Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора

Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производным 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана, а также к фармацевтическим композициям и их применениям в качестве обратных агонистов или антагонистов грелина.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сахарный диабет представляет собой состояние, при котором организм либо не достаточно продуцирует инсулин, либо неправильно отвечает на инсулин, гормон, продуцируемый в поджелудочной железе. Существует 2 основных типа диабета. Диабет 1 типа имеет место, когда организм не продуцирует инсулин, и только 5-10% людей с диабетом имеют диабет 1 типа. 23,6 миллионов детей и взрослых в США имеют диабет 2 типа (T2D; www.diabet.org). При T2D организм либо недостаточно продуцирует инсулин, либо клетки в организме не отвечают на инсулин, что приводит к высоким уровням сахара в крови. Говорят, что беременные женщины, у которых никогда не было диабета, но у которых имеются высокие уровни глюкозы в крови во время беременности, имеют гестационный диабет. Гестационный диабет затрагивает примерно 4% всех беременных женщин и может предшествовать развитию T2D. Исследования показали, что увеличение абдоминального жира связано с нарушенной толерантностью к глюкозе. Индекс массы тела выше 40 связан с высокой вероятностью развития диабета. T2D и ожирение являются главными приоритетными направлениями здравоохранения из-за их высокой общенациональной распространенности и частоты заболевания и их длительных последствий для здоровья. Полное указание ссылок, упоминаемых в данном описании изобретения, приведено ниже.

Лежащая в основе патофизиология, ассоциированная как с ожирением, так и с диабетом, связанна с природным гормоном грелином. Грелин представляет собой ацилированный пептид из 28 аминокислот, который, как было обнаружено в 1999 году, является эндогенным лигандом рецептора, усиливающего секрецию гормона роста (GHS-R; Kojima et al., 1999). н-Октаноильная группа на серине 3 грелина является существенной для связывания и функционирования GHS-R, в то время как неацилированный дез-ацил-грелин не активирует GHS-R (Kojima et al., 1999; 2001; Boglio et al., 2003b). Грелин преимущественно экспрессируется в специализированных клетках, находящихся в секретирующей кислоту слизистой оболочке желудка, которая обеспечивает основной источник циркулирующего грелина (Date et al., 2000; Ariyasu et al., 2001; Dornonville de la Cour et al., 2001; Rindi et al., 2002). Кроме того, были идентифицированы грелин-продуцирующие эпсилон-клетки в поджелудочной железе растущего и взрослого человека (Wierup et al., 2002; Andralojc et al., 2009) и в меньшей степени в кишечнике, почке, иммунной системе, плаценте, семеннике, гипофизе, легком и гипоталамусе (Kojima et al., 1999; Hosoda et al., 2000; Date et al., 2000; Mori et al., 2000; Gualillo et al., 2001; Tanaka et al., 2001; Date et al., 2002; Gnanapavan et al., 2002; Hattori et al., 2001; Lu et al., 2002; Mucciolo et al., 2002; Sakata et al., 2002; Tena-Sempere et al., 2002; Volante et al., 2002 a, b; Mondal et al., 2005).

В настоящее время грелин является единственным идентифицированным гормоном голода. Предобеденный подъем и послеобеденный спад уровней грелина в плазме подтверждает гипотезу, что грелин играет физиологическую роль в стимулировании потребления пищи у людей (Cummings et al., 2001). Базисная и пульсирующая картина грелина ингибируется у тучных субъектов после хирургической операции обходного желудочного анастомоза (Cummings et al., 2002; Roth et al., 2008). Сообщалось, что эндогенный ацилированный грелин был повышен у тучных T2D (Rodriguez et al., 2009) и эти уровни имеют обратную корреляцию с чувствительностью к инсулину (Barazzoni et al., 2007). Некоторые генетические исследования человека продемонстрировали связь между полиморфизмами грелина и индексом массы организма или другими связанными с ожирением фенотипами (Chung et al., 2009; Tang et al., 2008; Robitaille et al., 2007; Ando et al., 2007; Korbonits et al., 2002; Ukkola et al., 2002; Kilpelainen et al., 2008). Некоторые исследования показали связь вариантов грелина с T2D (Mager et al., 2006; Poykko et al., 2003). Кроме самого грелина, генетические данные человека также подтверждают роль GHS-R в нарушении обмена веществ. Недавно было показано, что генотип А/А (rs2922126) в промоторе связан с метаболическим синдромом, увеличенной окружностью талии и повышенным уровнем глюкозы в плазме натощак у женщин. Генотип А/А (rs509030) в интроне также был связан с более низким уровнем липопротеина высокий плотности в плазме у женщин. Эти данные позволяют предположить, что полиморфизмы в GHS-R могут быть генетическим фактором риска развития метаболического синдрома у женщин (Li et al., 2008).

