Композиции и способы лечения, включающие цефтаролин

Композиции и способы лечения, включающие цефтаролин

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к композициям, включающим цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил) самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом, и способам лечения бактериальных инфекций, включающим введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила) самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цефтаролин представляет собой новый парентеральный цефалоспорин с широким спектром активности против клинически важных внебольничных и внутрибольничных грамнегативных и грамположительных патогенов, включая устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus и полирезистентный Streptococcus pneumoniae.

Патент США №6,417,175 раскрывает соединения, обладающие отличной антибактериальной активностью против широкого спектра грамположительных и грамнегативных бактерий. Эти соединения являются представленными общей формулой:

где R¹-R⁴, Q, X, Y и n являются такими, как определено в этой заявке.

Патент США №6,417,175 раскрывает способы получения соединений и в общем раскрывает рецептуры этих соединений, такие, как растворы для инъекций на основе воды и физиологического раствора. Одно такое соединение представляет собой 7β-[2(Z)-этоксиимино-2-(5-фосфоноамино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо]-3-[4-(1-метил-4-пиридинио)-2-тиазолитио]-3-цефем-4-карбоксилат.

Патент США №6,906,055 раскрывает химический класс, который включает соединения формулы:

Цефтаролин фозамил представляет собой стерильный, синтетический, парентеральный лекарственный цефалоспориновый антибиотик. Водорастворимое лекарственное средство на основе N-фосфоноамино быстро превращается в биоактивный цефтаролин, который был продемонстрирован как такой, который обладает антибактериальной активностью.

Цефтаролин фозамил является известным как (6R,7R)-7-{(22)-2-(этоксиимино)-2-[5-(фосфоноамино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]ацетамидо)-3-{[4-(1-метилпиридин-1-иум-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]сульфанил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат. Цефтаролин фозамил может представлять собой форму гидратированной уксусной кислоты.

Патенты США №6,417,175 и 6,906,055 являются введенными в данную заявку в качестве ссылки в своей целостности.

Таким образом, в области техники все еще существует потребность в новых, усовершенствованных композициях и способах, направленных на лечение бактериальных инфекций.

Было неожиданно и поразительно обнаружено, что цефтаролин в комбинации с различными антибактериальными агентами синергетически влияет на штаммы бактерий. Кроме того, комбинация цефтаролина и антибактериальных агентов не выявляет признаков антагонизма. Таким образом, эти открытия предполагают, что цефтаролин может быть приемлемым для введения в комбинации с одним или более антибактериальными агентами.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает композиции, включающие терапевтически эффективное количество цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила), взятых самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения бактериальной инфекции путем введения пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила), взятых самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 показывает синергетические комбинации (средние значения), продемонстрированные с помощью кривых времени эрадикации для клинических изолятов (A) 2 продуцирующих ESBL изолятов Е.coli, (B) 2 продуцирующих ESBL изолятов K.pneumoniae, (C) 2 дерепрессированных по AmpC изолятов Е.cloacae и (D) 3 изолятов P.aeruginosa. Используются следующие надписи: (-•-) контроль роста, (-▼-) цефтаролин, (-о-) меропенем, (-Δ-) цефтаролин плюс меропенем, (-■-) пиперациллин-тазобактам (4/1), (-□-) цефтаролин плюс пиперациллин-тазобактам, (-♦-) амикацин, (-◊-) цефтаролин плюс амикацин, ("•") азтреонам, (-о-) цефтаролин плюс азтреонам и (…) граница определения.

Фиг.2 показывает in vitro активность цефтаролина, ванкомицина и тобрамицина, взятых самостоятельно или в комбинации, при Уг MIC против 4 НА-MRSA. Результаты представлены в виде кривых эрадикации для (A) изолята R3875 (WISA), (B) изолята R2303 (VISA), (C-D) изолятов R3804 и R4039. Используются следующие надписи: (•) контроль роста, (о) цефтаролин, (▼) тобрамицин, (■) ванкомицин, (Δ) цефтаролин плюс тобрамицин, (□) ванкомицин плюс тобрамицин и (…) граница определения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает композиции, включающие цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), и способы лечения бактериальных инфекций, включающие введение терапевтически эффективного количества цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила).

