Способ получения (e)-n-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2н)-ил)-2-метокси-стирил)фенил)метансульфонамида и промежуточные соединения для его получения

Способ получения (e)-n-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2н)-ил)-2-метокси-стирил)фенил)метансульфонамида и промежуточные соединения для его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка на патент заявляет преимущество приоритета предварительной патентной заявки США №61/162705 (поданной 24 марта 2009) и предварительной патентной заявки США №61/316713 (поданной 23 марта 2010). Содержание данных заявок включено в данную заявку на патент посредством ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к: (a) способам получения соединения и его солей, которые, в частности, применимы для ингибирования вируса гепатита C (ВГС); (b) промежуточным соединениям, применимым для получения соединения и солей; (c) фармацевтическим композициям, содержащим соединение или соли; и (d) способам применения таких композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гепатит C является передаваемым с кровью инфекционным вирусным заболеванием, вызываемым гепатотропным вирусом, называемым ВГС. В настоящее время известно по меньшей мере шесть различных генотипов ВГС (с несколькими субтипами в каждом генотипе). В Северной Америке доминирует генотип 1a ВГС, за которым следуют генотипы ВГС 1b, 2a, 2b и 3a. В Соединенных Штатах самыми распространенными являются генотипы ВГС 1, 2 и 3, причем около 80% пациентов с гепатитом C имеют ВГС генотипа 1. В Европе доминирует ВГС генотипа 1b, за которым следуют генотипы ВГС 2a, 2b, 2c и 3a. Генотипы ВГС 4 и 5 обнаруживаются исключительно в Африке. Как обсуждается ниже, генотип ВГС пациента является важным в клинике при установлении возможного ответа пациента на лечение и требуемой длительности такого лечения.

Инфекция ВГС может вызывать воспаление печение (гепатит), которое часто является бессимптомным, но последующий хронический гепатит может приводить к циррозу печени (фиброзные рубцы в печени), злокачественному новообразованию печени и/или печеночной недостаточности. По оценкам Всемирной организации здравоохранения около миллионов людей по всему миру имеют хроническую инфекцию ВГС, и от около трех до около четырех миллионов человек во всем мире ежегодно вновь инфицируются. По данным Центров по контролю и профилактики заболеваемости около четырех миллионов человек в Соединенных Штатах инфицированы ВГС. Распространенным является соинфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и доля инфицирования ВГС среди ВИЧ-положительного населения является более высокой.

Существует небольшой шанс самопроизвольного излечения от вируса, но в большинстве случаев патенты с хроническим гепатитом C не будут излечиваться без терапии. Показаниями для лечения обычно являются подтвержденное инфицирование ВГС и постоянные не соответствующие норме печеночные пробы. Существует две схемы лечения, которые в основном используются для лечения гепатита C: монотерапия (используя интерферон - либо обычный, либо длительного действия ПЭГилированный интерферон) и комбинированная терапия (используя интерферон и рибавирин). Интерферон, который инъецируется в кровоток, работает посредством усиления иммунного ответа на ВГС, а рибавирин, который принимают перорально, как полагают, предотвращает репликацию ВГС. Используемый отдельно, рибавирин не эффективно уменьшает уровень ВГС, но комбинация интерферон/рибавирин является более эффективной по сравнению с одним только интерфероном. Обычно гепатит C лечат с помощью комбинации ПЭГилированного интерферона альфа и рибавирина в течение периода времени 24 или 48 недель в зависимости от генотипа ВГС.

Целью лечения является устойчивый вирусологический ответ - означающий, что ВГС не обнаруживается в крови после завершения лечения. После лечения с помощью комбинации ПЭГилированного интерферона альфа и рибавирина устойчивые показатели эффективности лечения (устойчивый вирусологический ответ) около 75% или более наблюдаются у людей с генотипом ВГС 2 и 3 за 24 недели лечения, около 50% у людей с генотипом ВГС 1 с 48-недельным лечением и около 65% у людей с генотипом ВГС 4 за 48 недель лечения.

Лечение может быть физически трудным, особенно для тех, кто ранее злоупотреблял наркотическими средствами и алкоголем, поскольку как интерферон, так и рибавирин обладают многочисленными побочными эффектами. Распространенные связанные с интерфероном побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы, повышенную утомляемость, тошноту, потерю аппетита и кожные реакции в месте инъекции. Возможные серьезные связанные с интерфероном побочные эффекты включают психозы (например, суицидальное поведение), проблемы с сердцем (например, сердечный приступ, низкое кровяное давление), другие повреждения внутренних органов, проблемы с кровью (например, падения количества кровяных телец до опасно низкого значения) и новое или ухудшающееся аутоиммунное заболевание (например, ревматоидный артрит). Вызванные рибавирином побочные эффекты включают анемию, усталость, раздражительность, кожную сыпь, заложенность носа, синусит и кашель. Рибавирин может также вызывать врожденные дефекты, так что необходимо избегать беременности пациентам женщинам, а также женщинам - партнерам пациентов мужчин, в течение лечения и в течение шести месяцев после него.

