Питательная композиция для улучшения иммунной системы млекопитающих

Питательная композиция для улучшения иммунной системы млекопитающих

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается композиции, включающей белковое вещество, которое включает лейцин, ω3-полиненасыщенную жирную кислоту и иммуномодулятор.

Настоящее изобретение также касается применения композиции, пригодной для улучшения иммунной функции млекопитающих.

Основной функцией иммунной системы у млекопитающих является защита организма от патогенных инфекций и уничтожение (пре-)злокачественных клеток. Иммунная функция является многоуровневой и в эту функцию вовлечено много разных типов клеток. Физические и химические барьеры составляют первый уровень защиты от патогенов, и в этом аспекте особенно важная роль принадлежит эпителию слизистых оболочек, таких как выстилка желудочно-кишечного тракта. Помимо собственно иммунных клеток на этом первом уровне защиты важную роль играют и неиммунные клетки, такие как клетки эпителия. Врожденная иммунная система, состоящая, главным образом, из естественных клеток-киллеров (NK-клеток), способных к фагоцитозу лейкоцитов, таких как гранулоциты и макрофаги, и антиген-презентирующих клеток, таких как дендритные клетки, обеспечивает быстродействующий неадаптивный второй уровень защиты от патогенов. Во взаимодействии с врожденными клетками, Т и В клетки образуют адаптивную иммунную систему, которая представляет собой третий уровень защиты. Это обеспечивает адаптивные высокоспецифичные клеточные или гуморальные иммунные ответы, и это приводит к формированию иммунологической памяти.

Сниженная иммунная функция сказывается на способности индивидуума защищаться против инфекционных агентов. Сниженная иммунная функция характеризуется уменьшением количества иммунных клеток или изменением в функционировании иммунных клеток, что приводит к снижению их эффективности в защите против патогенов. Тяжелые болезненные состояния, связанные с раком, ростом опухолей, диабетом, хроническим обструктивным заболеванием легких (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), ВИЧ-инфекциями (то есть, серопозитивными состояниями), СПИДом, заболеваниями почек, почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, и болезненные состояния, характеризующиеся высоким уровнем провоспалительных цитокинов в плазме и/или сыворотке крови, могут стать причиной сниженной иммунной функции пациента.

В частности, у людей, страдающих от таких болезней или от лекарственного привыкания, сниженная иммунная функция может стать причиной более плохих прогнозов в отношении шансов на выживание или продолжительность жизни. Во многих случаях было показано, что, скорее, чем болезнь или лекарственное средство сами по себе, причиной смерти является дополнительная инфекция. Кроме того, сниженная иммунная функция может пагубно влиять на качество жизни. В дополнение к этому, наличие инфекционного осложнения может приводить к изменению предписанного лечения пациента (например, хирургическое вмешательство или терапия с применением лекарств (например, химиотерапия) могут быть отложены).

Предметом настоящего изобретения является обеспечение композиции, пригодной для улучшения иммунной функции. В частности, предметом изобретения является предоставление питательной композиции для такой цели. Улучшенная иммунная функция, в частности, понимается здесь как повышенная способность к ответу на острый патогенный стимул, приводящая к усиленному защитному иммунному ответу на экзогенный патоген или на аутологический триггер, такой как неопластические клетки. В соответствии с этим, улучшенная иммунная функция, в частности улучшенная острая иммунная функция, может представлять собой улучшенную опосредованную клетками иммунную функцию, улучшенный гуморальный иммунитет или их комбинацию.

Улучшенная опосредованная клетками иммунная функция может быть измерена разными способами:

- как усиленная in vivo гиперчувствительность замедленного типа (включая контактную гиперчувствительность) в ответ на повторные антигены или на антигены, к которым организм был предварительно сенсибилизирован или вакцинирован.

- как усиленная клеточная пролиферация, продукция цитокинов, окислительный взрыв или фагоцитирующая активность в ответ на связанные с патогенами, имитирующие патогены, митогенные стимулы или антигены, к которым организм был предварительно сенсибилизирован или вакцинирован.

Улучшенный гуморальный иммунитет может быть определен, например, путем измерения уровней антител и/или уровней одного или более других маркеров (например, продукции белка комплемента) в сыворотке крови. Увеличение продукции антител в ответ на патогенные стимулы или вакцинацию является признаком улучшенного гуморального иммунитета.

Было установлено, что иммунная функция, в частности острая иммунная функция, может быть улучшена путем введения субъекту, особенно субъекту с ослабленной иммунной функцией или находящемуся в состоянии риска развития ослабленной иммунной функции, определенной композиции, включающей белковый материал.

В соответствии с этим настоящее изобретение касается питательной композиции, включающей:

а) по меньшей мере, 18 эн.% белкового материала;

б) по меньшей мере, 12 масс.% лейцина по отношению к общей массе белкового материала;

в) липидную фракцию, включающую, по меньшей мере, одну ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из группы, включающей эйкозапентаеновую кислоту, докозагексаеновую кислоту, эйкозатетраеновую кислоту и докозапентаеновую кислоту;

г) иммуномодулятор.

Энергетическая ценность соединения (эн.%) основывается на количестве энергии, предоставляемой перевариваемой частью (в частности, у человека) данного соединения. В частности, энергетическая ценность основывается на вкладе белкового материала, липидов и перевариваемых углеводов, с применением для расчетов следующих коэффициентов: 4 ккал/г для перевариваемых углеводов и белкового материала и 9 ккал/г для липидов.

Настоящая композиция, в частности, применима для улучшения иммунной функции у млекопитающих. Когда говорится о применении композиции, включающей указанные компоненты а), б), в) и г), с определенной целью, это, в частности, означает, что указанные компоненты а), б), в) и г) предназначены для применения с этой целью в виде их комбинации. В соответствии с этим, каждый из указанных компонентов предназначается для выполнения определенной роли для достижения этой цели. Таким образом, настоящее изобретение, в частности, касается композиции, в которой комбинация указанных компонентов а), б), в) и г) предназначена для улучшения иммунной функции у млекопитающего.

В частности, композиция настоящего изобретения может применяться для улучшения иммунной функции, при которой усиливается способность к ответу на острый патогенный стимул. Кроме того, в частности, настоящее изобретение обеспечивает композицию для усиления защитного иммунного ответа на экзогенный патоген или на аутологический триггер, такой как неопластические клетки. В соответствии с этим, композиция настоящего изобретения, в частности, может применяться в профилактических целях, например, для предотвращения инфекции или снижения тяжести инфекции или другого связанного с иммунитетом заболевания.

В определенном воплощении, композиция согласно настоящему изобретению применяется для лечения нейтропении (агранулоцитоза), в частности, нейтропении, являющейся следствием химиотерапии.

Композиции, включающие белковый материал и иммуномодулятор, известны в данной области техники per se. Например, WO 2007/145520 касается противовоспалительной композиции, включающей глицин (в качестве иммуномодулятора) и белок трансферрин. Композиция не обязательно включает противовоспалительную полиненасыщенную жирную кислоту. Упоминается применение таких композиций для лечения воспалений, но не упоминается их конкретное применение для улучшения иммунной функции. Данная композиция не обязательно включает лейцин. Предназначалась данная композиция для борьбы с потерей мышечной массы.

Предпочтительно органолептические свойства настоящей композиции являются такими, что ее употребление обычно воспринимается как приятное.

Предпочтительно настоящая композиция легко проходит через желудок.

Предпочтительно перевариваемые компоненты настоящей композиции становятся легко доступными при употреблении данного продукта.

Композиция согласно настоящему изобретению может, в частности, применяться для улучшения иммунного ответа, опосредуемого Т-хелперами 1 (Th1), у млекопитающих.

Известно, что улучшение Th1-опосредуемого иммунного ответа может включать улучшение клеточных ответов при вакцинации; увеличение Th1-индуцируемой продукции антител подкласса IgG при острых ответах против патогенов или при противоопухолевых иммунных ответах (например, IgG1 у человека, IgG2a у мышей); снижение антиген-специфичных или общих антител IgE в сыворотке крови; улучшение клеточных иммунных ответов на вирусные или бактериальные патогены или имитирующие патогены вещества; увеличение продукции IL-2, IFN-гамма или IL-12 при острых иммунных ответах против патогенов, имитирующих патогены веществ, или при локальных противоопухолевых иммунных ответах.

Композиция согласно настоящему изобретению может также применяться для достижения эффекта, который может выбираться из группы, включающей увеличение активности или количества клеток - натуральных киллеров (NK); увеличение продукции патоген-специфических или опухоль-специфических антител классов IgA, IgG или IgM; увеличение концентраций IgA, IgG или IgM до нормальных значений в крови млекопитающих от субнормальных уровней указанных антител; увеличение общего числа лейкоцитов у млекопитающих при индуцированном лечением или индуцированном болезнью снижении числа лейкоцитов; увеличение числа или активности фагоцитирующих клеток у млекопитающих при индуцированном лечением или индуцированном болезнью снижении числа фагоцитирующих клеток; улучшение опосредуемых клетками цитотоксических ответов против патогенов, патоген-инфицированных клеток или опухолевых клеток; улучшение барьерной функции эпителия слизистых оболочек за счет увеличения секреции sIgA; увеличение продукции слизи в кишечнике; снижение проницаемости эпителия или снижение проникновения бактерий через эпителий за исключением неинфекционного переноса микробов локальными иммунными клетками; улучшение состава кишечной микробиоты за счет увеличения числа или активности полезных бактерий, таких как бифидобактерии или лактобациллы, за счет улучшения колонизационной устойчивости кишечной микробиоты, за счет снижения числа потенциальных патогенных организмов в кишечной микробиоте или за счет снижения значения рН содержимого кишечника.

В одном воплощении композиция настоящего изобретения может применяться для профилактики или лечения пониженной иммунной функции, которая связана или является результатом старения, заболевания, расстройства или травмы, предпочтительно заболевания, расстройства или травмы.

Сниженная иммунная функция может, в частности, проявляться в виде симптома, выбираемого из группы, включающей инфекции, воспаления, сосудистые нарушения, плохое заживление ран, воспаление слизистых оболочек и стоматит.

Непреднамеренная потеря веса и саркопения (потеря мышечной массы) могут дополнительно ухудшать иммунную функцию у млекопитающего.

Композиция настоящего изобретения может, в частности, применяться для лечения млекопитающего, страдающего от заболевания или расстройства, выбираемого из группы, состоящей из рака, роста опухолей, диабета, хронического обструктивного заболевания легких, ВИЧ-инфекций, заболевания почек, почечной недостаточности, сердечной недостаточности и болезненного состояния, характеризующегося высоким уровнем в плазме и/или сыворотке крови провоспалительных цитокинов. Наиболее предпочтительно заболевание представляет собой рак.

В одном воплощении, где композиция согласно настоящему изобретению применяется для лечения травмы, травма может, в частности, выбираться из группы, включающей травмы в результате хирургического вмешательства, применения лекарств, химиотерапии и радиотерапии.

На основании экспериментов, в которых композиции согласно настоящему изобретению скармливались мышам, имеющим опухоли, как показано в примере ниже, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что композиция настоящего изобретения является эффективной в улучшении иммунной системы у млекопитающего. В экспериментах было показано, что, по меньшей мере, один из нескольких физиологических и иммунных параметров, связанных с пониженной иммунной функцией, изменился в положительном направлении, указывая на более хороший иммунный ответ млекопитающего. В частности, может быть улучшен ответ гиперчувствительности (клеточный иммунный ответ in vivo). Кроме того, на основании экспериментальных результатов было установлено, что может быть улучшена одна или более иммунных функций, связанных с функционированием тимуса (например, созревание Т-лимфоцитов, продукция тимусом зрелых нативных Т-лимфоцитов или улучшенная защита от аутоиммунных реакций). Увеличение веса тимуса у опытных животных, получавших композицию согласно настоящему изобретению, по сравнению с контрольной группой может рассматриваться как указание на такую улучшенную иммунную функцию.

Было также установлено, что композиция настоящего изобретения может применяться для достижения более хорошего прогноза в плане увеличения продолжительности жизни и/или более хорошего качества жизни. Факторами, улучшающими качество жизни, в частности, являются меньшая утомляемость, большая выносливость, меньшее количество осложнений, таких как вирусные и/или бактериальные инфекции (в частности, во рту, глотке, кишечнике, в ранах и в легких), уменьшенная потеря способности видеть и/или слышать, более хорошее общее состояние и меньшие периоды ощущения депрессии.

Также было обнаружено, что композиция настоящего изобретения может снижать потерю резервов жира и липидов. В соответствии с этим авторы настоящего изобретения установили, что композиция настоящего изобретения может, в частности, применяться для лечения млекопитающего, страдающего от нежелательной потери массы тела (более 5% за 3 месяца), или млекопитающего, имеющего серьезный риск подвергнуться такой потере массы тела.

Композиция, в частности, является пригодной для увеличения эффективности иммунотерапии у млекопитающих, получающих противораковую иммунотерапию, или у которых планируется начало противораковой иммунотерапии в течение ближайших двух месяцев.

Иммуномодулятор

Под «иммуномодулятором» понимается агент, способный модифицировать функцию иммунной системы.

В предпочтительном воплощении, иммуномодулятор выбирается из группы, включающей модулирующие иммунную систему неперевариваемые углеводы, лактоферрин, глицин, модулирующие иммунную систему лекарства и модулирующие иммунную систему бактерии или их фрагменты.

Иммуномодулятор обычно присутствует в эффективном количестве, которое зависит от конкретного иммуномодулятора или иммуномодуляторов, присутствующих в композиции.

В частности, в композиции настоящего изобретения присутствует один или более модулирующих иммунную систему неперевариваемых углеводов.

В предпочтительном воплощении модулирующие иммунную систему неперевариваемые углеводы выбираются из группы, включающей галактоолигосахариды (GOS) и фруктоолигосахариды (FOS).

В частности, галактоолигосахарид выбирается из группы короткоцепочечных галактоолигосахаридов, длинноцепочечных галактоолигосахаридов или любой их комбинации.

В частности, фруктоолигосахарид выбирается из группы короткоцепочечных фруктоолигосахаридов, длинноцепочечных фруктоолигосахаридов или любой их комбинации.

Предпочтительная композиция включает галактоолигосахарид и фруктоолигосахарид.

Предпочтительно молярное отношение галактоолигосахарида к фруктоолигосахариду составляет, по меньшей мере, 1:1, более предпочтительно, по меньшей мере, 5:1. Предпочтительно молярное отношение галактоолигосахарида к фруктоолигосахариду составляет 20:1 или меньше, более предпочтительно от 12:1 или меньше. В предпочтительном воплощении молярное отношение галактоолигосахарида к фруктоолигосахариду находится в диапазоне от 1:1 до 20:1, предпочтительно от 5:1 до 12:1. В особенно предпочтительном воплощении молярное отношение галактоолигосахарида к фруктоолигосахариду составляет примерно 9:1.

Под олигосахаридом понимается цепь, включающая от 2 до 25 сахаридных остатков.

Под длинноцепочечным олигосахаридом понимается олигосахаридная цепь, включающая 10-25 сахаридных остатков. Под короткоцепочечным олигосахаридом понимается олигосахаридная цепь, включающая 2-9 сахаридных остатков, например, 2-5 остатков или 6-9 остатков.

Неперевариваемые углеводы представляют собой углеводы, которые остаются в основном не переваренными в кишечнике человека. В частности, углевод считается неперевариваемым в том случае, когда меньше чем 10% сахаров высвобождается из него в период от 20 до 120 минут в условиях анализа с применением стандартных пищеварительных ферментов, как это можно определить по методу Энквиста.

В определенном воплощении неперевариваемый углевод выбирается из группы, включающей галактоманнаны, имеющие степень полимеризации (DP) между 2 и 50, ксиланы со значением DP от 2 до 60, олигомеры, содержащие более чем 30 масс.% остатков галактуроновой кислоты или глюкуроновой кислоты, имеющие молекулярную массу 520-2200 Дальтон и любые их комбинации.

В одном воплощении содержание неперевариваемого углевода составляет, по меньшей мере, 1 масс.%, по меньшей мере, 2 масс.% или, по меньшей мере, 3 масс.% по отношению к общей массе сухих веществ. В одном воплощении содержание неперевариваемого углевода составляет 15 масс.% или меньше, предпочтительно 12 масс.% или меньше, более предпочтительно 10 масс.% или меньше по отношению к общей массе сухих веществ. В конкретном воплощении содержание неперевариваемого углевода находится в диапазоне от 1 до 15 масс.%, предпочтительно от 2 до 12 масс.%, более предпочтительно от 3 до 10 масс.% по отношению к общей массе сухих веществ.

В одном воплощении композиция настоящего изобретения включает один или более иммуномодуляторов, выбранных из группы, включающей факторы роста для профилактики или лечения нейтропении (гранулоцитопении) и фактор роста для связанной с лечением дисфункции иммунной системы у раковых пациентов. В частности, такие факторы выбираются из группы, включающей 1) колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) и его производные, такие как Filgrastim, Neupogen, Pegfilgrastim и Neulasta, 2) колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), такой как Sargramostim, Leukine, Molgramostim, и 3) фактор стволовых клеток (CSF), такой как Ancestim и StemGem.

В одном воплощении композиция настоящего изобретения включает один или более иммуномодуляторов, выбираемых из группы антибиотиков, пригодных для профилактики или лечения инфекций у раковых пациентов с нейтропенией или получающих противораковое лечение, которое делает их восприимчивыми к инфекциям.

В одном воплощении композиция настоящего изобретения включает один или более иммуномодуляторов, выбранных из группы модулирующих иммунную систему бактерий или их производных, выбираемых из группы пробиотических бактерий, фрагментов бактерий, CpG олигонуклеотидов и белков теплового шока.

Примером лечения, которое включает применение иммуномодулятора, является противораковое иммунотерапевтическое вмешательство. Целью такого вмешательства является стимуляция иммунной системы млекопитающего для усиления эффективных иммунных ответов против раковых клеток либо в качестве первичного лечения, либо в качестве вспомогательного лечения для уничтожения оставшихся раковых клеток.

В конкретном воплощении настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению включает смесь нейтральных и кислых олигосахаридов, раскрываемых в публикации WO 2005/039597 (N.V. Nutricia), который включается в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте. Более конкретно, кислый олигосахарид имеет степень полимеризации (DP) от 1 до 5000, предпочтительно от 1 до 1000, более предпочтительно от 2 до 250, еще более предпочтительно от 2 до 50, наиболее предпочтительно от 2 до 10. Если применяется смесь кислых олигосахаридов с разными степенями полимеризации, среднее значение DP смеси кислых олигосахаридов предпочтительно составляет от 2 до 1000, более предпочтительно от 3 до 250, еще более предпочтительно от 3 до 50. Кислым олигосахаридом может быть гомогенный или гетерогенный углевод. Кислые олигосахариды могут быть получены из пектина, пектата, альгината, хондроитина, гиалуроновых кислот, гепарина, гепарана, бактериальных углеводов, сиалогликанов, фукоидана, фукоолигосахаридов или каррагинана, и предпочтительно получаются из пектина или альгината. Кислые олигосахариды могут быть получены по методам, описанным в публикации WO 01/60378, которая включается в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте. Кислый олигосахарид предпочтительно получают из высокометоксилированного пектина, который характеризуется степенью метоксилирования выше 50%. В используемом здесь значении термин «степень метоксилирования» (также обозначаемая как DE или «степень этерификации») предназначен для обозначения степени, в которой свободные карбоксильные группы, присутствующие в цепи полигалактуроновой кислоты, являются этерифицированными (например, метилированными). Кислый олигосахарид предпочтительно характеризуется степенью метоксилирования выше 20%, предпочтительно выше 50%, еще более предпочтительно выше 70%. Предпочтительно кислые олигосахариды имеют степень метилирования выше 20%, предпочтительно выше 50%, еще более предпочтительно выше 70%. Кислый олигосахарид предпочтительно вводится в количестве от 10 мг до 100 граммов в день, предпочтительно от 100 мг до 50 граммов в день, еще более предпочтительно от 0,5 до 20 граммов в день.

Термин «нейтральные олигосахариды» в применяемом в настоящем изобретении значении относится к сахаридам, которые имеют степень полимеризации моносахаридных единиц, превышающую 2, более предпочтительно превышающую 3, еще более предпочтительно превышающую 4, наиболее предпочтительно превышающую 10, которые не перевариваются или только частично перевариваются в кишечнике под действием кислот или пищеварительных ферментов, присутствующих в верхней части пищеварительного тракта человека (тонкий кишечник и желудок), но которые сбраживаются кишечной флорой человека и предпочтительно не содержат кислых групп. Нейтральный олигосахарид структурно (химически) отличается от кислого олигосахарида. Термин «нейтральные олигосахариды» в применяемом в настоящем изобретении значении предпочтительно относится к сахаридам, которые имеют степень полимеризации олигосахарида менее 60 моносахаридных единиц, предпочтительно менее 40, еще более предпочтительно менее 20, наиболее предпочтительно менее 10. Термин «моносахаридная единица» относится к единице, имеющей замкнутую кольцевую структуру, предпочтительно к гексозе, например, в пиранозной или фуранозной формах. Нейтральный олигосахарид предпочтительно включает, по меньшей мере, 90%, более предпочтительно, по меньшей мере, 95% моносахаридных единиц, выбираемых из группы, состоящей из маннозы, арабинозы, фруктозы, фукозы, рамнозы, галактозы, α-D-галактопиранозы, рибозы, глюкозы, ксилозы и их производных, в расчете на общее число содержащихся в нем моносахаридных единиц. Пригодные нейтральные олигосахариды предпочтительно сбраживаются кишечной флорой. Олигосахарид предпочтительно выбирается из группы, состоящей из: целлобиозы (4-O-β-D-глюкопиранозил-D-глюкоза), целлодекстринов ((4-O-β-D-глюкопиранозил)_n-D-глюкоза), В-циклодекстринов (циклические молекулы α-1-4-связанной D-глюкозы; α-циклодекстрин-гексамер, β-циклодекстрин-гептамер и γ-циклодекстрин-октамер), неперевариваемого декстрина, гентиоолигосахаридов (смесь р-1-6-связанных остатков глюкозы с некоторым количеством 1-4 связей), глюкоолигосахаридов (смесь α-D-глюкозы), изомальтоолигосахаридов (линейные α-1-6-связанные остатки глюкозы с некоторым количеством 1-4 связей), изомальтозы (6-О-α-D-глюкопиранозил-D-глюкоза); изомалтриозы (6-O-α-D-глюкопиранозил-(1-6)-α-D-глюкопиранозил-D-глюкоза), панозы (6-O-α-O-глюкопиранозил-(1-6)-α-D-глюкопиранозил-(1-4)-D-глюкозы), лейкрозы (5-O-α-О-глюкопиранозил-О-фруктопиранозид), палатинозы или изомальтулозы (6-O-α-D-глюкопиранозил-D-фруктоза), теандерозы (O-α-В-глюкопиранозил-(1-6)-O-α-D-глюкопиранозил-(1-2)-В-O-фруктофуранозид), D-агатозы, D-lyxo-гексулозы, лактосахарозы (O-β-D-галактопиранозил-(1-4)-O-α-D-глюкопиранозил-(1-2)-β-D-фруктофуранозид), α-галактоолигосахаридов, включая раффинозу, стахиозу и другие олигосахариды сои (O-α-D-галактопиранозил-(1-6)-α-D-глюкопиранозил-β-D-фруктофуранозид), β-галактоолигосахаридов или трансгалакто-олигосахаридов (p-D-галактопиранозил-(1-6)-[β-D-глюкопиранозил]_n-(1-4) α-D глюкоза), лактулозы (4-O-β-D-галактопиранозил-D-фруктоза), 4'-галактосиллактозы (0-D- галактопиранозил-(1-4)-O-β-D-глюкопиранозил-(1-4)-D-глюкопираноза), синтетического галактоолигосахарида (неогалактобиоза, изогалактобиоза, галсахароза, изолактоза I, II и III), фруктанов типа Левана (β-D-(2→б)-фруктофуранозил)_n α-D-глюкопиранозид), фруктанов типа Инулина (β-D-((2→1)-фруктофуранозил)_n α-D-глюкопиранозид), 1 f-β-фруктофуранозилнистозы (β-((2→1)-фруктофуранозил)_n B-D-фруктофуранозид), ксилоолигосахаридов (B-D-((1→4)-ксилоза)_n, лафинозы, лактосахарозы и арабиноолигосахаридов.

Согласно еще одному предпочтительному воплощению нейтральный олигосахарид выбирается из группы, состоящей из фруктанов, фруктоолигосахаридов, неперевариваемых декстринов, галактоолигосахаридов (включая трансгалактоолигосахариды), ксилоолигосахаридов, арабиноолигосахаридов, глюкоолигосахаридов, манноолигосахаридов, фукоолигосахаридов и их смесей. Наиболее предпочтительно нейтральный олигосахарид выбирается из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов, галактоолигосахаридов и трансгалактоолигосахаридов.

Пригодные олигосахариды и способы их получения более подробно описаны в работе Laere K.J.M. (Laere, K.J.M., Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharides by intestinal bacteria: glycosylhydrolases of Bi. adolescentis. PhD-thesis (2000), Wageningen Agricultural University, Wageningen, The Netherlands), которая включается в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте. Трансгалактоолигосахариды (TOS), например, продаются под торговой маркой Vivinal™ (Borculo Domo Ingredients, Netherlands). Неперевариваемый декстрин, который может быть получен путем пиролиза кукурузного крахмала, включает α(1→4) и α(1→6) гликозидные связи, которые присутствуют в нативном крахмале, и содержит 1→2 и 1→3 связи и левоглюкозан. Благодаря этим структурным особенностям, неперевариваемый декстрин содержит хорошо развитые разветвленные частички, которые частично гидролизуются пищеварительными ферментами человека. Специалистам в данной области техники известны другие многочисленные коммерчески легкодоступные источники неперевариваемых олигосахаридов. Например, трансгалактоолигосахарид доступен от фирмы Yakult Honsha Co., Tokyo, Japan. Олигосахарид соевых бобов доступен от фирмы Calpis Corporation и распространяется фирмой Ajinomoto U.S.A. Inc., Teaneck, N.J.