Удаление грелина у ob/ob мышей усиливает секрецию инсулина в ответ на нагрузку глюкозой (Sun et al., 2006). Наоборот, мышиная модель сверхэкспрессии грелина имела пониженную секрецию инсулина в ответ на нагрузку глюкозой (Iwakura et al., 2009). Эти данные подтверждают гипотезу, что эндогенный грелин может вызывать нарушение толерантности к глюкозе.

Экзогенный грелин также повышает уровень глюкозы в крови и снижает уровни инсулина у людей и грызунов (Broglio et al., 2001, 2002, 2003a, b; Arosia et al., 2003; Broglio et al., 2004; Sun et al., 2006; Dezaki et al., 2004). Грелин-индуцированная гипергликемия ликвидируется пептидным антагонистом GHS-R [D-Lys³]-GHRP-6 (Dezaki et al., 2004). Кроме того, грелиновая инфузия у грызунов и людей ингибирует стимулированную глюкозой секрецию инсулина in vivo (Reimer et al., 2003; Dezaki et al., 2007; Tong et al., 2009).

Эффекты грелина на секрецию инсулина осуществляются непосредственно в панкреатическом островке, так как многочисленные авторы подтверждали, что GHS-R присутствует в островках (Date et al., 2002; Gnanapavan et al., 2002; Volante et al., 2002a; Wierup et al., 2004; Wierup & Sunder, 2005; Kageyama et al. 2005). Экзогенный грелин также уменьшает глюкозо-индуцированное высвобождение инсулина в крысиных и мышиных островках и в крысиных перфузированных поджелудочных железах (Egido et al., 2002; Colombo et al., 2003; Reimer et al., 2003; Dezaki et al., 2004; Dezaki et al., 2006). В Dezaki et al. (2004; 2006; 2007; 2008) предложено первое доказательство в поддержку гипотезы, что эндогенный грелин в островках грызунов воздействует непосредственно на β-клетки с ингибированием глюкозо-индуцированного инсулина, как пептидный антагонист GHS-R, и грелиновая антисыворотка повышает внутриклеточный кальций в ответ на глюкозу. Кроме того, глюкозо-индуцированное высвобождение инсулина из изолированных островков мышей с нокаутом грелина является более значительным, чем в диком типе. Ингибиторные эффекты грелина на глюкозо-индуцированные изменения уровня внутриклеточного кальция аннулирует коклюшный токсин, ингибитор G_i/o-подтипов GTP-связывающих белков.

Сообщалось, что GHS-R-пептидные антагонисты снижают у мышей уровень глюкозы в крови натощак (Asakawa et al., 2003; Dezaki et al., 2004). Совсем недавно было показано, что небольшая молекула непептидного антагониста улучшает толерантность к глюкозе у крыс, стимулируя высвобождение инсулина без гипогликемии (Elser et al., 2007).

Было показано, что в дополнение к модулированию секреции инсулина и толерантности к глюкозе экзогенный грелин модулирует чувствительность к инсулину. Внутривенная инфузия грелина у человека повышает уровень глюкозы в плазме, повышает уровень свободных жирных кислот и уменьшает скорости утилизации глюкозы в сочетании с нарушением чувствительности к инсулину (Gauna et al., 2004; Lucidi et al., 2005; Damjanovic et al., 2006; Vestergaard et al., 2007; 2008a, b).

Эффекты грелина опосредованы GHS-R, так как в Longo et al., (2008) сообщалось, что потеря грелинового рецептора у мыши улучшает чувствительность к инсулину. Мыши с GHS-R-нокаутом, которых кормили пищей с высоким содержанием жира, имели несколько показателей большей чувствительности к инсулину, включая: более низкий уровень глюкозы в крови и инсулина в плазме натощак, более низкий % HbA1c, более низкие уровни инсулина во время тестов на толерантность к глюкозе и улучшенную эффективность в гиперинсулинемическом-эугликемическом и гипергликемическом исследовании при помощи зажима. У нокаутных мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жира, также не развивался стеатоз печени и они имели более низкий уровень общего холестерина по сравнению с контролями. Кроме того, нокаут продемонстрировал более низкую скорость триглицеридной секреции в кишечнике для пищевого липида.