Некоторые пациенты не доводят лечение до конца из-за серьезных побочных эффектов, обсуждаемых выше, у других пациентов (пациенты, не ответившие на лечение) продолжают оставаться измеримые уровни ВГС несмотря на лечение, а иные пациенты (пациенты с рецидивом заболевания) «освобождаются» от вируса в течение терапии, но вирус иногда возвращается после окончания курса лечения. Соответственно, остается необходимость в альтернативных композициях и способах лечения (применяемых либо в комбинации с, либо вместо интерферона и/или рибавирина) для облегчения симптомов гепатита C, таким образом, обеспечивая частичное или полное купирование. Данное изобретение относится к способу получения одного такого соединения - (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I) - и его солей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способу получения (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I) или его соли, включающему восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6).

Данное изобретение также относится к соединению I и его соли, полученным указанным выше способом.

Данное изобретение также относится к способу получения соединения 6.

Данное изобретение также относится к соединению 6.

Данное изобретение также относится к различным промежуточным соединениям, применимым для получения соединения 6, а также способам получения этих промежуточных соединений.

Данное изобретение также относится к композициям (включая фармацевтические композиции), которые содержат соединение I или его соль, которые получают вышеупомянутыми способами. Необязательно композиции могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

Данное изобретение также относится к способам применения вышеупомянутых композиций, например, для ингибирования репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса (включая ВГС) или лечения заболевания, поддающегося лечению путем ингибирования РНК-полимеразы ВГС (включая гепатит C).

Дополнительные преимущества изобретения заявителей будут очевидны специалисту в данной области после ознакомления с данной заявкой на патент.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное подробное описание предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с изобретением заявителей, его принципами и его практическим применением, так что другие специалисты в данной области техники могут адаптировать и применять изобретение в его различных вариантах, поскольку они могут в большей степени соответствовать требованиям конкретного применения. Данное описание и конкретные примеры являются только иллюстративными. Данное изобретение, по этой причине, не ограничивается описанными в данной патентной заявке примерами осуществления и может быть различным образом модифицировано.

A. Способ получения (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-

(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I)

Как указано выше, данное изобретение относится, в его части, к способу получения (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I) или его соли. Способ включает восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6):

Получение исходного соединения 6 рассматривается ниже.

Соединение 6 восстанавливают, используя восстановитель.

В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой источник водорода.

В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой силан. Подходящие силаны включают, например, триэтилсилан, фенилсилан, дифенилсилан, трипропилсилан, трифенилсилан, трибензилсилан, 1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан, трибутилсилан, ди-трет-бутилсилан, диэтилоксисилан, диметоксисилан, фенилдиэтоксиэтилсилан, диметилсилан, галогенсилан и трис(триметилсилил)силан. В некоторых вариантах осуществления силан представляет собой триэтилсилан. В других вариантах осуществления силан представляет собой фенилсилан. В еще других подобных вариантах осуществления силан представляет собой дифенилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой трипропилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой трифенилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой трибензилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой 1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан. В дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой трибутилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой ди-трет-бутилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой диэтилоксисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой диметоксисилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой фенилдиэтоксиэтилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой диметилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой галогенсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой трис(триметилсилил)силан.

В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой дисилан. Подходящие дисиланы включают, например, гексаметилдисилан, гексафенилдисилан, 1,2-дифенилтетраметилдисилан, 1,2-диметил-1,1,2,2-тетрафенилдисилан, 1,1,2,2-тетраметилдисилан, 1,2-диэтокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан, 1,2-диметокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан и гексаметоксидисилан. В некоторых вариантах осуществления дисилан представляет собой гексаметилдисилан. В других вариантах осуществления дисилан представляет собой гексафенилдисилан. В еще других вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-дифенилтетраметилдисилан. В еще других вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-диметил-1,1,2,2,-тетрафенилдисилан. В дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,1,2,2-тетраметилдисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-диэтокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-диметокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой гексаметоксидисилан.

Соединение 6 обычно восстанавливают в присутствии катализатора. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой катализатор на основе переходного металла. В некоторых таких вариантах осуществления катализатор представляет собой палладиевый катализатор. Подходящие палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II), дихлортрис(циклогексилфосфин)палладий(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) и димер хлор(η³-аллил)палладий(II) трифенилфосфина. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В других вариантах осуществления катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлортрис(циклогексилфосфин)палладий(II). В еще дополнительных вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В еще дополнительных вариантах осуществления катализатор представляет собой димер хлор(η³-аллил)палладий(II) трифенилфосфин.

В некоторых вариантах осуществления соединение 6 восстанавливают в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид и N-метилпирролидон. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В некоторых подобных других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других подобных вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В еще других подобных вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон.

В некоторых вариантах осуществления соединение 6 восстанавливают при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 65°C до приблизительно 85°C.

В некоторых вариантах осуществления соединение 6 восстанавливают в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.