В еще одном предпочтительном воплощении композиция согласно настоящему изобретению включает кислый олигосахарид со значением DP от 2 до 250, полученный из пектина, альгината и их смесей, и нейтральный олигосахарид, выбираемый из группы, включающей фруктаны, фруктоолигосахариды, неперевариваемые декстрины, галактоолигосахариды, включая трансгалактоолигосахариды, ксилоолигосахариды, арабиноолигосахариды, глюкоолигосахариды, манноолигосахариды, фукоолигосахариды и их смеси.

В еще одном предпочтительном воплощении композиция согласно настоящему изобретению включает два химически различающихся нейтральных олигосахарида. Было обнаружено, что введение кислых олигосахаридов в комбинации с двумя химически различающимися нейтральными олигосахаридами обеспечивает оптимальный синергетический иммуностимулирующий эффект.

Предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению включает:

- кислый олигосахарид, как определено выше;

- нейтральный олигосахарид на основе галактозы (в котором больше чем 50% моносахаридных единиц представляют собой единицы галактозы), предпочтительно выбираемый из группы, состоящей из галактоолигосахарида и трансгалактоолигосахарида; и

- нейтральный олигосахарид на основе фруктозы и/или глюкозы (в котором больше чем 50% моносахаридных единиц представляют собой единицы фруктозы и/или глюкозы, предпочтительно фруктозы), предпочтительно инулин, фруктан, и/или фруктоолигосахарид, наиболее предпочтительно длинноцепочечный фруктоолигосахарид (со средним значением DP от 10 до 60).

Смесь кислых и нейтральных олигосахаридов предпочтительно вводится в количестве от 10 мг до 100 граммов в день, предпочтительно от 100 мг до 25 граммов в день, еще более предпочтительно от 0,5 до 20 граммов в день.

Белковый материал

Белковый материал состоит из компонентов, образованных из аминокислот. Термин «аминокислоты» в используемом здесь значении включает аминокислотные остатки (например, в составе пептидов). В частности, термин «белковый материал» включает свободные аминокислоты, соли аминокислот, эфиры аминокислот, аминокислотные остатки, связанные с конъюгированными молекулами и пептидами, включая белки. Аналогичным образом, когда делается ссылка на конкретную аминокислоту, например, лейцин, имеется в виду, что это включает конкретную аминокислоту (остаток), присутствующую в виде соли, в связанной форме, а также в виде конкретной свободной аминокислоты.

Под пептидом понимается комбинация из двух или более аминокислот, соединенных одной или большим числом пептидных связей. Входящие в состав пептидов аминокислоты называются аминокислотными остатками. Пептиды включают в себя олигопептиды и полипептиды, включая белки.

Под полипептидом понимается пептидная цепь, включающая 14 или более аминокислотных остатков. Под олигопептидом понимается пептидная цепь, включающая от 2 до 13 аминокислотных остатков.

Хиральные аминокислоты, присутствующие в композиции настоящего изобретения, могут находиться в L-форме или в D-форме. Как правило, хиральные аминокислоты, присутствующие в композиции настоящего изобретения, находятся в L-форме.

В одном воплощении жидкая композиция согласно настоящему изобретению включает, по меньшей мере, 7 г/100 мл белкового материала, предпочтительно, по меньшей мере, 8 г/100 мл, предпочтительно, по меньшей мере, 9 г/100 мл, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 10 г/100 мл.

Белковый материал в композиции настоящего изобретения обеспечивает, по меньшей мере, 18 эн.%, предпочтительно, по меньшей мере, 20 эн.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 22 эн.% всей композиции. Белковый материал в композиции настоящего изобретения обычно обеспечивает 50 эн.% или меньше, предпочтительно 40 эн.% или меньше, или более предпочтительно 32 эн.% или меньше от всей композиции.

Белковый материал предпочтительно включает в себя, по меньшей мере, один источник белка, выбираемый из группы, включающей белок сыворотки, казеин, казеинат, соевый белок и белок пшеницы, предпочтительно из группы, включающей белок сыворотки и казеин. Указанный источник белка или его часть могут быть модифицированы, в частности, путем (частичного) гидролиза.