Установлено, что грелин усиливает потребление пищи у грызунов (смотри Chen et al., 2009). В дополнение к доклиническим данным было показано, что резкое введение экзогенного грелина стимулировало потребление пищи у людей (Wren et al., 2001; Druce et al., 2005; Huda et al., 2009). Несколько линий доказательств подтверждают роль эндогенного грелина в контроле за потреблением пищи. Антигрелиновые антитела и нокдаун GHS-R подавляет потребление пищи у крыс (Nakazato et al., 2001, Shuto et al., 2002). И о нокаутных по грелину, и о не имеющих GHS-R мышах сообщали отдельные группы (Zigman et al., 2005; Wortley et al., 2005). Мыши, не имеющие GHS-R, были более худыми, чем дикий тип, когда их кормили нормальным кормом, и были устойчивыми к ожирению, индуцированному пищей с высоким содержанием жира. Грелин-нокаутные мыши также имеют пониженный дыхательный коэффициент, что означает, что грелин может действовать как датчик питательных веществ и его отсутствие может стимулировать повышенную утилизацию жира.

Следующие ссылки были указаны выше:

Andralojc, К.М., Mercalli A., Nowak, К.W., Albarello, L., Calcagno, R., Luzi, L, et al. (2009); Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas; Diabetologia 52, 486-493.

Ando, Т., Ichimaru, Y., Konjiki, F., Shoji, M & Komaki, G. (2007); Variations in the preproghrelin gene correlate with higher body mass index, fat mass, and body dissatisfaction in young Japanese women; Am. J. Clin. Nutr. 86, 25-32.

Ariyasu, H., Takaya, K., Tagami, Т., Ogawa, Y., Hosoda, K., Akamizu, Т., et al. (2001); Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4753-4758.

Arosia, M., Ronchi, C.L, Gebbia, C., Cappiello, V., Beck-Peccoz, P.В., & Peracchi, M. (2003); Stimulatory Effects of Ghrelin on Circulating Somatostatin and Pancreatic Polypeptide Levels; J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 701-704.

Asakawa, A., Inui, A., Kaga, Т., Katsuura, G., Fujimiya, M., Fujino, M.A., et al. (2003); Antagonism of ghrelin receptor reduces food intake and body weight gain in mice; Gut 52, 947-952.

Barazzoni, R., Zanetti, M., Ferreira, C., Vinci, P., Pirulli, A., Mucci, M. et al. (2007); Relationships between Desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in metabolic syndrome; J. Clin. Endocrinol. & Met. 92, 3935-3940.

Broglio, F., Arvat, E., Benso, A., Gottero, C., Muccioli, G., Papotti, M., et al. (2001); Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5083-5086.

Broglio, F., Arvat, E., Benso, A., Gottero, C, Prodam, F., Grottoli, S., et al. (2002); Endocrine activities of cortistatin-14 and its interaction with GHRH and ghrelin in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 3783-3790.

Broglio, F., Benso, A., Castiglioni, C., Gottero, C., Prodam, F., Destefanis, S., et al. (2003a); The endocrine response to ghrelin as a function of gender in humans in young and elderly subjects; J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 1537-1542.

Broglio, F., Benso, A., Gottero, C., Prodam, F., Gauna, C., Filtri, L., et al. (2003b); Nonacylated ghrelin does not possess the pituitaric and pancreatic endocrine activity ofacylated ghrelin in humans; J. Endocrinol. Invest. 26, 192-196.

Broglio, F., Gottero, C., Prodam, F., Gauna, C., Muccioli, M., Papotti, M., et al. (2004); Non-acylated ghrelin counteracts the metabolic but not the neuroendocrine response to acylated ghrelin in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 3062-3065.

Chen, C.Y., Asakawa, A., Fujimiya, M, Lee, S.D. & Inui A. (2009); Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility; Pharm. Rev. 61: 430-481.

Chung, W.K., Patki, A., Matsuoka, N., Boyer, B.B., Liu, N., Musani, S.K., et al. (2009); Analysis of 30 genes (355 SNPs) related to energy homeostasis for association with adiposity in European-American and Yup'ik Eskimo populations; Hum. Hered. 67, 193-205.

Colombo, M., Gregersen, S., Xiao, J., & Hermansen, K. (2003); Effects of ghrelin and other neuropeptides (CART, MCH, orexin A and B, and GLP-1) on the release of insulin from isolated rat islets; Pancreas 27, 161-166.

Cummings, Purnell, Frayo, Schmidova, Wisse & Weigle. (2001); A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 50, 1714-1719.

Cummings, D.E., Weigle, D.S., Frayo, R.S., Breen, P.A., Ma, M.K., Dellinger, E.P., et al. (2002); Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N. Engl. J. Med. 346, 1623-1630.

Damjanovic, S.S., Lalic, N.M, Pesko, P.M., Petakov, M.S., Jotic, A., Miljic, D., et al. (2006). Acute effects of ghrelin on insulin secretion and glucose disposal rate in gastrectomized patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 2574-2581.

Date, Y., Kojima, M., Hosoda, H., Sawaguchi, A., Mondal, M.S., Suganuma, Т., et al. (2000); Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans; Endocrinology 141, 4255-4261.

Date, Y., Nakazato, M., Hashiguchi, S, Dezaki, K., Mondal, M.S., Hosoda, H, et al. (2002). Ghrelin is present in pancreatic a-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion; Diabetes 51, 124-129.

Dezaki, К., Hosoda, H., Kakei, M., Hashiguchi, S., Watanabe, M., Kangawa, K., et at. (2004); Endogenous ghrelin in pancreatic islets restricts insulin release by attenuating Ca2+ signaling in β-cells: implication in the glycemic control in rodents; Diabetes; 53, 3142-3151.

Dezaki, K., Sone, H., Koizumi, M., Nakata, M., Kakei, M., Nagai, H., et al. (2006); Blockade of pancreatic islet-derived ghrelin enhances insulin secretion to prevent high-fat diet-induced glucose intolerance. Diabetes 55, 3486-3493.

Dezaki, K., Kakei, M., & Yada, T. (2007); Ghrelin uses Gαi2 and activates Kv channels to attenuate glucose-induced Ca2+signaling and insulin release in islet β-cells: novel signal transduction of ghrelin; Diabetes 56, 2319-2327.

Dezaki, Sone & Yada (2008); Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis; Pharmacology & Therapeutics 118,239-249.

Dornonville de la Cour, C., Bjorkqvist, M., Sandvik, A.K., Bakke, I., Zhao, C.M., Chen, D. & Hakanson, R. (2001); A-like cells in the rat stomach contain ghrelin and do not operate under gastrin control. Reg. Pept. 99, 141-150.

Druce, M.R., Wren, A.M., Park, A.J., Milton, J.E., Patterson, M., Frost, G. et al. (2005); Ghrelin increases food intake in obese as well as lean subjects; Int. J. Obes. 29, 1130-1136.

Egido, E.M., Rodriguez-Gallardo, J., Silvestre, R.A., & Marco, J. (2002). Inhibitory effect of ghrelin on insulin and pancreatic somatostatin secretion; Eur. J. Endocrinol. 146, 241-244.

Esler, W.P., Rudolph, J., Claus, T.H., Tang, W., Barucci, N., Brown, S.E., et al. (2007). Small molecule ghrefin receptor antagonists improve glucose tolerance, suppress appetite, and promote weight loss. Endocrinology 148, 5175-5185.

Gnanapavan, S., Kola, В., Bustin, S.A., Morris, D.G., McGee, P., Fairclough, P., et al. (2002); The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 2988-2991.

Gualillo, O., Caminos, J, Blanco, M., Garcia-Caballero, Т., Kojima, M., Kangawa, K., et al. (2001); Ghrelin, a novel placental-derived hormone; Endocrinology 142, 788-794.

Gauna, С., Meyler, F.M., Janssen, J.A., Delhanty, P.J., Abribat, Т., van koetsveld, P., et al. (2004); Adminstration of acylated ghrelin reduces insulin sensitivity, whereas the combination of acylated plus unacylated ghrelin strongly improves insulin sensitivity; J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 5035-5042.

Hattori, N., Saito, Т., Yagyu, Т., Jiang, B.H, Kitagawa, K., & Inagaki, C. (2001); GH, GH receptor, GH secretagogue receptor, and ghrelin expression in human Т cells, В cells, and neutrophils. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4284-4291.

Hosoda, H., Kojima, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (2000); Ghrelin and des-acyi ghrelin: two major forms of rat ghrelin peptide in gastrointestinal tissue; Biochem. Biophys. Res. Commun. 279, 909-913.

Huda, M.S.B., Dovey, Т., Wong, S.P., English, P.J., Halford, J., McCulloch, P., et al. (2009). Ghrelin restores 'lean-type' hunger and energy expenditure profiles in morbidly obese subjects but has no effect on postgastrectomy subjects; Int. J. Obesity 33, 317-325.

Iwakura, H., Ariyasu, H., Li, Y., Kanamoto, N., Bando, M., Yamada, G., Hosoda, H., et al. (2009); A mouse model of ghrelinoma exhibited activated growth hormone-insulin-like growth factor I axis and glucose intolerance; Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, 802-811.

Kilpelainen, Т.О., Lakka, T.A., Laaksonen, D.E., Mager, U., Salopuro, Т., Kubaszek, A., et al. (2008); Interaction of single nucleotide polymorphisms in ADRB2, ADRB3, TNF, IL6, IGFIR, LIPC, LEPR, and GHRL with physical activity on the risk of type 2 diabetes mellitus and changes in characteristics of the metabolic syndrome: the Finnish Diabetes Prevention Study; Metabolism 57, 428-436.