B. Способ получения N-(4-((3-трет-бутил-5-

(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6)

В некоторых вариантах осуществления соединение 6 получают путем взаимодействия 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 4) с соединением 2, выбранным из группы, состоящей из N-(4-йодфенил)метансульфонамида (соединение 2a), N-(4-бромфенил)метансульфонамида (соединение 2b), N-(4-хлорфенил)метансульфонамида (соединение 2c), N-(4-[(арилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение 2d) и N-(4-[(перфторалкилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение 2e), следующим образом:

Получение исходного соединения 2 и соединения 4 рассматривается далее.

В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 взаимодействуют в реакции Соногашира.

В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящие палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиден ацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).

В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).

В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.

В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, диметилацетамид, N-метилпирролидон и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.

В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.

В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C.

В некоторых вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2a. В других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2b. В еще других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2c. В еще других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2d. В некоторых таких вариантах осуществления арил представляет собой фенил в соединении 2d. В некоторых других подобных вариантах осуществления арил представляет собой нафтил в соединении 2d. В еще других вариантах осуществления соединение 2 представляет собой соединение 2e. В некоторых таких вариантах осуществления перфторалкил представляет собой перфтор-C₁-C₆-алкил в соединении 2e.

В некоторых вариантах осуществления соединение 4 и соединение 2 вводят в реакцию следующим образом:

C. N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамид (соединение 6)

Данное изобретение относится, в его части, к N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамиду (соединение 6) или его соли:

D. Получение соединения 2

Как указано выше, соединение 2 выбирали из группы, состоящей из N-(4-йодфенил)метансульфонамида (соединение 2a), N-(4-бромфенил)метансульфонамида (соединение 2b), N-(4-хлорфенил)метансульфонамида (соединение 2c), N-(4-[(арилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение 2d) и N-(4-[(перфторалкилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение 2e). Для заявителей понятно, что соединение 2 является коммерчески доступным. Оно также может быть получено специалистом в данной области без проведения большого количества экспериментов.

В некоторых вариантах осуществления соединение 2 получают путем взаимодействия метансульфонилхлорида (MsCl) с соединением 1, выбранным из группы, состоящей из 4-йоданилина (соединение 1a), 4-броманилина (соединение 1b), 4-хлоранилина (соединение 1c) и 4-гидроксианилина (соединение 1d). В случае соединения 1d последующее получение соединения 2d (R¹=арилсульфонилокси) и соединения 2e (R¹=перфторалкилсульфонилокси) может быть осуществлено путем проведения, например, сульфонилирования соединения 1d с помощью арил-SO₂Cl или перфторалкил-SO₂Cl, соответственно:

Заявители понимают, что соединение 1 является коммерчески доступным. Оно также может быть получено специалистом в данной области без проведения большого количества экспериментов.

E. Получение 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 4)

В некоторых вариантах осуществления соединение 4 получают путем взаимодействия этинилтриметилсилана (≡-ТМС) (соединение 7) с соединением 3, выбранным из группы, состоящей из 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3a), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3b) и 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3c), с получением, таким образом, 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 8):

и затем удаления триметилсилильной (ТМС) группы из полученного 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 8):

Получение соединения 3 рассматривается ниже. Соединение 7 может быть приобретено у коммерческих фирм или может быть получено обычным специалистом в данной области техники.

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящие палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других подобных вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, диметилацетамид и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 7 вводят в реакцию при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C. В других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C. В еще других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C.

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 представляет собой соединение 3a. В некоторых других вариантах осуществления соединение 3 представляет собой соединение 3b. В еще других вариантах осуществления соединение 3 представляет собой соединение 3c.

В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения 8 с основанием. Подходящие основания, включают, например, трехосновный фосфат калия, карбонат калия, метилат калия, гидроксид калия, карбонат натрия и метилат натрия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой трехосновный фосфат калия. В других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой метилат калия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид калия. В еще других подобных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой метилат натрия.

В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения 8 с содержащим фторид соединением. Подходящие содержащие фторид соединения включают, например, фторид калия, тетрабутиламмония фторид, пиридиния фторид и триэтиламмония фторид. В некоторых вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой фторид калия. В других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой тетрабутиламмония фторид. В еще других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой пиридиния фторид. В дополнительных вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой триэтиламмония фторид.

В некоторых вариантах осуществления удаление ТМС-группы проводят в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, метанол, этанол и изопропанол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой изопропанол.

F. 1-(3-Трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (соединение 8)

Данное изобретение относится, в его части, к 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону (соединение 8) или его соли:

G. 1-(3-Трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-

2,4(1H,3H)-дион (соединение 4)

Данное изобретение относится, в его части, к 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону (соединение 4) или его соли:

H. Альтернативный способ получения N-(4-((3-трет-бутил-

5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6)

В некоторых вариантах осуществления соединение 6 получают путем взаимодействия N-(4-этинилфенил)метансульфонамида (соединение 5) с соединением 3, выбранным из группы, состоящей из 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3a), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3b) и 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 3c), с получением, таким образом, N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6):

Получение соединения 3 и соединения 5 рассматривается далее.

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящий палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других подобных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, диметилацетамид и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.

В некоторых вариантах осуществления соединение 3 и соединение 5 вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных