалась введением химиотерапевтического агента, в частности, Сорафениба, в то время как потеря массы подавлялась введением лекарственного средства в соответствии с этим изобретением.

Данным изобретением обеспечены:

[1] Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения рака печени, содержащая комбинацию химиотерапевтического агента и анти-глипикан 3-антитела;

[2] Фармацевтическая композиция по [1], где эта фармацевтическая композиция является комбинированным препаратом;

[3] Фармацевтическая композиция по [1], где этот химиотерапевтический агент и это анти-глипикан 3-антитело вводят совместно;

[4] Фармацевтическая композиция по [3], где этот химиотерапевтический агент и это анти-глипикан 3-антитело вводят одновременно или последовательно;

[5] Фармацевтическая композиция по [3], где этот химиотерапевтический агент и это анти-глипикан 3-антитело вводят раздельно;

[6] Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения рака печени для применения в комбинации с химиотерапевтическим агентом, причем указанная композиция содержит анти-глипикан 3-антитело в качестве активного ингредиента;

[7] Фармацевтическая композиция по [6], где это анти-глипикан 3-антитело вводят одновременно с химиотерапевтическим агентом;

[8] Фармацевтическая композиция по [6], где это анти-глипикан 3-антитело вводят до или после химиотерапевтического агента;

[9] Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения рака печени для применения в комбинации с анти-глипикан 3-антителом, причем указанная композиция содержит химиотерапевтический агент в качестве активного ингредиента;

[10] Фармацевтическая композиция по [9], где этот химиотерапевтический агент вводят одновременно с анти-глипикан 3-антителом;

[11] Фармацевтическая композиция по [9], где этот химиотерапевтический агент вводят до или после введения анти-глипикан 3-антитела;

[12] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[11], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор киназы;

[13] Фармацевтическая композиция по [12], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор мультикиназ;

[14] Фармацевтическая композиция по [12] или [13], где этим химиотерапевтическим агентом является Сорафениб (BAY43-9006);

[15] Фармацевтическая композиция по [12] или [13], где этим химиотерапевтическим агентом является Сунитиниб;

[16] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[15], где анти-глипикан 3-антитело обладает цитотоксичностью;

[17] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[16], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:8,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[18] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[17], где это анти-глипикан 3-антитело способно связываться с эпитопом, с которым может связываться второе антитело, где указанное второе антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5, 6 и 7 соответственно, и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:8, 24 и 25 соответственно;

[19] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[16] или [18], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в любой из SEQ ID NO:9-23,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[20] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[16] или [18], где это анти-глипикан-3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:26, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:28,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[21] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[16] или [18], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:30, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:32,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[22] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[21], где это анти-глипикан 3-антитело является гуманизированным антителом;

[23] Фармацевтическая композиция по [22], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:4;

[24] Фармацевтическая композиция по [22], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, в которой 34-ый Gly SEQ ID NO:4 заменен другим аминокислотным остатком;

[25] Фармацевтическая композиция по [22], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:27; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:29;

[26] Фармацевтическая композиция по [22], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:31; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:33;

[27] Агент для уменьшения побочного эффекта, вызываемого лечением рака печени химиотерапевтическим агентом, причем указанный агент содержит терапевтическое антитело в качестве активного ингредиента;

[28] Уменьшающий побочный эффект агент по [27], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор киназы;

[29] Уменьшающий побочный эффект агент по [27], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор мультикиназ;

[30] Уменьшающий побочный эффект агент по [28] или [29], где этим химиотерапевтическим агентом является Сорафениб (BAY43-9006);

[31] Уменьшающий побочный эффект агент по [28] или [29], где этим химиотерапевтическим агентом является Сунитиниб;

[32] Уменьшающий побочный эффект агент по любому из [27]-[31], где этим побочным эффектом является потеря массы;

[33] Уменьшающий побочный эффект агент по любому из [27]-[32], где этим терапевтическим антителом является анти-глипикан 3-антитело;

[34] Уменьшающий побочный эффект агент по [33], где это анти-глипикан 3-антитело обладает цитотоксичностью;

[35] Уменьшающий побочный эффект агент по [33] или [34], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:8,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[36] Уменьшающий побочный эффект агент по любому из [33]-[35], где это анти-глипикан 3-антитело способно связываться с эпитопом, с которым может связываться второе антитело, где указанное второе антитело содержит:

[37] Уменьшающий побочный эффект агент по любому из [33], [34] или [36], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в любой из SEQ ID NO:9-23,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[38] Уменьшающий побочный эффект агент по любому из [33], [34] или [36], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:26, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:28,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[39] Уменьшающий побочный эффект агент по любому из [33], [34] или [36], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:30, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:32,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[40] Уменьшающий побочный эффект агент по любому из [33]-[39], где это анти-глипикан 3-антитело является гуманизированным антителом;

[41] Уменьшающий побочный эффект агент по [40], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:4;

[42] Уменьшающий побочный эффект агент по [40], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3; и

[43] Уменьшающий побочный эффект агент по [40], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:27; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:29;

[44] Уменьшающий побочный эффект агент по [40], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:31; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:33;

[45] Фармацевтическая композиция для усиления эффективности лечения рака печени химиотерапевтическим агентом, причем указанная композиция содержит анти-глипикан 3-антитело;

[46] Фармацевтическая композиция по [45], где это анти-глипикан 3-антитело вводят одновременно с химиотерапевтическим агентом;

[47] Фармацевтическая композиция по [45], где это анти-глипикан 3-антитело вводят до или после введения химиотерапевтического агента;

[48] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[47], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор киназы;

[49] Фармацевтическая композиция по [48], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор мультикиназ;

[50] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[49], где этим химиотерапевтическим агентом является Сорафениб (BAY43-9006);

[51] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[49], где этим химиотерапевтическим агентом является Сунитиниб;

[52] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[51], где анти-глипикан 3-антитело обладает цитотоксичностью;

[53] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[52], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:8,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[54] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[53], где это анти-глипикан 3-антитело способно связываться с эпитопом, с которым может связываться второе антитело, где указанное второе антитело содержит:

[55] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[52] или [54], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в любой из SEQ ID NO:9-23,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[56] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[52] или [54], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:26, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:28,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[57] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[52] или [54], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:30, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:32,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[58] Фармацевтическая композиция по любому из [45]-[57], где это анти-глипикан 3-антитело является гуманизированным антителом;

[59] Фармацевтическая композиция по [58], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:4;

[60] Фармацевтическая композиция по [58], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, в которой 34-й Gly SEQ ID NO:4 заменен другим аминокислотным остатком;

[61] Фармацевтическая композиция по [58], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:27; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:29;

[62] Фармацевтическая композиция по [58], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:31; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:33;

[63] Способ лечения или предупреждения рака печени у субъекта, предусматривающий введение этому субъекту комбинации эффективного количества химиотерапевтического агента и анти-глипикан 3-антитела;

[64] Способ по [63], где этот химиотерапевтический агент и это анти-глипикан 3-антитело вводят одновременно или последовательно;

[65] Способ по [63], где этот химиотерапевтический агент и это анти-глипикан 3-антитело вводят раздельно;

[66] Способ по любому из [63]-[65], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор киназы;

[67] Способ по [66], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор мультикиназ;

[68] Способ по [66] или [67], где этим химиотерапевтическим агентом является Сорафениб (BAY43-9006);

[69] Способ по [66] или [67], где этим химиотерапевтическим агентом является Сунитиниб;

[70] Способ по любому из [63]-[69], где это анти-глипикан 3-антитело обладает цитотоксичностью;

[71] Способ по любому из [63]-[70], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:8,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[72] Способ по любому из [63]-[71], где это анти-глипикан 3-антитело способно связываться с эпитопом, с которым может связываться второе антитело, где указанное второе антитело содержит:

[73] Способ по любому из [63], [70] или [72], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в любой из SEQ ID NO:9-23,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[74] Способ по любому из [63], [70] или [72], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:26, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:28,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[75] Способ по любому из [63], [70] или [72], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:30, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:32,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[76] Способ по любому из [63]-[75], где это анти-глипикан 3-антитело является гуманизированным антителом;

[77] Способ по [76], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:4;

[78] Способ по [76], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:3; и

[79] Способ по [76], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:27; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:29;

[80] Способ по [76], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:31; и

вариабельный район L-цепи, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:33;

[81] Способ уменьшения побочного эффекта, вызываемого лечением рака печени химиотерапевтическим агентом у субъекта, предусматривающий введение этому субъекту эффективного количества терапевтического антитела;

[82] Способ по [81], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор киназы;

[83] Способ по [81] или [82], где этим химиотерапевтическим агентом является ингибитор мультикиназ;

[84] Способ по [82] или [83], где этим химиотерапевтическим агентом является Сорафениб (BAY43-9006);

[85] Способ по [82] или [83], где этим химиотерапевтическим агентом является Сунитиниб;

[86] Способ по любому из [81]-[85], где этим побочным эффектом является потеря массы;

[87] Способ по любому из [81]-[86], где этим терапевтическим антителом является анти-глипикан 3-антитело;

[88] Способ по [87], где это анти-глипикан 3-антитело обладает цитотоксичностью;

[89] Способ по [87] или [88], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:8,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:24, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:25;

[90] Способ по любому из [87]-[89], где это анти-глипикан 3-антитело способно связываться с эпитопом, с которым может связываться второе антитело, где указанное второе антитело содержит:

[91] Способ по любому из [87], [88] или [90], где это анти-глипикан 3-антитело содержит:

вариабельный район Н-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:5,

CDR2, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:6, и

CDR3, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:7; и

вариабельный район L-цепи, содержащий CDR 1, 2 и 3 из:

CDR1, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в любой из SEQ ID NO:9

Лекарственное средство для лечения рака печени

Патент 2523897