Замещенные производные 4-аминоциклогексана

Замещенные производные 4-аминоциклогексана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным производным циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и рецептору ORL1, к способу их получения, лекарственным средствам, содержащим эти соединения и к применению этих соединений для получения лекарственных средств.

Производные циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к рецептору ORL1, известны из уровня техники. В связи с этим в полном объеме можно сделать ссылку, например, на WO 2002/090317, WO 2002/90330, WO 2003/008370, WO 2003/008731, WO 2003/080557, WO 2004/043899, WO 2004/043900, WO 2004/043902, WO 2004/043909, WO 2004/043949, WO 2004/043967, WO 2005/063769, WO 2005/066183, WO 2005/110970, WO 2005/110971, WO 2005/110973, WO 2005/110974, WO 2005/110975, WO 2005/110976, WO 2005/110977, WO 2006/018184, WO 006/108565, WO 2007/079927, WO 007/079928, WO 007/079930, WO 007/079931, WO 007/124903, WO 008/009415 и WO 008/009416.

Однако известные соединения в некотором отношении не являются удовлетворительными, и существует потребность в других соединениях со сравнимыми или улучшенными свойствами.

Таким образом, известные соединения в пригодных анализах связывания иногда демонстрируют некоторое сродство к hERG-ионному каналу, к кальциевому ионному каналу L-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина) соответственно к натриевому каналу в ВТХ-анализе (батрахотоксин), что в каждом случае может быть объяснено как симптомы сердечно-сосудистых побочных действий. Далее многие их известных соединений обладают весьма незначительной растворимостью в водных средах, что в частности, может оказывать негативное влияние на биодоступность. Кроме того, химическая стабильность известных соединений часто является недостаточной. Таким образом, иногда соединения не проявляют достаточной рН стабильности, устойчивости к УФ соответственно устойчивости к окислению, что в частности может отрицательно сказываться на стабильности при хранении, а также на оральной биодоступности. Далее известные соединения частично обладают неблагоприятным PK/PD (фармакокинетика/фармакодинамика) профилем, что может проявляться, например, в длительности времени действия.

Также требует улучшений метаболическая стабильность известных соединений. Улучшенная метаболическая стабильность может отражаться на повышенной биодоступности. Также слабое или отсутствующее взаимодействие с молекулами-переносчиками, которые участвуют в поступлении и выделении лекарственных веществ, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, незначительные взаимодействия лекарственных средств. Далее также как можно более незначительными должны быть взаимодействия с ферментами, участвующими в расщеплении и выведении лекарственных веществ, так как такие результаты тестов равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия лекарственных средств.

Далее известные соединения иногда проявляют весьма незначительную избирательность в отношении каппа-опиоидного рецептора, который отвечает за побочные эффекты, в особенности дисфорию, седативный эффект, диурез. Кроме того, известные соединения иногда проявляют очень высокое сродство к µ-опиоидному рецептору, который связан с другими побочными эффектами, в особенности такими как угнетение дыхания, запор и наркотическая зависимость.

WO 01/87838 раскрывает антагонисты NK-1-рецептора.

J. Med. Chem. 1996, 9, 911-920; J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2411-2417; и Tetrahedron 2006, 62, 5536-5548 в каждом случае в частности раскрывают геминально замещенные циклогексил-1,4-диамины, однако в которых аминогруппы всегда замещены атомами водорода.

DE 28 39 891 А1 в частности, раскрывает 4-(диметиламино)-1-метил-4-µ-толилциклогексил ацетат.

В основе изобретения лежит задача предоставить в распоряжение соединения, которые пригодны для фармацевтических целей и имеют преимущества по сравнению с соединениями из уровня техники.

Эта задача решается с помощью объекта, представленного в формуле изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что могут быть получены замещенные производные циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и рецептору ORL1.

Изобретение относится к соединения общей формулы (1),

где

Y₁, Y₁ ^', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' в каждом случае независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СНО, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -С(=O)-ОН, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -OH, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂; преимущественно в каждом случае независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -CN и -C_1-8-алифат; или Y₁ и Y₁', или Y₂ и Y₂', или Y₃ и Y₃', или Y₄ и Y₄' совместно означают=0;

Q означает -R₀, -C(=O)-R₀, -C(=O)OR₀, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂ или -C(=NH)-R₀;

R₀ в каждом случае независимо означает -С_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил, -C_1-8-алифат-гетероарил, -С_3-8-циклоалифат-С_1-8-алифат, -С₃.8-циклоалифат-арил или -С₃.8-циклоалифат-гетероарил;

R₁ и R₂, независимо друг от друга означают -Н или -R₀; или R₁ и R₂ совместно образуют кольцо и означают -CH₂CH₂ОCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NR₄CH₂CH₂- или -(CH₂)_3-6-; с указанием, что и R₂ преимущественно оба одновременно не означают - Н;

R₃ означает -R₀;

R₄ в каждом случае независимо означает -Н, -R₀ или -C(=O)R₀;

n означает целое число от 0 до 12; преимущественно означает 0;

X означает -О-, -S- или -NR_A-; преимущественно означает -NR_A-;

R_A означает -Н, -R₀, -S(=O)_0-2R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀ или -C(=O)N(R₀)₂;

R_B означает -H, -R₀, -C(=O)H, -C(=O)R₀, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)_2l -S(=O)_1-2-R_0l -S(=O)_1-2-OR₀, -S(=O)_1-2-NH₂, -S(=O)_1-2-NHR₀ или -S(=O)_1-2-N(R₀)₂; или R_A и Rb совместно образуют кольцо и означают -(CH₂)₂-₅-, -CH₂CH₂ОCH₂CH₂- или -CH₂CH₂NR₄CH₂CH₂-; с указанием, что если X означает -О- и одновременно n означает 0, то Rb не означает -Н;

причем

"алифат" в каждом случае представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенным или моно- или многократно ненасыщенный, незамещенный или моно- или многократно замещенный, алифатический углеводородный остаток;

"циклоалифат" в каждом случае насыщенный или моно- или многократно ненасыщенный, незамещенный или моно- или многократно замещенный, эпициклический, моно- или мультициклический углеводородный остаток, число циклических атомов углерода которого преимущественно находится в указанном диапазоне (т.е. "С_3-8-"Циклоалифат преимущественно имеет 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклических атомов углерода);

причем относительно "алифат" и "циклоалифат" под "моно- или многократно замещенным" понимается однократное или многократное замещение одного или нескольких атомов водорода, например, однократное, двукратное, трехкратное или полное замещение, заместителями независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N0₂, -CHO,=O, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂₎ -OH, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)-NHR₀, -NH-C(=O)N(R₀)₂, -Si(R₀)₃, -PO(OR₀)₂;

"арил" в каждом случае независимо означает карбоциклическую кольцевую систему с, по меньшей мере, одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в этом кольце, причем арильные остатки при необходимости могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами и каждый арильный остаток может быть незамещенным или моно- или многократно замещенным, причем арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении арила;

"гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы представляют собой одинаковый или различный азот, кислород или серу, и гетероцикл может быть незамещенным или моно- или многократно замещенным; причем в случае замещения в гетероцикле заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении гетероарила; и причем гетероцикл также может быть частью бициклической или полициклической системы;

причем относительно "арил" и "гетероарил" под "моно- или многократно замещенным" понимается однократное или многократное замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -CHO,=O, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)-N(R₀)₂, -OH, -0(CH₂)i.₂0-, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)_2l -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂, -Si(R₀)₃, -PO(OR₀)₂; причем при необходимости имеющиеся N-кольцевые атомы в каждом случае могут быть окисленными (N-оксид);

в виде отдельного стереоизомера или его смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей и/или сольватов, причем преимущественно исключается 4-(диметиламино)-1-метил-4-µ-толилциклогексил ацетат и его соли.

При обобщении различных остатков, например, Y₁, Y₁ ^', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄',a также обобщении остатков в их заместителях, таких как, например, -OR₀, -OC(=O)R₀, -OC(=O)NHR₀, один заместитель, например, R₀, для двух или нескольких остатков, например, -OR₀, -OC(=O)R₀, -OC(=O)NHR₀, в пределах одного вещества может принимать различные значения.

Соединения согласно изобретению показывают хорошее связывание с рецептором ORL1 и µ-опиоидным рецептором.

