Антибактериальные соединения

Антибактериальные соединения

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к соединениям, которые находят применение при лечении бактериальных болезней и инфекций, к композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения бактериальных болезней и инфекций с помощью данных соединений. В частности, соединения настоящего изобретения применяются для лечения инфекции и болезней, вызванных Clostridium difficile.

Уровень техники

(а) Антибактериальные лекарственные средства и Clostridium difficile

Развитие антибактериальных лекарственных средств является одним из самых важных достижений медицины XX века. Ранее неизлечимые болезни теперь можно легко контролировать, и стало понятно, что многие болезни могут быть ликвидированы с помощью этих новых необычайно эффективных лекарственных средств. Несмотря на эти значительные достижения в лечении, инфекционные болезни являются третьей основной причиной смертности в США (Clin. Infect. Dis., 2004, 38, 1279-1286) и остаются одной из самых важных проблем здравоохранения в мире. В целом резко возрастают уровни резистентности (устойчивости) основных бактерий, причем особенно важное значение имеет возрастающее число и тяжесть внутрибольничных инфекций (Infectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drugs). Появление патогенов с множественной лекарственной устойчивостью делает многие современные лекарственные средства передней линии полностью неэффективными для контролирования многих заболеваний.

Отдельной представляющей интерес субпопуляцией бактериальных болезнетворных организмов является субпопуляция, которая относится к спорообразующим бактериям. Бактериальные споры (эндоспоры) представляют собой находящиеся в состоянии покоя нерепродуктивные структуры, образуемые бактериями в ответ на стресс под влиянием факторов среды. Как только условия окружающей среды становятся благоприятными, споры прорастают, и бактерия размножается. В случае болезнетворных бактерий прорастание в человеке-хозяине может привести к болезни.

Бактериальные споры являются чрезвычайно устойчивыми по отношению ко многим факторам и условиям окружающей среды, включая радиацию, высушивание, температуру, голод и химические вещества. Эта природная устойчивость к химическим веществам дает возможность спорам сохраняться в течение многих месяцев в ключевой окружающей обстановке, такой как госпитали, другие центры здравоохранения и комбинаты питания, где стандартные моющие средства, бактерицидные средства и процессы стерилизации не уничтожают бактерии. В случае производства пищевых продуктов присутствие спор может иметь существенные последствия от простой порчи продуктов питания вплоть до распространения пищевых патогенов и пищевого отравления. Совсем недавно внимание было привлечено к рискам, связанным со спорами Bacillus anthracis, возбудителя сибирской язвы. Эти споры легко можно получить в виде сухого порошка, который может быть рассеян многочисленными способами и может использоваться как средство биотерроризма. Сибирская язва считается отдельным средством биотерроризма, вызывающим наибольшее беспокойство (CDC Emerg. Infect. Dis., 2004, 5 (4), 552-555). Можно напомнить о «почтовых атаках» сибирской язвой в Соединенных Штатах Америки в 2001 г. При этом имели место 22 случая хронической инфекции, которые привели к 5 случаям со смертельным исходом, причем стоимость наведения порядка и дезинфекции после атак оценили в 1 миллиард долларов.

Важными спорообразующими бактериями являются грамположительные эндоспорообразующие бактерии родов Bacillus и Clostridium. Примеры рода Bacillus, представляющие интерес для здоровья людей, включают, но не ограничиваются этим, В. anthracis и В. cereus. Bacillus anthracis имеет особо важное значение как возбудитель сибирской язвы. Заражение сибирской язвой может происходить при проглатывании, вдыхании или кожном контакте со спорами Bacillus anthracis, что приводит к трем разным клиническим формам. Кожная инфекция составляет около 95% всех случаев инфекции и в большинстве случаев хорошо контролируется с помощью подходящих антибиотиков. Около 20% нелеченых случаев кожной сибирской язвы будет приводить к смертельному исходу. Кишечная инфекция характеризуется острым воспалением кишечного тракта, которое приводит к тошноте, потере аппетита, рвоте, лихорадке, боли в животе, рвоте с кровью и тяжелой диарее. Кишечная форма сибирской язвы приводит к смерти в 25-60% случаев. Самой тяжелой формой болезни является легочная сибирская язва, которая часто является смертельной даже при интенсивном и своевременном введении антибиотиков. Возможность легко распространить споры сибирской язвы через воздух и в пределах обширного пространства, чтобы вызвать легочную сибирскую язву, делает сибирскую язву первостепенным по значению средством биотерроризма.

Представители рода Clostridium являются грамположительными, спорообразующими, облигатными анаэробами. Примеры видов, которые вызывают болезни человека, включают, но не ограничиваются этим, С. perfringens, С. tetani, С. botulinium, C. sordellii и С. difficile. Клостридии связаны с разными болезнями человека, включая столбняк, газовую гангрену, ботулизм и псевдомембранозный колит, и могут являться фактором пищевого отравления.

Особенно важное значение имеют болезни, вызываемые Clostridium difficile. Clostridium difficile вызывает болезни, связанные с Clostridium difficile (CDAD), причем в течение последних 10 лет наблюдалось десятикратное увеличение числа случаев со сверхвирулентными и устойчивыми к лекарственным средствам штаммами, теперь ставшими эндемичными. Последние цифры Агентства по охране здоровья показывают, что наблюдалось 55681 случаев инфекции С. difficile у пациентов в возрасте 65 лет и старше в Англии в 2006 г. (увеличение 8% относительно предыдущего года). Наверное, вызывающими самое большое беспокойство являются случаи CDAD без лежащего в основе применения антибиотиков, о которых теперь стало известно.

Clostridium difficile является симбиотической кишечной бактерией, уровни которой сдерживаются нормальной кишечной флорой. Однако установлено, что данная бактерия является возбудителем С. Difficile-ассоциированной диареи (CDAD) и является основной причиной самого серьезного проявления CDAD, псевдомембранозного колита. CDAD связана с разнообразными симптомами от умеренной диареи до псевдомембранозного колита, токсического мегаколона и смерти. Важнейшим фактором риска для развития CDAD является применение антибиотиков, нарушающих нормальную кишечную бактериальную флору, что является причиной чрезмерно быстрого роста Clostridium difficile. Хотя клиндамицин является основным антибиотиком, связанным с CDAD, в настоящее время болезнь связана почти со всеми антибиотиками, включая представителей классов фторхинолонов, цефалоспоринов, макролидов, β-лактамов и многих других классов.

Прежде всего, CDAD имеет значение в больничных условиях и имеет очень важное значение среди пожилых пациентов, где процент смертности является особенно высоким. В последние годы значительно увеличилось количество зарегистрированных случаев CDAD: наблюдалось свыше 55000 случаев в Великобритании в 2006 г. (Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated Infections Report 2007).

Уровень смертности в США вырос с 5,7 на миллион населения в 1999 г. до 23,7 на миллион в 2004 г. Уровни колонизации С. difficile в общей популяции составляют до 3%, хотя госпитализация значительно увеличивает уровень колонизации до 25%. Особенно важным является появление новых эндемичных штаммов. В частности, подходящим примером является сверхвирулентный штамм BI/NAP1 (также известный как риботип 027), который демонстрирует повышенную выработку токсинов А и В, а также выработку дополнительных новых бинарных токсинов.

Решающим фактором, связанным с клостридиями, является высокий процент бактериальных спор, присутствующих в условиях стационара. Недавно было показано, что многие из стандартных моющих средств, используемых в клиниках, являются неэффективными при уничтожении спор клостридий в окружающей обстановке, что приводит к неэффективной борьбе с болезнью (Infect Cont. Hosp. Epidemiol., 2007, 28, 920-5). Свойство повышенного спорообразования штаммов, как, например, BI/NAP1, значительно способствует такому результату.

Хотя первичными факторами риска, связанными с CDAD, являются лежащие в основе применение антибиотиков и возраст (CMAJ, 2008, 179 (8), 767-772; J. Antimicrob. Chem., 2003, 51, 1339-1350), существуют многочисленные другие связанные с этим факторы, включая например, применение ингибиторов протонной помпы, применение антагонистов Н2 рецепторов, применение диуретиков, длительность стационарного лечения, использование зондов для искусственного кормления, искусственная вентиляция легких и основные сопутствующие заболевания.

Кислотность желудочного сока является частью природного защитного механизма от проглоченных патогенных микроорганизмов, и любое снижение кислотности желудка может привести к колонизации стерильных в норме верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что приводит к нарушению нормальной кишечной микрофлоры. По существу, применение средств, подавляющих кислотность желудочного сока, таких как ингибиторы протонной помпы (PPI) и антагонисты рецептора гистамина 2 - (H2RA), связано с повышенным риском колонизации С. difficile и последующим развитием CDAD. Применение PPI и H2RA раньше связывали с другими кишечными инфекциями, такими как диарея путешественников, сальмонеллез и холера. Dial et al. сообщили, что риск CDAD увеличивается при использовании средств, подавляющих кислотность желудочного сока, и среди населения в целом (JAMA, 2005, 294(23), 2989-2995) и в больничных условиях (CMAJ, 2004, 171(1). 33-38).

PPI включают, но не ограничиваются этим, омепразол (лосек, прилосек, зегерид), лансопразол (превацид, зотон, ингибитол), эзомепразол (нексиум), пантопразол (протоникс, сомак, пантолок, пантозол, зуркал, Pan) и рабепразол (рабецид, ацифекс, париет, рабелок).

H2RA включают, но не ограничиваются этим, циметидин (тагамет), ранитидин (зинетак, зантак), фамотидин, (пепцидин, пепцид), роксатидин (роксит) и низатидин (тазак, аксид).

Тройная терапия с PPI или H2RA вместе с комбинацией из двух антибиотиков является признанным способом лечения для уничтожения инфекций Helicobacter pylori (Aliment. Pharmacol. Ther., 2001, 15(5), 613-624; Helicobacter., 2005, 10(3), 157-171). Однако есть несколько сообщений о том, что этот режим тройной терапии может приводить к побочным эффектам (Am. J. Gastroenterol., 1998, 93(7), 1175-1176; J. Int. Med., 1998, 243(3), 251-253; Aliment. Pharm. Ther., 2001, 15(9), 1445-1452; Med. Sci. Monit, 2001, 7(4), 751-754). Типичные антибактериальные средства, используемые для лечения инфекций Helicobacter pylori, представляют собой комбинацию средств, выбранных, но не ограничиваясь этим, из метронидазола, амоксициллина, левофлоксацина и кларитромицина, многие из которых прочно связаны с развитием CDAD.

Современные методы лечения являются крайне ограниченными, особенно принимая во внимание то, что почти все классы антибиотиков связаны с возникновением болезни. Единственным одобренным FDA лекарственным средством для лечения CDAD является ванкомицин, хотя метронидазол также широко используется. Повсеместное использование ванкомицина для лечения CDAD вызывает беспокойство вследствие его бактериостатического действия в отношении клостридий, относительно высокой стоимости и возможного отбора (селекции) резистентных штаммов С. Difficile, а также других бактерий (в частности Enterococcus spp.). Ключевым вопросом при использовании и метронидазола и ванкомицина является высокая частота рецидивов, по меньшей мере, 20% пациентов испытывают, по меньшей мере, один повторный случай. Предположительно рецидив происходит из-за невозможности уничтожить споры клостридия во время лечения, что приводит к последующему перерастанию в патогенное состояние. Эта невозможность контролировать образование спор создает возможность для непрерывного заражения больничной среды. По существу, средства, способные уничтожить вегетативные клетки и контролировать эндоспоры, имели бы значительное преимущество.

Выбором первичной терапии для лечения CDAD является прекращение любого текущего антибактериального лечения, а затем соответствующее использование или ванкомицина или метронидазола. Обычно оба средства вводят перорально, хотя метронидазол также можно вводить внутривенно, а в тяжелых случаях ванкомицин также может быть введен с помощью многочисленных других способов, включая введение внутрь толстой кишки, через назально-желудочный зонд или как ванкомицин-удерживающая клизма. Дополнительные антибиотики, которые, как сообщалось, могут использоваться при лечении CDAD, включают фусидовую кислоту, рифамицин и его аналоги, тейкопланин и бацитрацин, хотя ни один не показал индивидуальную эффективность выше ванкомицина или метронидазола. В дополнение к прекращению любого нарушающего нормальную работу антибактериального лечения следует избегать применения антиперистальтических средств, опиатов или лоперамида, так как они могут уменьшать клиренс токсинов С. difficile и осложнять повреждение толстой кишки, обусловленное токсинами. Также такие средства могут провоцировать кишечную непроходимость и вызывать токсическое расширение толстой кишки (J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111; JAMA, 1993,269, 71-5; Postgrad. Med. J., 1990,66 (777), 582).

Альтернативные методы лечения, используемые как стандартные отдельные средства или в сочетании с антибактериальными средствами, предназначаются или для попытки восстановить естественную кишечную популяцию микроорганизмов, снижая уровни токсинов С. difficile, или для стимулирования иммунной системы (см. обзоры Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associsited Diarrhea in Adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD004610.; Clin. Inf. Dis., 2008, 46(S1), S32-S42; Clin. Inf. Dis., 2007, 45(S2), S122-S128; J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111 и ссылки в них). Таким образом, альтернативные способы лечения CDAD включают предоставление Saccharomyces boulardii или Lactobacillus acidophilus совместно с антибиотиками, фекальную трансплантацию и в тяжелых случаях, когда все другие виды лечения потерпели неудачу, хирургическое вмешательство. Хотя процент колэктомии является низким (до 3% случаев), он связан с высоким уровнем смертности (до 60%).

В связи с этим существует настоятельная необходимость в новых и эффективных средствах для лечения болезней, связанных со спорообразующими бактериями, в частности, тех болезней, которые вызывают представители родов Clostridium и Bacillus и особенно болезни, связанной с инфекцией Clostridium difficile. Эта необходимость представляется особенно острой в свете устойчивости Clostridium difficile ко многим антибиотикам широкого спектра действия (включая β-лактамовые и хинолоновые антибиотики) и частоты, с которой появляется устойчивость (Antimicrob. Agents Chemother, 1985,28(6): 842-844).

(b) Известный уровень техники

WO 2007056330, WO 2003105846 и WO 2002060879 раскрывают различные 2-амино-бензимидазолы как антибактериальные средства.

WO 2007148093 раскрывает различные 2-амино-бензотиазолы как антибактериальные средства.

WO 2006076009, WO 2004041209 и Bowser et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5652-5655) раскрывают различные замещенные бензимидазольные соединения, пригодные в качестве антисептических средств, которые уменьшают устойчивость, вирулентность или рост микробов. Указанные соединения не проявляют свойственную им антибактериальную активность in vitro.

Патент США 5824698 раскрывает различные дибензимидазолы в качестве антибиотиков широкого спектра действия, показывая активность против и грамотрицательных и грамположительных бактерий, включая Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. Однако этот документ не раскрывает активность против анаэробных спорообразующих бактерий и, в частности, не раскрывает активность в отношении какого-либо Clostridium spp. (включая С. difficile).

Патент США 2007/0112048 А1 раскрывает различные би- и триарилимидазолидины и би- и триариламидины как антибиотики широкого спектра действия, показывая активность по отношению к грамотрицательным и грамположительным бактериям, включая Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Clostridium spp. Однако этот документ не раскрывает соединения общей формулы (I), как описано здесь.

Chaudhuri et al. (J.Org. Chem., 2007, 72, 1912-1923) раскрывает различные бис-2-(пиридил)-1Н-бензимидазолы (включая соединения формулы I, как описано здесь) как ДНК-связывающие агенты. Этот документ умалчивает о потенциальной антибактериальной активности.

Раскрытие изобретения

Следовательно, в первом аспекте настоящего изобретения предоставляется соединение общей формулы (I):

где:

L1 представляет собой непосредственную связь или линкерную группу;

R¹ и R² являются каждый независимо выбранным из Н и необязательно замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, NO₂, R⁶, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, CO₂R⁶, SO₂R⁶, NR⁷COR⁶, NR⁷CO₂R⁶, NR⁷SO₂R⁶, NR⁷CONR⁶R⁷, CONR⁶R⁷ и SO₂NR⁶R⁷, при условии, что по меньшей мере один из R¹ и R² является циклическим.

Каждый R независимо выбирают из Н, галогена, C_1-6 алкила, OR⁷, N(R⁷)₂, CN и NO₂;

X¹ и X² каждый независимо выбирают из N и CR³;

X³ выбирают из NR⁴, О и S;

X⁴ представляет собой NH; и

R³ выбирают из Н, галогена и C_1-6 алкила; R⁴ выбирают из Н и C_1-6 алкила; R⁶ выбирают из Н, C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, С₂-С₆ алкинила, C₄-C₇ карбоциклила, C₄-C₇ гетероциклила и 5- или 6-членного арила или гетероарила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более атомами галогена; и R⁷ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила, любой из которых является необязательно замещенным одним или более атомами галогена;

или его фармацевтически приемлемый N-оксид, соль, гидрат, сольват, комплекс, биоизостер, метаболит или пролекарство, необязательно для лечения инфекции или болезни, вызванной бактерией.

Некоторые из соединений общей формулы (I) являются новыми. Таким образом, согласно изобретению мы также предоставляем такие соединения общей формулы (I), которые являются новыми, вместе со способом их получения, композициями, содержащими их, а также их применение в качестве фармацевтических препаратов.

Таким образом, в другом аспекте предоставляется соединение общей формулы (I)

где:

L1 является непосредственной связью или линкерным атомом или группой;

R¹ и R² каждый независимо выбирают из Н и необязательно замещенного C_1-6 алкила, арила, гетероарила, карбоциклила и гетероциклила, необязательное замещение происходит одним или более заместителями, выбранными из галогена, CN, NO₂, R⁶, OR⁶, N(R⁶)₂, COR⁶, CO₂R⁶, SO₂R⁶, NR⁷COR⁶, NR⁷CO₂R⁶, NR⁷SO₂R⁶, NR⁷CONR⁶R⁷, CONR⁶R⁷ и SO₂NR⁶R⁷, при условии, что по меньшей мере один из R¹ и R² является циклическим.

Каждый R⁵ является независимо выбранным из Н, галогена, C_1-6 алкила, OR⁷, N(R⁷)₂, CN и NO₂;

X¹ и X² каждый независимо выбирают из N и CR³;

X³ выбирают из NR⁴, О и S;

Х⁴ представляет собой NH; и

R³ выбирают из Н, галогена и С_1-6 алкила; R⁴ выбирают из Н и C_1-6 алкила; R⁶ выбирают из Н, C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, С₂-С₆ алкинила, C₄-C₇ карбоциклила, C₄-C₇ гетероциклила и 5- или 6-членного арила или гетероарила, любой из которых может быть необязательно замещенным одним или более атомами галогена; и R⁷ выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила, любой из которых является необязательно замещенным одним или более атомами галогена;

или его фармацевтически приемлемый N-оксид, соль, гидрат, сольват, комплекс, биоизостер, метаболит или пролекарство.