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила), взятых самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.

В некоторых воплощениях композиции могут включать цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В других воплощениях композиции могут включать пролекарственное средство цефтаролина или его фармацевтически приемлемую соль или сольват (например, цефтаролина фозамила). В характерных воплощениях пролекарственное средство может быть фосфоно пролекарственным средством. В некоторых примерах пролекарственное средство цефтаролина может представлять собой цефтаролин фозамил. В некоторых воплощениях цефтаролин фозамил может быть водной формой, например, формой моногидрата. В еще одних воплощениях цефтаролин фозамил может находиться в безводной форме. В некоторых воплощениях цефтаролин или его пролекарственная форма может быть в форме сольвата. Например, цефтаролин или пролекарственная форма цефтаролина может быть в форме сольвата уксусной кислоты.

В характерных воплощениях композиции включают цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), взятые самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом, для внутривенного или внутримышечного пути введения.

В некоторых воплощениях антибактериальный агент может включать, но без ограничения, β-лактамы, аминогликозиды, тетрациклины, сульфонамиды, триметоприм, фторхинолоны, ванкомицин, макролиды, полимиксины, хлорамфеникол и линкозамиды.

В типичных воплощениях антибактериальный агент может включать, но без ограничения, амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, мезлоциллин, апалциллин, хетациллин, бакампициллин, карбенициллин, сульбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, мециллинам, пивмециллинам, метициллин, циклациллин, талампициллин, аспоксициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин, пивампициллин, цефалотин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цетокситин, цефацетрил, цефотиам, цефотаксим, цефсулодин, цефоперазон, цефтизоксим, цефменоксим, цефметазол, цефалоглицин, цефоницид, цефодизим, цефпиром, цефтазидим, цефтриаксон, цефпирамид, цефбуперазон, цефопран, цефоселис, цефлупренам, цефузонам, цефпимизол, цефклидин, цефиксим, цефтибутен, цефдинир, цефподоксим аксетил, цефподоксим проксетил, цефтерам пивоксил, цефетамет пивоксил, цефкапен пивоксил, цефдиторен пивоксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил, даптомицин, лоракарбацеф, латамоксеф и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы.

В специфических воплощениях β-лактам может представлять собой цефалоспорин, такой как цефепим, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму. В других воплощениях β-лактам может представлять собой монобактам. Например, монобактам может представлять собой азтреонам или карумонам или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.

В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой глицилциклин. Например, глицилциклин может представлять собой тигециклин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.

В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой аминогликозид, включая, но без ограничения, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, стрептомицин, тобрамицин и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы. В типичных воплощениях аминогликозид может представлять собой амикацин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму. В других воплощениях аминогликозид может представлять собой тобрамицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.

В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой карбапенем, включая, но без ограничения, имипенем, биапенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, дорипенем, панипенем, PZ-601 и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы. В типичных воплощениях карбапенем может представлять собой меропенем или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.

В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой макролид, включая, но без ограничения, эритромицин, азитромицин, диритромицин, телитромицин, кларитромицин и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы. В типичных воплощениях макролид может представлять собой азитромицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.

В дополнительных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой фторохинолон, включая, но без ограничения, левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин, норфлоксацин, моксифлоксацин, тровафлоксацин и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы. В типичных воплощениях фторохинолон может представлять собой левофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.

В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой ациламино-пенициллин, такой, как пиперациллин, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму. В дополнительных воплощениях композиции могут включать тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.

В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой даптомицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму. Например, даптомицин может использоваться в комбинации для устранения возникновения устойчивых к даптомицину мутантов, таких как чувствительные к метициллину и устойчивые к метициллину изоляты Staphylococcus aureus.

Дозированные формы

В некоторых воплощениях дозированная форма включает цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), где дозированная форма включает информацию, что цефтаролин или его пролекарственная форма может использоваться в комбинации, в дополнение, параллельно или одновременно с антибактериальным агентом. Например, дозированная форма может включать информацию, что применение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в комбинации, дополнительно, параллельно или одновременно с антибактериальным агентом может влиять на концентрацию в плазме крови, биодоступность, безопасность, эффективность или на их комбинацию. В других воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции, что цефтаролин или его пролекарственная форма может быть безопасной и/или эффективной для применения в комбинации, дополнительно, параллельно или одновременно с антибактериальным агентом. Например, дозированная форма может обеспечивать инструкции, что цефтаролин не имеет потенциала антагонизировать или быть антагонизированным с помощью антибиотиков, антимикробных или антибактериальных агентов. В дополнительных воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции в отношении антибиотиков, антимикробных или антибактериальных агентов, которые могут вводиться в комбинации с цефтаролином, его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или про лекарственным средством (например, цефтаролином фозамилом).

В типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой β-лактам, аминогликозид, тетрациклин, сульфонамид, триметоприм, фторохинолон, ванкомицин, макролид (например, азитромицин), полимиксин, глицилциклин (например, тигециклин), хлорамфеникол и линкозамид. В типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой карбапенем, выбранный из группы, которая состоит из имипенема, биапенема, меропенема, эртапенема, фаропенема, дорипенема, панипенема и PZ-601. В других типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой аминогликозид, выбранный из группы, которая состоит из амикацина, гентамицина, канамицина, неомицина, нетилмицина, паромомицина, стрептомицина и тобрамицина. В других типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой фторохинолон, выбранный из группы, которая состоит из левофлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина, гатифлоксацина, норфлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина. В дополнительных воплощениях цефтаролин или его пролекарственная форму может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой ациламино-пенициллин, такой, как пиперациллин. В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой даптомицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.

Фармацевтическая композиция включает, но без ограничения, дозированные формы, такие как таблетки (включая покрытые сахаром таблетки, покрытые пленкой таблетки), пилюли, капсулы (включая микрокапсулы), гранулы, мелкозернистые гранулы, порошки, капельные вливания, сиропы, эмульсии, суспензии, инъекции, аэрозоли, суппозитории, пастилки, припарки, мази, гели, кремы, препараты отсроченного высвобождения. В типичных воплощениях дозированные формы, включающие цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство, взятые самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом, являются приемлемыми для внутривенного или внутримышечного пути введения.

Эти препараты могут быть получены с помощью традиционного способа. В качестве носителей для способных к инъекции препаратов применяют, например, дистиллированную воду или физиологический раствор, или любой другой приемлемый разбавитель. Носители для капсул, препаратов порошков, гранулярных препаратов или таблеток используются в смеси с известными фармацевтически приемлемыми наполнителями (например, крахмалом, мальтозой, сахарозой, карбонатом кальция или фосфатом кальция), связывающими агентами (например, крахмалом, гуммиарабиком, карбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой или кристаллической целлюлозой), лубрикантами (например, стеаратом магния или тальком) и дезинтегрирующими агентами (например, карбоксиметилкальцием и тальком).

В частных воплощениях композиции могут быть представлены в форме порошка, который непосредственно перед приемом растворяют в приемлемом носителе, например, апирогенной стерильной воде. Активные ингредиенты могут быть введены с наполнителями, которые обычно используются в таких фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водными и неводными носителями, жировыми агентами животного или растительного происхождения, производными парафина, гликолями, различными смачивающими, диспергирующими или эмульгирующими агентами, консервантами.

В других воплощениях фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители, включая, но без ограничения, разбавители и объемообразующие агенты, которые выбирают из наполнителей, таких, как, карбонат кальция, каолин, гидрокарбонат натрия, лактоза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, тальк, мелкозернистый сахар и пористые вещества; связывающие агенты, такие как декстрин, камеди, α-крахмал, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и пуллулан; загустители, такие как природная смола, производная целлюлозы, производная акриловой кислоты; дезинтегрирующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза кальция, кроскармелоза натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и частично предварительно желатинированный крахмал; растворители, такие как вода для инъекций, спирт, пропиленгликоль, Макрогол, кунжутное масло и кукурузное масло; диспергирующие агенты, такие как Твин 80, НСО60, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза, и альгинат натрия; солюбилизирующие агенты, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензойная кислота бензил, этанол, трис амино метан, триэтаноламин, карбонат натрия и лимоннокислый натрий; суспендирующие агенты, такие как стеарил триэтаноламин, лаурилсульфат натрия, хлорид бензалкония, поливиниловый спирт, а также поливинилпирролидон, гидроксиметилцеллюлоза; болеутоляющие агенты, такие как бензиловый спирт; изотонические агенты, такие как хлорид натрия и глицерин; буферные агенты, такие как соль фосфорной кислоты, соль уксусной кислоты, соль угольной кислоты; лубриканты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, тальк, крахмал и бензоат натрия; красящие агенты, такие как смоляной пигмент, карамель, закись железа, окись титана и рибофлавины; модификаторы лекарственных веществ, такие как подслащивающие агенты и ароматизирующие вещества; стабилизаторы, такие, как, сульфит натрия и аскорбиновая кислота; и консерванты, такие, как, парабен и сорбиновая кислота.

Являются доступными многочисленные стандартные ссылки, которые описывают процедуры получения различных композиций, приемлемых для введения соединений в соответствии с изобретением. Примеры потенциальных композиций и препаратов содержатся, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (современное издание); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman и Schwartz, изд.) современное издание, опубликовано Marcel Dekker, Inc., а также Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, изд.), 1553-1593 (современное издание). Способ введения и дозированные формы являются тесно связанными с терапевтическими количествами соединений или композиций, которые являются желательными и эффективными для данного лечебного применения.

Приемлемые дозированные формы включают, но без ограничения, формы для перорального, ректального, сублингвального, мукозального, назальные, глазного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, спинального, интратекального, интраартикулярного, интраартериального, субарахиноидального, бронхиального, лимфатического и внутриматочного введения, а также другие дозированные формы для системной доставки активных ингредиентов. Для получения таких фармацевтических дозированных форм активный ингредиент тщательно смешивается с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными методиками смешивания фармацевтических соединений. Носитель может быть представлен широким разнообразием форм в зависимости от формы препарата, желаемой для введения.

При получении композиций в пероральной дозированной форме может использоваться любая фармацевтическая среда. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как например, суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консервант, красители и тому подобное. Для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители и вспомогательные вещества включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазочные материалы, связывающие агенты, дезинтегрирующие агенты и тому подобное. Если это является желательным, то таблетки могут покрываться сахаром или энтерическим покрытием с помощью стандартных методик.

Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, несмотря на то, что могут также включаться другие ингредиенты, например, ингредиенты для улучшения растворимости или консервирования. Могут также готовиться инъецируемые растворы, в случае которых могут также использоваться приемлемые стабилизирующие агенты.

В некоторых воплощениях может быть предпочтительным использовать активный агент в "векторизированной" форме, такой, которую получают путем инкапсуляции активного агента в липосоме или в другой среде для инкапсуляции, или путем фиксации активного агента, например, с помощью ковалентного связывания, хелатирования или ассоциативной координации, на приемлемой биомолекуле, такой, как те, что являются выбранными из белков, липопротеинов, гликопротеинов и полисахаридов.

Способы лечения в соответствии с настоящим изобретением, использующие композиции, приемлемые для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких, как капсулы, саше, таблетки или пастилки, каждая из которых включает предварительно определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул. Необязательно, могут использоваться суспензии в виде водной жидкости или неводной жидкости, такие, как сироп эликсир, эмульсия или жидкость.

Таблетка может быть изготовлена путем уплотнения или расплавления, или влажной грануляции, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Уплотненные таблетки могут быть получены путем компрессии в приемлемом оборудовании с активным ингредиентом, который находится в свободно-текучей форме, такой, как порошок или гранулы, которые необязательно смешивают, например, со связывающим агентом, дезинтегрирующим агентом, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным агентом или испускающим агентом. Расплавленные таблетки, содержащие смесь измельченного активного соединения с приемлемым носителем, могут быть получены путем расплавления в приемлемом устройстве.

Сироп может быть получен путем прибавления активного соединения к концентрированному водному раствору сахара, например, сахарозы, к которому может(могут) также прибавляться любой(ые) дополнительный(ые) ингредиент(ы). Такой(ие) дополнительный(ые) ингредиент(ы) может(могут) включать вкусовые агенты, приемлемый консервант, агенты для торможения кристаллизации сахара и агенты для повышения растворимости любого другого ингредиента, такие, как полигидрокси спирт, например, глицерин или сорбит.

Композиции, приемлемые для парентерального введения, обычно включают стерильный водный препарат активного соединения, который предпочтительно является изотоничным с кровью реципиента (например, физиологический раствор). Такие композиции могут включать суспендирующие агенты и агенты-загустители и липосомы или другие системы микрочастиц, которые являются предназначенными для нацеливания соединения на компоненты крови или один или более органов. Композиции могут быть представлены в виде однодозовой формы или мультидозовой формы.

Парентеральное введение может представлять собой внутривенное, внутриартериальное, интратекальное, внутримышечное, подкожное, интраабдоминальное (например, интраперитонеальное) и т.д. и может представлять собой такое, которое осуществляется с помощью инфузионных насосов (внешних и имплантируемых) или любых других приемлемых средств, используемых для желаемого способа введения.

Распыляемые композиции для введения в нос или нанесения на другие слизистые оболочки (то есть те, которые вводятся путем ингаляции) могут включать очищенные водные растворы активных соединений с консервирующими агентами и изотоническими агентами. Такие композиции предпочтительно доводят до значения pH и изотонического состояния, которые являются совместимыми с назальными или другими слизистыми оболочками. Альтернативно, они могут быть в форме мелко измельченных порошков твердых веществ, суспендированных в газе-носителе. Такие композиции могут доставляться с помощью любого приемлемого средства и способа, например, ингалятора, распылителя, ингалятора для введения отмерянных доз, или подобных им.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с приемлемым носителем, таким, как масло какао, гидрогенизированные жир, или гидрогенизированные жирные кислоты.

Трансдермальные композиции могут быть получены с помощью введения активного агента в тиксотропный или желатинированный носитель, такой как целлюлозная среда, например, метилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, с получением композиции, которую потом упаковывают в трансдермальное устройство, адаптированное для обеспечения дермального контакта с кожей владельца.

В дополнение к упомянутым выше ингредиентам композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно включать один или более вспомогательный(ых) ингредиент(ов), выбранный(х) из разбавителей, буферов, вкусовых агентов, связывающих агентов, дезинтегрирующих агентов, поверхностно-активных агентов, загустителей, смазывающих агентов, консервантов (включая антиоксиданты) и подобных им.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут обладать немедленным высвобождением, медленным высвобождением, отсроченным высвобождением или любым другим профилем высвобождения, известным специалисту в данной области техники.

Способы лечения

Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения бактериальной инфекции, включающие введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила), взятых самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.

В некоторых воплощениях бактериальная инфекция может представлять собой такую, которая вызывается грамположительной бактерией, включая, но без ограничения, устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), внебольничный устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (CAMRSA), среднечувствительный к ванкомицину Staphylococcus aureus (VISA), устойчивый к метициллину негативный по коагулазе стафилококк (MR-CoNS), среднечувствительный к ванкомицину негативный по коагулазе стафилококк (VI-CoNS), чувствительный к метициллину Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, устойчивые к пенициллину [PRSP]) и мультирезистентные штаммы [MDRSP]), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes и Enterococcus faecalis. В других воплощениях бактериальная инфекция может представлять собой такую, которая вызывается грамнегативной бактерией, такой, как, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae (включая устойчивый к ампициллину H.influenzae), Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis и Acinetobacter baumanii.

В других воплощениях бактериальная инфекция может представлять собой такую, которая вызывается микроорганизмом, включая, но без ограничения, виды Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus, виды Porphyromonas asaccharolytica, Clostridium perfringens и Fusobacterium.

В частных воплощениях бактериальная инфекция может включать, но без ограничения, осложненные инфекции кожи и кожных структур (cSSSI); внебольничную пневмонию (CAP); осложненные интраабдоминальные инфекции, такие как осложненный аппендицит, перитонит, осложненный холецистит и осложненный девертикулит; неосложненные и осложненные инфекции мочевого тракта, такие как пиелонефрит, а также респираторные и другие нозокомиальные инфекции.

В некоторых воплощениях способы включают введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В других воплощениях способы включают введение пролекарственного средства цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (например, цефтаролина фозамила). В типичных воплощениях пролекарственное средство может представлять собой

пролекарственную форму фосфоно. В некоторых примерах про лекарственная форма цефтаролина может представлять собой цефтаролин фозамил. В некоторых воплощениях цефтаролин фозамил может представлять собой водную форму, например, форму моногидрата. В других воплощениях цефтаролин фозамил может находиться в безводной форме. В некоторых воплощениях цефтаролин или его пролекарственная форма может представлять собой форму сольвата. Например, цефтаролин или лекарственная форма цефтаролина может представлять собой форму сольвата уксусной кислоты.

В некоторых воплощениях цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство и антибактериальный агент могут вводиться совместно, предпочтительно, одновременно, и более предпочтительно в одной композиции, так, как описано выше. В типичных воплощениях цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство и антибактериальный агент могут вводиться в единичной форме. В других воплощениях цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство и антибактериальный агент могут вводиться в виде 2-6 разделенных доз, например, каждые 4 часа, 6 часов, 8 часов или 12 часов.

В других воплощениях два лекарственных средства могут вводиться последовательно.

В типичных воплощениях антибактериальный агент может вводиться отдельно в композиции или дозированной форме, которая может вводиться до, одновременно или после введения дозированной формы, включающей цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его пролекарственное средство.

В некоторых воплощениях обеспечиваются способы лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур или внебольничной пневмонии у пациента, который в этом нуждается. Например, способы лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур или внебольничной пневмонии могут включать обеспечение дозированной формы, включающей цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), где дозированная форма включает информацию, что цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство может использоваться в комбинации, параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом. В других воплощениях способы включают применение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила) для лечения состояния пациента, при этом пациент обеспечивается цефтаролином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарственным средством (например, цефтаролином фозамилом); и информацией пациента или работника здравоохранения о том, что цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил) может использоваться в комбинации, параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом. Например, дозированная форма может включать информацию, что применение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в комбинации, параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом может влиять на концентрацию в плазме крови, биодоступность, безопасность, эффективность или на их комбинацию. В других воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции, что цефтаролин или его пролекарственная форма может быть безопасной и/или эффективной для применения в комбинации, параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом. В других воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции по взаимодействию лекарственного средства с другими антимикробными агентами, антибиотиками или антибактериальными агентами. Например, дозированная форма может обеспечивать инструкции, что цефтаролин не обладает потенциалом антагонизировать или быть антагонизированным с помощью других антибиотиков, антимикробных или антибактериальных агентов. В дополнительных воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции по отношению к другим антибиотикам, антимикробным или антибактериальным агентам, которые могут вводиться в комбинации с цефтаролином, его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарственным средством (например, цефтаролином фозамилом).

В типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой β-лактам, аминогликозид, тетрациклин, сульфонамид, триметоприм, фторохинолон, ванкомицин, макролид (например, азитромицин), полимиксин, глицилциклин (например, тигециклин), хлорамфеникол и линкозамид. В типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой карбапенем, такой, как, имипенем, биапенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, дорипенем, панипенем и PZ-601. В других типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой аминогликозид, такой, как, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, стрептомицин и тобрамицин. В других типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой фторохинолон, такой, как левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин, норфлоксацин, моксифлоксацин и тровафлоксацин. В дополнительных воплощениях цефтаролин или его пролекарственная форма может находиться в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой ациламино-пенициллин, такой, как пиперациллин. В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой даптомицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его пролекарственную форму.

В некоторых воплощениях может обеспечиваться контейнер, включающий дозированную форму, содержащую цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), и обеспечивающий информацию в отношении взаимодействия с другими антибактериальными или антимиробными агентами. Например, контейнер может включать информацию о том, что цефтаролин не обладает потенциалом антагонизировать или быть антагонизированным с помощью других антибиотиков, антимикробных или антибактериальных агентов. Контейнер может дополнительно обеспечивать информацию в отношении антибактериальных агентов, которые могут сочетаться с цефтаролином. В типичных воплощениях контейнер может включать информацию, что дозированная форма может вводиться параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом.

В других воплощениях способ включает получение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила) из контейнера, обеспечивающего информацию в отношении взаимодействия с другим антимикробным, антибактериальным агентом или антибактериальными агентами.

В некоторых воплощениях способ включает обеспечение фармацевтического продукта, включающего дозированную форму, содержащую цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цеф