В одной предпочтительной форме осуществления соединения согласно изобретению имеют соотношение ORL1/µ-сродство, по меньшей мере, в 0,1. Соотношение ORL1/(определено как 1/[К_i(ORL1)/К_i(µ)]. Особенно предпочтительно соотношение ORL1/(составляет, по меньшей мере, 0,2 или, по меньшей мере, 0,5, предпочтительнее, по меньшей мере, 1,0 или, по меньшей мере, 2,0, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 3,0 или, по меньшей мере, 4,0, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5,0 или, по меньшей мере, 7,5 и в особенности, по меньшей мере, 10 или, по меньшей мере, 15. В одной предпочтительной форме осуществления соотношение ORL1/(находится в пределах от 0,1 до 30, предпочтительнее от 0,1 до 25.

В одной другой предпочтительной форме осуществления соединения согласно изобретению имеют соотношение ORL1/µ-сродство более чем в 30, предпочтительнее, по меньшей мере, 50, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 100, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 200 и в особенности, по меньшей мере, 300.

Соединения согласно изобретению предпочтительно имеют K_i-значение в (- опиоидном рецепторе самое большее в 500 нМ, предпочтительнее самое большее 100 нМ, еще предпочтительнее 50 нМ, наиболее предпочтительно самое большее 10 нМ и в особенности самое большее 1,0 нМ.

Методы определения K_i-значения в µ-опиоидном рецепторе известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно определение происходит, как описано в связи с примерами.

Соединения согласно изобретению предпочтительно имеют K_i-значение в ORL1-рецепторе самое большее в 500 нМ, предпочтительнее самое больше 100 нМ, еще предпочтительнее 50 нМ, наиболее предпочтительно самое большее 10 нМ и в особенности самое большее 1,0 нМ.

Методы определения K_i-значения в ORL1-рецепторе известны специалисту данной области техники. Предпочтительно определение происходит, как описано в связи с примерами.

Неожиданно оказалось, что соединения со сродством к ORL1- и µ-опиоидно рецептору, в которых определенное посредством 1/[K_i(ORL1)/K_i(µ)] соотношении ORL1 к (находится в пределах от 0,1 до 30, преимущественно от 0,1 до 25, имеют фармакологический профиль, который по сравнению с другим лигандом опиоидного рецептора имеет явные преимущества:

1. Соединения согласно изобретению демонстрируют эффективность в моделях острой боли, которая иногда сопоставима с употребительной стадией-3 опиоидов. Но одновременно они отличаются явно улучшенно! совместимостью в отношении классических µ-опиоидов.

2. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению демонстрируют явно более высокую эффективно в моделях мононевропатической боли и полиневропатической боли, что объясняется синергизмом ORL1- и µ-опиоидного компонента.

3. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению у невропатических животных показывают значительное, предпочтительно полное, разделение антиаллодинического соответственно антигиперальгетического действия и антиноцицептивного эффекта.

4. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению в экспериментальных моделях на животных для хронической воспалительной боли (в частности, каррагинан-индуцированная или CFA-индуцированная гипералгезия, висцеральная воспалительная боль) показывают явное усиление действия в отношении острой боли.

5. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов типичные для µ-опиоидов побочные эффекты (в частности, угнетение дыхания, вызванная опиоидами гипералгезия, физическая зависимость/ломка, психическая зависимость/мания) в соединениях согласно изобретению в терапевтически эффективном интервале дозы явно снижены, соответственно преимущественно не наблюдаются.

Исходя из сниженных µ-опиоидных побочных эффектов с одной стороны и повышенной эффективности при хронической, предпочтительно невропатической боли с другой стороны смешанные ORL1/µ-агонисты таким образом отличаются отчетливо возрастающими интервалами безопасности по сравнению с чистыми µ-опиоидами. Из этого следует явно увеличенное „терапевтическое окно" при лечении болезненных состояний, предпочтительно хронических болей, еще предпочтительнее невропатических болей.

Предпочтительны Y₁, Y₁ ^', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' в каждом случае независимо друг от друга выбранные из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH₂, -NH-C_1-6-алифат, -NH-С_3-8-циклоалифат, -NH-C_1-6-алифат-ОН, -N(С_1-6-алифат)₂, -N(С_3-8-циклоалифат)₂, -N(С_1-6-алифат-ОН)₂, -NO₂, -NH-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -NН-С_1-6-алифат-арил, -NH-C_1-6-алифат-гетероарил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -SH, -S-C_1-6-алифат, -S-С_3-8-Циклоалифат, -S-C_1-6-алифат-С_3-8 циклоалифат, -S-C_1-6-алифат-арил, -S-C_1-6-алифат-гетероарил, -S-арил, -S-гетероарил, -ОН, -O-С_1-6-алифат, -O-С_3-8-Циклоалифат, -O-C_1-6-алифат-ОН, -О-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -O-С_1-6-алифат-арил, -O-C_1-6-алифат-гетероарил, -О-арил, -О-гетероарил, -O-С(=O)С_1-6-алифат, -O-С(=O)С_3-8-циклоалифат, -О-С(=O)С_1-6-алифат-ОН, -O-С(=O)С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -O-C(=O)C_1-6-алифат-арил, -O-С(=O)C_1-6-алифат-гетероарил, -O-С(=O)арил, -О-С(=O)гетероарил, -С_1-6-алифат, -С_3-8-циклоалифат, -C_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -C_1-6-алифат-арил, -C_1-6-алифат-гетероарил, -арил, -гетероарил, -С(=O)С_1-6-алифат, -С(=O)С₃-₈-циклоалифат, -С(=O)С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -С(=O)С_1-6-алифат-арил, -С(=O)С_1-6-алифат-гетероарил, -С(=O)арил, -С(=O)гетероарил, -СO₂Н, -СO₂-С_1-6-алифат, -СO₂-С_3-8-циклоалифат, -СO₂-С_1-6-алифат-С₃-₈-циклоалифат, -СO₂-C_1-6-алифат-арил, -СO₂-С_1-6-алифат-гетероарил, -СO₂-арил, -СO₂-гетероарил; или Y₁ и Y₁', или Y₂ и Y₂', или Y₃ и Y₃', или Y₄ и Y₄' совместно означают=0. Предпочтительны Yi, Y1', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' в каждом случае независимо друг от друга выбранные из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH₂ и -ОН.

В одной предпочтительной форме осуществления один из остатков Y_i, Y_i', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' не равен -H и остальные остатки означают -Н.

Особенно предпочтительно Y₁, Y₁ ^', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' в каждом случае означают -Н.

Предпочтительно Q означает -R₀, -C(=O)R₀ или -C(=NH)R₀. Особенно предпочтительно Q означает -C_1-8-алифат, -арил, -гетероарил, -C_1-8-алифат-арил, -С_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)-С_1-8-алифат, -С(=O)-арил, -С(=O)-гетероарил, -С(=O)-С_1-8-алифат-арил, -С(=O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -C(=NH)-C_1-8-алифат, -C(=NH)-apnn, -С(=NН)-гетероарил, -С(=NН)-С_1-8-алифат-арил, или -С(=NН)-С_1-8-алифат-гетероарил.

Особенно предпочтительно Q означает -С_1-8-алифат, -арил, -гетероарил, -C_1-8-алифат-арил, -С(=O)-гетероарил или -C(=NH)-гетероарил.

При этом -арил и -гетероарил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или многократно замещенными, преимущественно заместителями, которые независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -С_1-8-алифат, -ОН, -OC_1-8-алифат, -С_1-8-алифат-O-С_1-8-алифат (например, -CH₂-O-СН₃), -CF₃, -F, -Cд, -Br, -NO₂, -CN, -гетероарил, -С_1-8-алифат-арил и -C_1-8-алифат-гетероарил.

В одной предпочтительной форме осуществления Q выбран из группы, состоящей из -C_1-8-алкил, -фенил, -бензил, -пирролил, -фурил, -тиенил, пиридил, -индолил, -бензофурил и -бензотиенил, причем в каждом случае они могут быть незамещены или моно- или многократно замещены, преимущественно заместителями, которые независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -C_1-8-алифат, -ОН, -OC_1-8-алифат, -С_1-8-алифат-O-С_1-8-алифат, -CF₃, -F, -Cl, -Br, -NO₂, -CN, -гетероарил, -С_1-8-алифат-арил и -C_1-8-алифат-гетероарил (например, -этил-4-пиридил). Особенно предпочтительно Q выбран из группы, состоящей из:

R₀ предпочтительно в каждом случае независимо означает -С_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил или -С_1-8-алифат-гетероарил. При этом означают -С_1-8-алифат-С_3-12 циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил или -C_1-8-алифат-гетероарил, что остатки -С_3-12-циклоалифат, -арил или -гетероарил в каждом случае связаны через двухвалентный мостик -C_1-8-алифат-. Предпочтительными примерами для -C_1-3-алифат-арила являются -CH₂-С₆Н₅, -CH₂CH₂-С₆Н₅, и -СН=СН-С₆Н₅.

Предпочтительно R₁ и R₂, независимо друг от друга означают -Н; -C_1-6-алифат; -С_3-8-циклоалифат, -C_1-6-алифат-арил, -С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат или -C_1-6-алифат-гетероарил; или остатки R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и означают -CH₂CH₂ОCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NR₄CH₂CH₂- или -(CH₂)_3-6-, с указанием, что R₁ и R₂ преимущественно оба не одновременно означают -Н. Предпочтительнее R₁ и R₂ независимо друг от друга означают -Н; -С_1-5-алифат; или остатки R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и означают -CH₂CH₂ОCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NR₄-CH₂CH₂-или -(CH₂)_3-6-, причем R₄ предпочтительно означает -Н или -С₁.₅-алифат, с указанием, что R₁ и R₂ преимущественно оба не одновременно означают -Н. Особенно предпочтительны соединения, где R₁ и R₂ независимо друг от друга означают -СН₃ или -Н, причем R₁ и R₂ не одновременно -Н означают; или R₁ и R₂ образуют кольцо и означают -(СН₂)_3-4. В высшей степени предпочтительны соединения, где R₁ и R₂ означают -СН₃ или где R₁ означает -Н и R₂ означает -СН₃.

Особенно предпочтительно R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они привязаны, образуют одну из следующих функциональных групп:

Предпочтительно R₃ означает -C_1-8-алифат, -С_3-8-циклоалифат, -арил, -гетероарил; или в каждом случае означает через -C_1-3-алифат-группу связанный -арил, -гетероарил или -С_3-8-циклоалифат.

Особенно предпочтительно R₃ означает -этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -гептил, -циклопентил, -циклогексил, -фенил, -бензил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -фурил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиридил, -пиримидил или -пиразинил, в каждом случае незамещенный или моно- или многократно замещенный; через насыщенную, неразветвленную -C_1-3-алифат-группу связанный -С_5-6-циклоалифат, -фенил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -пиридил, -фурил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиримидил, -триазолил или -пиразинил, в каждом случае незамещенный или моно- или многократно замещенный.

Более предпочтительно R₃ означает -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -фурил, -тиофенил, -нафтил, -бензил, -бензофуранил, -индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -бензодиоксоланил, -пиридил, -пиримидил, -пиразинил, -триазолил или -бензотиофенил, в каждом случае незамещенный или моно- или многократно замещенным; через насыщенную, неразветвленную -С_1-3-алифат-группу связанный -фенил, -фурил или -тиофенил, в каждом случае незамещенный или моно- или многократно замещенный.

Еще предпочтительнее R₃ означает -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -фенэтил, -тиофенил, -пиридил, -триазолил, -бензотиофенил или -бензил, в каждом случае замещенный или незамещенный, особенно предпочтительно означает -пропил, -3-метоксипропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил, -бензо[1,3]-диоксолил, -тиенил, -бензотиофенил, -4-хлорбензил, -бензил, -3-хлорбензил, -4-метилбензил, -2-хлорбензил, -4-фторбензил, -3-метилбензил, -2-метилбензил, -3-фторбензил, -2-фторбензил, -1-метил-1,2,4-триазолил или -фенэтил.

В высшей степени предпочтительно R₃ означает -бутил, -этил, -3-метоксипропил, -бензотиофенил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил, -бензо[1,3]-диоксолил, -бензил, -1-метил-1,2,4-триазолил, -тиенил или -фенэтил.

Наиболее предпочтительно R₃ означает -фенил, -бензил или -фенэтил, в каждом случае незамещенный или в кольце моно- или многократно замещенный; -C_1-5-алифат, -С_4-6-циклоалифат, -пиридил, -тиенил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4 триазолил или -бензимидазолил, незамещенный или моно-или многократно замещенный.

В частности предпочтительно R₃ означает -фенил, -бензил, -фенэтил, -тиенил, -пиридил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4 триазолил, -бензимидазолил или Éбензил, незамещенный или моно- или многократно замещенный посредством -F, -Cl, -Br, -CN, -СН₃, -С₂Н₅, -NH₂, -NO₂, -SH, -CF₃, -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅ или -N(CH₃)₂; -этил, -n-пропил, -2-пропил, -аллил, -n-бутил, -изо-бутил, -втор-бутил, -трет-бутил, -n-пентил, -изо-пентил, -нео-пентил, -n-гексил, -циклопентил или -циклогексил, в каждом случае незамещенный или моно- или многократно замещенный посредством -ОН, -ОСН₃ или -OC₂H₅, причем преимущественно -тиенил, -пиридил, -тиазолил, -имидазолил, -1, 2, 4 триазолил и -бензимидазолил являются незамещенными.

В частности предпочтительно R3 означает -фенил, незамещенный или моно замещенный посредством -F, -Cl, -CN, -СН₃; -тиенил; -этил, -n-пропил или -n-бутил, незамещенный или моно- или многократно замещенный посредством -ОСН₃, -ОН или -OC₂H₅, в особенности посредством -ОСН₃.

Предпочтительно R₄ означает -Н, -С_1-5-алифат, -С_3-8-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -C_1-6-алифат-арил, -С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -C_1-6-алифат-гетероарил, -С(=O)арил, -С(=O)гетероарил, или -С(=O)С_1-6-алифат, предпочтительнее означает -Н или -C_1-5-алифат.

Предпочтительно n означает целое число от 0 до 6, предпочтительнее означает 0,1, 2 или 3, еще предпочтительнее означает 0 или 1, особенно предпочтительно n=0.

Предпочтительно R_B означает -Н, -C_1-6-алифат, -С_3-8-циклоалифат, -С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -C_1-6-алифат-арил, -С_1-6-алифат-гетероарил, -арил, -гетероарил, -С(=O)Н, -С(=O)С_1-6-алифат, -С(=O)С_3-8-циклоалифат, -C(=O)C_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -С(=O)С_1-6-алифат-арил, -С(=O)C_1-6-алифат-гетероарил, -С(=O)-С_3-8-циклоалифат-арил, -С(=O)-С_3-8-циклоалифат-гетероарил, -С(=O)арил, -С(=O)гетероарил, -С(=O)ОН, -СO₂-С_1-6-алифат, -СO₂- С_3-8-Циклоалифат, -СО₂-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -СО₂-С_1-6-алифат-арил, -СO₂-С_1-6-алифат-гетероарил, -СO₂-арил, -СO₂-гетероарил, -C(=O)NH₂, -С(=O)NНС_1-6-алифат, -С(=O)NНС_3-8-циклоалифат, -С(=О)NHC_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -С(=O)NНС_1-6-алифат-арил, -С(=О)NНС_1-6-алифат-гетероарил, -С(=O)NНарил, -С(=О)NНгетероарил, -С(=O)N(C_1-6-алифат)₂, -C(=O)N(C_3-8-циклоалифат)₂, -С(=O)N(С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат)₂, -С(=O)N(С_1-6-алифат-арил)₂, -С(=O)N(С_1-6-алифат-гетероарил)₂, -С(=O)N(арил)₂, -C(=O)N(гетероарил)₂, -S(=O)_1-2-C_1-6-алифат, -S(=O)_1-2-С_3-8-Циклоалифат, -S(=O)_1-2-C_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -S(=O)_1-2-C_1-6-алифат-арил, -S(=O)_1-2-C_1-6-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2-С_3-8-циклоалифат-арил, -S(=O)_1-2-C_3-8-циклоалифат-гетероарил -S(=O)_1-2-арил, -S(=O)_1-2-гетероарил, -S(=O)_1-2-OC_1-6-алифат, -S(=O)_1-2-ОС_3-8-циклоалифат, -S(=O)_1-2-ОС_1-6-алифат-С_3-8-Циклоалифат, -S(=O)_1-2-ОС_1-6-алифат-арил, -S(=O)_1-2-ОС_1-6-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2-Оарил, -S(=O)_1-2-Огетероарил, -S(=O)_1-2-NH_2l -S(=O)_1-2-NHC_1-6-алифат, -S(=O)_1-2-NНС_3-8-циклоалифат, -S(=O)_1-2-NHС_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -S(=O)_1-2-NHC_1-6-алифат-арил, -S(=O)_1-2-NНC_1-6-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2-NHapил, -S(=O)_1-2-NH-гетероарил, -S(=O)_1-2-N(C_1-6-алифат)₂, -S(=O)_1-2-N(C_3-8-циклоалифат)₂, -S(=O)_1-2(С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат)₂, -S(=O)_1-2-N(C_1-6-алифат-арил)₂, -S(=O)_1-2-N(С_1-6-алифат-гетероарил)₂, -S(=O)_1-2-N(apил)₂ или -S(=O)_1-2-N(гетероарил)₂.

Особенно предпочтительно R_В означает -Н, -C_1-8-алифат, -С_1-8-алифат-арил, -C_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)-С_1-8-алифат, -С(=O)-С_1-8-алифат-арил, -С(=O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)-С_3-8-циклоалифат-арил, -С(=O)-С_3-8-циклоалифат-гетероарил, -С(=O)NН-С_1-8-алифат, -S(=O)_1-2-С_1-8-алифат, -S(=O)_1-2-арил, -S(=O)_1-2-гетероарил, -S(=O)_1-2-С_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2-С_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2-С_3-8-циклоалифат-арил или -S(=O)_1-2-С_3-8-циклоалифат-гетероарил.

Предпочтительно X означает -О- или -NR_A-, особенно предпочтительно означает -NR_A-.

Если X означает -О-, то R_B предпочтительно не означает -Н. Если R_B означает -Н, то n предпочтительно является 1, 2, 3 или 4. Если X означает -О-, то n предпочтительно означает 0 или 1 и R_B предпочтительно означает -C_1-8-алифат или -C_1-8-алифат-арил.

Если X означает -NR_A-, то R_A означает -Н, -R₀, -S(=O)_0-2R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀ или -C(=O)N(R₀)₂; предпочтительно означает -H или -R₀ (в особенности -C_1-8-алифат); особенно предпочтительно означает -Н или -СН₃; или R_A совместно с R_B образует кольцо и означает -(СН₂)_3-4-.

Предпочтительно группа "R_B-X-(CH₂)_n-" означает

Предпочтительными представителями группы -(CH₂)_n-NН-С(=O)-С_1-8-алифат-арил являются представленные ниже:

В одной предпочтительной форме осуществления соединений согласно изобретению является R_A=R_B. В одной другой предпочтительной форме осуществления соединений согласно изобретению является R_A≠R_B.

В одной особенно предпочтительной форме осуществления соединений согласно изобретению является n=0 и X означает -NR_A-. Затем речь идет о геминально дизамещенных 1,4-диаминах общей формулы (1.1),

причем, по меньшей мере, одна из обеих аминогрупп, преимущественно обе аминогруппы, не одновременно может соответственно могут быть замещены двумя водородными остатками.

В целях описания углеводородные остатки разделены на алифатические углеводородные остатки с одной стороны и ароматические углеводородные остатки с другой стороны.

Алифатические углеводородные остатки со своей стороны подразделены на нециклические алифатические углеводородные остатки с одной стороны (="алифат") и циклические алифатические углеводородные остатки, т.е. алициклические углеводородные остатки, с другой стороны (="циклоалифат"). Циклоалифаты могут быть моноциклическими или мультициклическими. Алициклические углеводородные остатки ("циклоалифат") включают как чистые алифатические карбоциклы, так и алифатические гетероциклы, т.е. - если не указано отдельно - охватывает "циклоалифат" чистые алифатические карбоциклы (например, циклогексил), чистые алифатические гетероциклы (например, пиперидил или пиперазил), а также неароматические, мультициклические, при необходимости смешанные системы (например, декалинил, декагидрохинолинил).

Ароматические углеводороды со своей стороны подразделены на карбоциклические ароматические углеводороды с одной стороны (="арил") и гетероциклические ароматические углеводороды с другой стороны (="гетероарил").

Упорядочение мультициклических, по меньшей мере, частично ароматических систем преимущественно зависит от того, имеет ли, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо мультициклической системы, по меньшей мере, один гетероатом (обычно N, О или S) в кольце. Если в этом кольце имеется, по меньшей мере, один такой гетероатом, то предпочтительно речь идет о "гетероариле" (даже если при необходимости как дополнительно имеющийся цикл мультициклической системы имеется другое карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо с или без гетероатома); если в одном из, при необходимости, нескольких ароматических колец мультициклической системы такой гетероатом отсутствует, то речь идет предпочтительно об "ариле" (даже если в одном при необходимости дополнительно имеющемся, неароматическом цикле мультициклической системы имеется кольцевой гетероатом).

В пределах циклических заместителей сообразно этому предпочтительно действует следующий приоритет очередности: гетероарил>арил>циклоалифат.

Для целей описания не понятийно различают одновалентные и поливалентные, например, двухвалентные углеводородные остатки, т.е. охватывает "С_1-3-алифат", смотря по смысловой связи, например, как -С_1-3-алкил, -С_1-3-алкенил и -C_1-3-алкинил, так и, например, -C_1-3-алкилен-, -С_1-3-алкенилен- и С_1-3-алкинилен-.

Предпочтительно алифат в каждом случае является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или моно- или многократно ненасыщенным, незамещенным или моно- или многократно замещенным, алифатическим углеводородным остатком. Поскольку алифат является моно- или многократно замещенным, то заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -CHO,=O, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)-OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -OH, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀₎ -OC(=O)OR₀, -OC(=O)-NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂. -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NH-C(=O)N(R₀)₂, -Si(R₀)₃, -PO(OR₀)₂. Таким образом "алифат" охватывает ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут быть разветвленными или с прямой цепью, т.е. алканилы, алкенилы и алкинилы. При этом алкенилы имеют, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и алкинилы, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Предпочтительные незамещенные одновалентные алифаты включают -СН₃, -CH₂СН₃, -CH₂CH₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂CH₂CH₂СН₃, -СН(СН₃)CH₂СН₃, -CH₂СН(СН₃)₂, -С(СН₃)₃, -CH₂CH₂CH₂-CH₂СН₃ и -CH₂CH₂-CH₂CH₂CH₂СН₃; а также -СН=CH₂, -С=СН, -CH₂СН=CH₂, -СН=СН-СН₃, -CH₂С=СН, -С=ССН₃ и -CH=CHCH=CH₂. Предпочтительные незамещенные двухвалентные алифаты включают -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂СН(СН₃)-, -СН(СН₃)-CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -СН(СН₃)CH₂CH₂-, -CH₂СН(СН₃)-CH₂-, -CH₂CH₂СН(СН₃)-, -СН-(CH₂СН₃)CH₂- и -CH₂CH₂-CH₂CH₂-; а также -СН=СН-, -С=С-, -CH₂СН=СН-, -СН=СНCH₂-, -CH₂С=С- и -С=С-CH₂-. Предпочтительные замещенные одновалентные алифаты включают -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CHOHCH₃, -CH₂OCH₃ и CH₂CH₂OCH₃. Предпочтительные замещенные двухвалентные алифаты включают -CF₂-, -CF₂CF₂-, -CH₂СНОН-, -СНОНCH₂- и -CH₂СНОНCH₂-. Особенно предпочтительны метил, этил, n-пропил и n-бутил.

Предпочтительно циклоалифат в каждом случае является насыщенным или моно- или многократно ненасыщенным, незамещенным или моно- или многократно замещенным, алифатическим (т.е. неароматическим), моно- или мультициклическим углеводородным остатком. Число циклических атомов углерода преимущественно находится в указанном диапазоне (т.е. "С_3-8-"циклоалифат имеет преимущественно 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклических атомов углерода). Для целей описания "С_3-8-циклоалифат" предпочтительно является циклическим углеводородом с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклическими атомами углерода, насыщенными или ненасыщенными, но неароматическими, причем при необходимости один или два атома углерода независимо друг от друга замещены одним гетероатомом S, N или О. Поскольку циклоалкил является моно- или многократно замещенным, то заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СНО,=0, -R₀, -C(=O)R₀, -С(=O)ОН, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)_2>-OH, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)-N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NH