L1 необязательно может быть выбран из О, S, SO₂, NR7, C(R7)2 и С=O.

Соединение, определенное выше, может предназначаться для терапии или профилактики, например, при лечении бактериальной инфекции или болезни.

В другом аспекте предоставляется способ лечения бактериальной инфекции или бактериальной болезни у субъекта, включающий введение эффективного количества соединения, определенного выше, указанному субъекту.

В другом аспекте предоставляется способ уничтожения бактерии или ингибирования, уменьшения или предотвращения ее роста, включающий контактирование указанной бактерии с соединением, как определено выше.

Также рассматриваются комбинации, содержащие соединение изобретения, как определено выше, с различными дополнительными веществами, определение дано ниже.

Другие аспекты изобретения определяются в пунктах формулы изобретения, представленных ниже.

Осуществление изобретения

Все публикации, патенты, патентные заявки и другие ссылки, упомянутые в описании, полностью включаются путем отсылки во всех отношениях, как если бы было указано, что каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка специально и по отдельности включена путем отсылки и ее содержание изложено полностью.

I. Определения и основные предпочтения

При использовании в описании и, если специально не указано иначе, следующие термины имеют следующие значения в дополнение к любым более широким (или более узким) значениям, которые термины могут иметь в данной области техники.

Если иначе не указывает контекст, использование в описании единственного числа следует считать как включающее множественное число и наоборот. По существу, термины "один или более" и "по меньшей мере один" используются в описании, заменяя друг друга.

При использовании в описании термина "содержать" или его вариантов, таких как "содержит" или "содержащий", его следует считать указывающим на включение любого перечисленного целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, этапа метода/процесса или ограничения) или группы целых (например, признаков, элементов, характеристик, свойств, стадий метода/процесса или ограничений), а не на исключение любого другого целого или группы целых. Таким образом, термин "содержащий", при использовании в описании, является включающим или неограниченным и не исключает дополнительных неперечисленных целых или этапов метода/процесса.

Фраза "состоящий в основном из" используется в описании, чтобы подразумевать указанное целое(ые) или этапы, а также те, которые не оказывают существенного влияния на характер или функцию заявленного изобретения.

При использовании в описании термина "состоящий" он используется, чтобы указать наличие перечисленного целого (например, признака, элемента, характеристики, свойства, этапа метода/процесса или ограничения) или группы целых (например, признаков, элементов, характеристик, свойств, стадий метода/процесса или ограничений) отдельно.

При использовании в описании термина "болезнь" он используется, чтобы определить ненормальное состояние, которое ухудшает физиологическую функцию и связано со специфическими симптомами. Термин используется широко, чтобы включать любое расстройство, заболевание, нарушение, аномалию, патологию, недомогание, состояние или синдром, при котором физиологическая функция является ослабленной независимо от природы этиологии (или действительно ли установлена этиологическая основа болезни). Поэтому термин включает состояния, вызванные травмой, повреждением, оперативным вмешательством, радиологической абляцией, отравлением или дефицитом питательных веществ.

При использовании в описании термина "бактериальная болезнь" он относится к любой болезни, которая затрагивает (например, вызвана, обострена, связана с или характеризуется присутствием) бактерию, живущую и/или воспроизводящуюся в организме и/или клетках субъекта. Поэтому термин включает болезни, вызванные или обостренные бактериальными токсинами (которые также могут называться в описании "бактериальной интоксикацией").

При использовании в описании термина «болезнь, связанная с Clostridium difficile» (CDAD), он используется, чтобы определить любую болезнь, которая вовлекает (например, вызвана, обострена, связана с или характеризуется присутствием) Clostridium difficile, живущую и/или воспроизводящуюся в организме и/или клетках субъекта. Таким образом, термин покрывает любую болезнь, расстройство, патологию, симптом, клиническое состояние или синдром, при котором бактерии вида Clostridium difficile действуют как этиологический агент, или когда инфекция одним или более штаммами Clostridium difficile вовлекается, обнаруживается или предполагается. Следовательно, термин включает различные формы колита, псевдомембранозного колита, диареи и болезни, связанной с антибиотиками.

При использовании в описании термина "бактериальная инфекция" он используется, чтобы определить состояние, при котором субъект инфицирован бактерией. Инфекция может быть симптоматической или бессимптомной. В последнем случае может быть установлено, что субъект инфицирован, на основе различных тестов, включая, например, биохимические тесты, серологические тесты, микробиологическую культуру и/или микроскопию.

Термины бактериостатический и бактерицидный являются терминами данной области техники, используемыми для определения способности предотвращать (или снижать скорость) бактериальный рост и опосредовать (прямо или косвенно) клеточное разрушение бактериальных клеток, соответственно. Термины не являются взаимоисключающими, и многие средства проявляют и бактериостатические и бактерицидные эффекты (в некоторых случаях дозоспецифическим или мишень-специфическим образом). В общем, бактерицидные средства дают лучшие терапевтические результаты и являются предпочтительными.

При использовании в описании термина "антибиотик широкого спектра действия" он определяет средство, которое является бактерицидным и/или бактериостатическим для ряда бактерий, включая и грамположительные и грамотрицательные бактерии.

Термин "множественная лекарственная устойчивость" (MDR) применяется в описании к бактериям, чтобы определить бактерию, которая является устойчивой к двум или более классам антибиотиков, включая, но не ограничиваясь этим антибиотики, выбранные из числа пенициллина, метициллина, хинолона, макролида и/или ванкомицина.

При использовании в описании термина "лечение", он относится к воздействию (например, введению средства субъекту), которое вылечивает, облегчает или уменьшает симптомы болезни или устраняет (или уменьшает влияние) ее причину(ы) (например, бактерию, вызывающую болезнь). В этом случае термин используется синонимично с термином "терапия". Таким образом, лечение инфекции согласно изобретению может быть охарактеризовано (прямым или косвенным) бактериостатическим и/или бактерицидным действием соединений изобретения.

Кроме того, термин "лечение" относится к воздействию (например, введению средства субъекту), которое предотвращает или задерживает начало или прогрессирование болезни или уменьшает (или устраняет) ее распространение внутри леченой популяции. В этом случае термин «лечение» используется синонимично с термином "профилактика".

Термин "субъект" (который включает "индидивидуум", "животное", "пациент" или "млекопитающее", где позволяет контекст) определяет какой-либо субъект, в частности млекопитающее, которому предписано лечение. Субъекты-млекопитающие включают, но не ограничиваются этим, людей, домашних животных, сельскохозяйственных животных, животных в зоопарках, спортивных животных, комнатных животных, таких как собаки, кошки, морские свинки, кролики, крысы, мыши, лошади, крупный рогатый скот; приматов, таких как обезьяны, орангутанги и шимпанзе; собачьих, таких как собаки и волки; кошачьих, таких как кошки, львы и тигры; непарнокопытных, таких как лошади, ослы и зебры; мясомолочный скот, например коров, свиней и овец; копытных, например, оленей и жирафов; грызунов, например, мышей, крыс, хомяков и морских свинок; и т.д. В предпочтительных вариантах осуществления субъект является человеком, например, ребенком.

Термин грамположительная бактерия представляет собой термин области техники, определяющий отдельный класс бактерий, которые сгруппированы вместе исходя из некоторых характеристик окрашивания клеточной стенки.

Термин грамположительная бактерия бедная G+C представляет собой термин области техники, определяющий конкретный подкласс класса бактерий, эволюционно родственных с грамположительными исходя из сравнения оснований в ДНК. Данный подкласс включает Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Listeria spp., Bacillus spp., Clostrfdium spp., Enterococcus spp. и Lactobacillus spp.