Kojima, M., Hosoda, H., Date, Y., Nakazato, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (1999); Ghrelin is a growth-hormone-releasing peptide from stomach; Nature 402, 656-660.

Korbonits, M., Gueorguiev, M., O'Grady, E, Lecoeur, C., Swan, D.C, Mein, C.A., et al. (2002); A variation in the ghrelin gene increases weight and decreases insulin secretion in tall, obese children; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 4005-4008.

Li, W.J, Zhen, Y.S., Sun, K., Xue, H., song, X.D, Wang, Y.B., Fan, X.H., Han, Y.F. & Hui, R.T. (2008); Ghrelin receptor gene polymorphisms are assocated with female metabolic syndrome in Chinese population; Chin. Med. J. 121, 1666-1669.

Longo, K.A., Charoenthongtrakul, S., Giuliana, D.J., Govek, E.K., McDonagh, Т., Qi, Т., et al. (2008); Improved insulin sensitivity and metabolic flexibility in ghrelin receptor knockout mice. Reg Peptides 150, 55-61.

Lu, S., Guan, JL, Wang, Q.P., Uehara, K., Yamada, S., Goto, N, et al. (2002). Immunocytochemical observation of ghrelin-containing neurons in the rat arcuate nucleus. Neuroscience Lett. 321, 157-160.

Lucidi, P., Murdolo, G., Di Loreto, C., Parlanti, N., De Cicco, A., Fatone, C. (2005); Metabolic and endocrine effects of physiological increments in plasma ghrelin concentrations. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 15, 410-417.

Mager, U., Kolehmainen, M., Lindstrom, J., Eriksson, J.G., Valle, T.T. & Hämäläinen H., et al. (2006); Association of the Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene with the risk of Type 2 diabetes in subjects with impaired glucose tolerance in the Finnish Diabetes Prevention Study; Diabet Med. 23(6): 685-689.

Mondal, M.E, Date, Y., Yamaguchi, H., Toshinai, K., Tsuruta, Т., Kangawa, K. & Nakazato, M. (2005); Identification of ghrelin and its receptor in neurons of the rat arcuate nucleus. Regul Pept 126, 55-59.

Mori, K., Yoshimoto, A., Takaya, K., Hosoda, K., Ariyasu, H., Yahata, K., et al. (2000); Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin; FEBS Lett. 486, 213-216.

Muccioli, G., Tschop, M., Papotti, M., Deghenghi, R., Heiman, M., & Ghigo, E. (2002); Neuroendocrine and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur. J. Pharmacol. 440, 235-254.

Nakazato, M., Murakami, N., Date, Y., Kojima, M., Matsuo, H., Kangawa, K., et al. (2001); A role for ghrelin in the central regulation of feeding; Nature 409, 194-198.

Poykko, S., Ukkola, 0., Kauma, H., Savolainen, M.J. & Kesaniemi, Y.A. et al. (2003); Ghrelin Arg51Gln mutation is a risk factor for Type 2 diabetes and hypertension in a random sample of middle-aged subjects; Diabetologia; 46, 455-458.

Reimer, M.K., Pacini, G., & Ahren, B. (2003); Dose-dependent inhibition by ghrelin of insulin secretion in the mouse; Endocrinology; 144, 916-921.

Rindi, G., Necchi, V., Savio, A., Torsello, A., Zoli, M., Locatelli, V., Raimondo, F., Cocchi, D. & Solcia E. (2002); Characterisation of gastric ghrelin cells in man and other mammals: study in adult and fetal tissues. Histochem Cell Biol 117, 511-519.

Robitaille, J., Perusse, L., Bouchard, C. & Vohl, M.C. (2007); Genes, fat intake, and cardiovascular disease risk factors in the Quebec Family Study; Obesity 15, 2336-2347.

Rodriguez, A., Gomez-Ambrosi, J., Catalan, Gil, M.J., Becerril, S., Sainz, N., Silva, C. et al., (2009); Acylated and desacyi ghrelin stimulate lipid accumulation in human visceral adipocytes. Int. J. Obes. 33, 541-552.

Roth, C.L, Reinehr, Т., Schernthaner, g.H., Kopp, H.P., Kriwanek, S & Schernthaner, G. (2008); Ghrelin and obestatin levels in severely obese women before and after weight loss after Roux-en-Y gastric bypass surgery; Obes. Surg.; 19, 29-35.

Sakata, I., Nakamura, K., Yamazaki, M., Matsubara, M., Hayashi, Y., Kangawa, K., & Sakai, T. (2002); Ghrelin-producing cells exist as two types of cells, closed- and opened-type cells, in the rat gastrointestinal tract. Peptides; 23, 531-536.

Shuto, Y., Shibasaki, Т., Otagiri, A., Kuriyama, H., Ohata, H., Tamura, H., et al. (2002). Hypothalamic growth hormone secretagogue receptor regulates growth hormone secretion, feeding, and adiposity; J. Clin. Invest.; 109, 1429-1436.

Sun, Y., Asnicar, M., Saha, P.K., Chan, L., & Smith, R.G. (2006); Ablation of ghrelin improves the diabetic but not obese phenotype of ob/ob mice; Cell Metab.; 3, 379-386.

Tanaka, M., Hayashida, Y., Nakao, N., Nakai, N., & Nakashima, K. (2001). Testis specific and developmentally induced expression of a ghrelin gene-derived transcript that encodes a novel polypeptide in the mouse; Biochim Biophys Acta; 1522,62-65.

Tang, N.P., Wang, L.S, Yang, L., Gu, H.J., Zhu, H.J., Zhou, В., et al. (2008); Preproghrelin Leu72Met polymorphism in Chinese subjects with coronary artery disease and controls; Clin. Chim Acta; 387, 42-47.

Tena-Sempere, M., Barreiro, M.L., Gonzalez, L.C., Gaytan, F., Zhang, F.P., Caminos, J.E., et al. (2002); Novel expression and functional role of ghrelin in rat testis; Endocrinology; 143, 717-725.

Tong, J., Prigeon, R.L, Salehi, M., Davis, H.W., Kahn, S.E., Cummings, D.E., et al. (2009); Ghrelin suppresses glucose-stimulated insulin secretion in healthy volunteers. (ADA conference).

Ukkola, O., Ravussin, E., Jacobson, P., Perusse, L., Rankinen, Т., Tschop, M., et al. (2002); Role of ghrelin polymorphisms in obesity based on three different studies; Obes. Res.; 10, 782-791.

Vestergaard, E.T., Hansen, Т.К., Gormsen, L.C., Jakobsen, P., Moller, N, Christiansen, J.S., et al. (2007); Clinical pharmacokinetics and metabolic effects; Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 292, E1829-E1836.

Vestergaard, E.T., Djurhuus, C.B., Gjedsted, J., Nielsen, S., Meller, N., Hoist, J.J., et al. (2008a); Acute effects of ghrelin administration on glucose and lipid metabolism; J. Clin. Endocinol. Metabol. 93, 438-444.

Vestergaard, E.T., Gormsen LC, Jessen N, Lund S, Hansen TK, Moller N., et al. (2008b); Ghrelin infusion in humans induces acute insulin resistance and lipolysis independent of growth hormone signaling; Diabetes 57, 3205-3210.

Volante, M., Allia, E., Gugliotta, P., Funaro, A., Broglio, F., Deghenghi, R., et al. (2002a). Expression of ghrelin and of the GH secretagogue receptor by pancreatic islet cells and related endocrine tumors; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 1300-1308.

Volante, M., Fulcheri, E., Allia, E., Cerrato, M., Pucci, A., & Papotti, M. (2002b); Ghrelin expression in fetal, infant, and adult human lung; J. Histochem. Cytochem. 50, 1013-1021.

Wierup, N., Svensson H., Mulder, H. & Sundler, F (2002); The ghrelin cell: a novel developmentally regulated islet cell in the human pancreas; Regul. Pept. 107, 63-69.

Wierup, N., Yang, S., McEvilly, R.J., Mulder, H., & Sundler, F. (2004). Ghrelin is expressed in a novel endocrine cell type in developing rat islets and inhibits insulin secretion from INS-1 (832/13) cells; J. Histochem. Cytochem. 52, 301-310.

Wierup, N., & Sundler, F. (2005); infrastructure of islet ghrelin cells in the human fetus; Cell Tissue Res. 319, 423-428.

Wortley, К., del Rincon, J.P., Murray, J.D, Garcia, K., Lida, K, Thorner, M.O, et al. (2005); Absence of ghrelin protects against early-onset obesity; J. Clin. Invest. 115, 3573-3578.

Wren, A.M., Seal, L.J., Cohen, M.A., Brynes, A.E., Frost, G.S., Murphy, K.G., et al. (2001); Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5992-5995.

Zigman, J.M, Nakano, Y, Coppari R, Balthasar, N., Marcus, J.N., Lee. C.E, et al. (2005); J. Clin Invest 115, 3564-3572.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены соединения Формулы (I), которые действуют как обратные агонисты или антагонисты грелина; и, следовательно, могут быть использованы в лечении заболеваний, опосредованных таким антагонизмом или обратным агонизмом (например, заболеваний, связанных с диабетом 2 типа и связанных с диабетом и связанных с ожирением сопутствующих заболеваний).

Одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I)

где:

R¹ представляет собой -L¹-R^1', фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный фенил или указанный 5-6-членный гетероарил возможно конденсирован с (С₄-С₇)циклоалкилом, (С₅-С₆)циклоалкенилом, фенилом, насыщенным или частично ненасыщенным 5-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный возможно конденсированный фенил и указанный возможно конденсированный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, оксо, циано, (С₁-С₃)алкила, галогено-замещенного (С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси, галогено-замещенного (С₁-С₃)алкокси, (С₁-С₃)алкил-S(O)_n-, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкокси, -(С₀-C₃)алкилNR^xR^y, -(C₀-C₃)aлкилNR^xC(O)R^y и -(C₀-C₃)aлкилC(O)NR^xR^y;

R^1' представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный фенил или указанный 5-6-членный гетероарил возможно конденсирован с (С₄-С₇)циклоалкилом, (С₅-С₆)циклоалкенилом, фенилом, насыщенным или частично ненасыщенным 5-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный возможно конденсированный фенил и указанный возможно конденсированный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, оксо, циано, (C₁-С₃)алкила, галогено-замещенного (C₁-С₃)алкила, (C₁-С₃)алкокси, галогено-замещенного (C₁-С₃)алкокси, (C₁-С₃)алкил-S(O)_n-, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкокси, -(C₀-C₃)aлкилNR^xR^y, -(С₀-C₃)aлкилNR^xC(O)R^y и -(С₀-C₃)алкил(O)NR^xR^y;

L¹ представляет собой О, S, NH, N(C₁-С₃)алкил или (C₁-С₃)алкилен;

R^а в каждом случае независимо выбран из водорода, (C₁-С₃)алкила и галогена;

каждый из Z, Z¹ и Z² независимо представляет собой N или СН, возможно замещенный галогено, (C₁-С₃)алкокси или (C₁-С₃)алкилом;

L представляет собой прямую связь, О, S, NH, N(C₁-С₃)алкил или (C₁-С₃)алкилен;

R² представляет собой водород, галогено, циано, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фенил, насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фенил, насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный гетероциклил, или 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидрокси, циано, (C₁-С₃)алкила, галогено-замещенного (C₁-С₃)алкила, (C₁-С₃)алкокси, галогено-замещенного (C₁-С₃)алкокси, (C₁-С₃)алкил-S(O)_n-, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкокси, -(С₀-C₃)алкилNR^xR^y, -(С₀-C₃)алкилNR^xС(O)R^y и -(C₀-C₃)aлкилC(O)NR^xR^y; при условии что, когда L представляет собой О, S, NH или N(C₁-С₃)алкил, тогда R² не является галогено;

n в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2; и

R^x и R^y в каждом случае независимо выбран из водорода и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно прерван одной или двумя группами, независимо выбранными из NH, N(C₁-С₃)алкила, О и S, и возможно замещен 1-4 галогено; или R^x и R^y взятые вместе представляют собой (С₂-С₆)алкилен, который возможно прерван одной или двумя группами, независимо выбранными из NH, N(C₁-С₃)алкила, О и S;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I), где R¹ представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный фенил или указанный 5-6-членный гетероарил возможно конденсирован с (С₄-С₇)циклоалкилом, (C₅-С₆)циклоалкенилом, фенилом, насыщенным или частично ненасыщенным 5-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный возможно конденсированный фенил и указанный возможно конденсированный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, оксо, циано, (C₁-С₃)алкила, галогено-замещенного (C₁-С₃)алкила, (C₁-С₃)алкокси, галогено-замещенного (C₁-С₃)алкокси, (C₁-С₃)алкил-S(O)_n-, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкокси, -(C₀-C₃)алкилNR^xR^y, -(С₀-C₃)алкилNR^xС(O)R^y и -(С₀-C₃)алкилС(O)NR^xR^y; R^a в каждом случае независимо выбран из водорода, (C₁-С₃)алкила и галогена; каждый из Z, Z¹ и Z² независимо представляет собой N или СН, возможно замещенный галогено, (C₁-С₃)алкокси или (C₁-С₃)алкилом; L представляет собой прямую связь, О, S, NH, N(C₁-С₃)алкил или (C₁-С₃)алкилен; R² представляет собой водород, галогено, циано, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фенил, насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фенил, насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный гетероциклил, или 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидрокси, циано, (C₁-С₃)алкила, галогено-замещенного (C₁-С₃)алкила, (C₁-С₃)алкокси, галогено-замещенного (C₁-С₃)алкокси, (C₁-С₃)алкил-S(O)_n-, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкокси, -(С₀-C₃)алкилNR^xR^y, -(C₀-C₃)aлкилNR^xC(O)R^y и -(C₀-C₃)aлкилC(O)NR^xR^y; при условии, что, когда L представляет собой О, S, NH или N(C₁-С₃)алкил, тогда R² не является галогено; n в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2; и R^x и R^y в каждом случае независимо выбран из водорода и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно прерван одной или двумя группами, независимо выбранными из NH, N(C₁-С₃)алкила, О и S, и возможно замещен 1-4 галогено; или R^x и R^y взятые вместе представляют собой (С₂-С₆)алкилен, который возможно прерван одной или двумя группами, независимо выбранными из NH, N(C₁-С₃)алкила, О и S;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I), где R¹ представляет собой фенил, нафтил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, тиазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-Ь]пиридинил, 2,3-дигидрофурано[3,2-b]пиридинил, индолил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразолил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, 1Н-индазолил, пиридазинил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридинил, оксадиазолил или имидазо[1,2-a]пиридинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из фторо, хлоро, (C₁-С₃)алкила, (C₁-С₃)алкокси, трифторметила, трифторметокси, циано, циклопропила, -C(O)NR^xR^y и -(С₀-С₁)алкилNНС(O)СН₃; или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I), где R¹ представляет собой фенил, имидазо[2,1-

b][1,3]тиазолил, пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, 1H-индазолил, пиридазинил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридинил, оксадиазолил или имидазо[1,2-а]пиридинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, метокси, циано, циклопропила, -С(O)NH₂ и -NHC(O)СН₃; R³ в каждом случае представляет собой водород; и каждый из Z, Z¹ и Z² представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемую соль.

Дополнительное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I), где L представляет собой прямую связь; и R² представляет собой водород, фенил, фенокси, пиримидинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, оксазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиридазинил, триазинил или пиразинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, трифторметила, этила, метокси, циано или -С(O)NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (IA)

или его фармацевтически приемлемую соль; где R¹, R² и L такие, как описано в данном описании изобретения.

Еще одно воплощение настоящее изобретение представляет собой соединение Формулы (IA), где R¹ представляет собой фенил, нафтил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, тиазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил, 2,3-дигидрофурано[3,2-b]пиридинил, индолил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразолил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-фиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, 1Н-индазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридинил или имидазо[1,2-а]пиридинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, (С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси, трифторметила, трифторметокси, циано, циклопропила, -C(O)NH₂ и -NHC(O)СН₃; или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (IA), где R² представляет собой фенил, пиримидинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, оксазолил, оксадиазолил, пиримидинил, пиразолил, пиридазинил, триазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, метокси, циано или -C(O)NH₂; и L представляет собой прямую связь или О; или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (IA), где R² представляет собой фенил, пиримидинил, триазолил, тиазолил, пиридинил, оксазолил, пиримидинил, пиразолил или пиразинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, метокси, циано или -C(O)NH₂; и L представляет собой прямую связь; или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

5-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиразин-2-карбоксамида;

5-[1-{7-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиразин-2-карбоксамида;

5-{1-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илацетил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}пиразин-2-карбоксамида;

6-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиримидин-4-карбоксамида;

5-[1-{7-[(5-циклопропилпиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбоксамида;

5-[1-{7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбоксамида;

6-[1-{7-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиримидин-4-карбоксамида;

5-[1-{7-[(5-этилпиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиразин-2-карбоксамида;

6-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]никотинамида;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

3-(2-оксо-2-{2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)-1Н-индазола;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(2-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(5-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-(5-фенокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метоксипиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(2-метилпиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-(1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)изоникотинонитрила;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(6-метоксипиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(4-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-(5-пиразин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(6-этилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-(2-{2-[5-(6-этилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-5-метоксибензонитрила;

6-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиримидин-4-карбонитрила;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(1,3-оксазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-циклопропилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(1,3-оксазол-2-ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-7-{[4-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

5-метокси-2-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтокси)бензонитрила;

2-[2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-циклопропилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

5-метокси-2-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)бензонитрила;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(5-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

6-[1-{7-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиримидин-4-карбонитрила;

N-[5-метокси-2-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)фенил]ацетамида;

7-[(2,3-диметилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

1-метил-3-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина;

1-этил-3-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина;

7-[(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]но