Под белками сыворотки понимаются глобулярные белки, которые могут быть выделены из молочной сыворотки. В частности, глобулярные белки сыворотки могут выбираться из бета-лактоглобулина, альфа-лактальбумина и сывороточного альбумина, включая их смеси. Примерами смесей, которые включают белки сыворотки, являются изолят сыворотки и концентрат сыворотки.

В одном воплощении белковый материал включает сыворотку, в частности, по меньшей мере, 10 масс.% от общей массы белкового материала, предпочтительно, по меньшей мере, 15 масс.% от общей массы белкового материала. Как правило, фракция сыворотки составляет 50 масс.% или меньше от общей массы белкового материала, в частности, 40 масс.% или меньше от общей массы белкового материала.

В случае жидкой композиции, в частности, концентрация денатурированной сыворотки предпочтительно не превышает 35 масс.% от общей массы белкового материала. Это является выгодным с точки зрения устранения риска желирования в процессе хранения.

Присутствие сыворотки может обеспечивать несколько преимуществ. Сыворотка демонстрирует выгодное поведение в плане высвобождения аминокислот, как с точки зрения скорости высвобождения аминокислот, так и с точки зрения тенденции делать аминокислоты доступными для поглощения организмом, практически одновременно.

Выгодное поведение в плане высвобождения аминокислот может быть дополнительно усилено путем (незначительного) гидролиза, по меньшей мере, части сыворотки, как правило, до степени, когда до 20% белка гидролизуется до свободных аминокислот, предпочтительно до степени, когда до 10% белка гидролизуется до свободных аминокислот.

Для указанного усиливающего эффекта, как правило, 50 масс.% сыворотки или меньше (незначительно) гидролизуется, в частности, 10-50 масс.%.

Если это является желательным, свободная аминокислота или часть свободной аминокислоты может быть удалена из гидролизата. Пригодные для этого методы хорошо известны, например, фильтрация, хроматография или абсорбция.

В качестве источника белков сыворотки предпочтительно выбирается фракция сыворотки, включающая меньше чем 20 масс.% гликомакропептида казеина (GMP), более предпочтительно меньше чем 10 масс.%.

Содержание бета-лактоглобулина предпочтительно составляет больше, чем 40 масс.%, более предпочтительно 46-80 масс.%. Это является выгодным, поскольку бета-лактоглобулин имеет относительно высокое содержание лейцина.

При применении в качестве интактного белка, казеин предпочтительно включает высокую концентрацию бета-казеина, в частности, больше чем 36 г/100 г казеина, более конкретно, 38-70 г/100 г казеина.

В одном воплощении, по меньшей мере, часть белкового материала присутствует в форме свободных аминокислот, их солей, или в виде конъюгата с конъюгирующей молекулой, отличающейся от белка или пептида, где указанный конъюгат способен расщепляться до свободной аминокислоты (или ее соли) и конъюгирующего соединения под влиянием компонентов желчи и/или секрета поджелудочной железы в двенадцатиперстной кишке и/или подвздошной кишке. В одном воплощении количество аминокислоты в такой форме, в частности, в форме соли или в свободной форме, составляет до 15 масс.% от общей массы белкового материала, предпочтительно 0,5-14 масс.%.

Содержание пептидов (олигопептида, полипептида, белка) по отношению к белковому материалу, как правило, составляет, по меньшей мере, 50 масс.%, по меньшей мере, 60 масс.% или, по меньшей мере, 75 масс.%. Процент (по массе) пептида по отношению к белковому материалу, как правило, составляет до 99 масс.%, предпочтительно до 94 масс.%, более предпочтительно 89 масс.%.

Преимуществом композиции, в которой содержание пептида является высоким (>50 масс.%), является то, что по своим вкусовым или другим органолептическим свойствам такая композиция обычно лучше воспринимается при (пероральном) употреблении. Кроме того, поглощение аминокислот организмом может быть более постепенным.

В конкретном воплощении композиция настоящего изобретения включает лейцин в форме свободной аминокислоты, соли, дипептида или конъюгата с конъюгирующим соединением, не являющимся аминокислотой, белком или пептидом, где указанный конъюгат способен расщепляться до свободной аминокислоты (или ее соли) предпочтительно в кишечнике или желудке или после поглощения клетками эпителия кишечника или печени.

Предпочтительно, по меньшей мере, 35 масс.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 40 масс.% лейцина, по отношению к общему содержанию лейцина в белковом материале, присутствует в форме пептида (олигопептида, полипептида, белка), предпочтительно в форме полипептидов и/или (интактных) белков.

До 100 масс.%, предпочтительно до 80 масс.% лейцина, по отношению к общему содержанию лей