Термин "минимальная ингибирующая концентрация" или "MIC" определяет самую низкую концентрацию испытываемого соединения, которая нужна для ингибирования роста бактериального изолята in vitro. Обычным способом определения MIC антибиотика является способ приготовления нескольких пробирок, содержащих серийные разведения испытываемого соединения, затем пробирки засевают интересующим бактериальным изолятом. После инкубации в соответствующей атмосфере и температуре можно определить MIC антибиотика, исходя из пробирки с самой низкой концентрацией, где не наблюдалось помутнение.

При использовании в описании термина "комбинация" применительно к двум или более соединениям и/или средствам (которые также называются в описании компонентами) он предназначается для описания материала, в котором два или более соединений/средств являются соединенными. Термины "комбинированный" и "комбинирование" в этом контексте следует интерпретировать соответственно.

Соединение двух или более соединений/средств в комбинации может быть физическим или не физическим. Примеры физически соединенных комбинированных соединений/средств включают:

- композиции (например, единые композиции), содержащие два или более соединений/средств в смеси (например, в одной и той же стандартной дозе);

- композиции, содержащие материал, в котором два или более соединений/средств являются химически/физико-химически соединенными (например, путем образования перекрестных связей (сшивания), молекулярной агломерации или путем связывания с общим фрагментом носителя);

- композиции, содержащие материал, в котором два или более соединений/средств являются химически/физико-химически совместно «упакованными» (например, расположены на или в жидких везикулах, частицах (например, микро- или наночастицы) или капельках эмульсии);

- фармацевтические наборы, фармацевтические упаковки или упаковки для пациентов, в которых два или более соединений/средств совместно упакованы или совместно представлены (например, как часть комплекта стандартных доз).

Примеры не физически соединенных комбинированных соединений/средств включают:

- материал (например, не единая композиция), содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/средств вместе с инструкциями для непредвиденного соединения по меньшей мере одного соединения/средства с целью образовать физическую связь двух или более соединений/средств;

- материал (например, не единая композиция), содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/средств вместе с инструкциями для комбинированной терапии двумя или более соединениями/средствами;

- материал (например, не единая композиция), содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/средств вместе с инструкциями для введения популяции пациентов, в которой другое(ие) из двух или более соединений/средств были введены (или вводятся);

- материал, содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/средств в количестве или в форме, которая специально приспособлена для применения в комбинации с другим(ими) из двух или более соединений/средств.

При использовании в описании термина "комбинированная терапия", он имеет целью определить методы лечения, которые включают применение комбинации из двух или более соединений/средств (как определено выше). Таким образом, ссылки на "комбинированную терапию", "комбинации" и применение соединений/средств "в комбинации" в данной заявке могут относиться к соединениям/средствам, которые вводятся как часть того же самого общего режима лечения. В этой связи позология каждого из двух или более соединений/средств может различаться: каждое может быть введено в одно и то же время или в разное время. Следовательно, следует принять во внимание, что соединения/средства комбинации могут быть введены последовательно (например, до или после) или одновременно, или в одной и той же композиции (т.е. вместе) или в разных фармацевтических композициях (т.е. отдельно). Одновременно в одной композиции означает в единой (цельной) композиции, тогда как одновременно в разных фармацевтических композициях означает не в единой. Позология каждого из двух или более соединений/средств в комбинированной терапии также может различаться в отношении способа введения.

При использовании в описании термина "фармацевтический набор" он определяет комплект из одной или более стандартных доз фармацевтической композиции вместе со средствами дозирования (например, измеряющим устройством) и/или средствами доставки (например, ингалятор или шприц), причем необязательно все содержится в общей наружной упаковке. В фармацевтическом наборе, содержащем комбинацию из двух или более соединений/средств, отдельные соединения/средства могут быть едиными или не едиными композициями. Стандартная доза(ы) может содержаться в блистерной упаковке. Фармацевтический набор может необязательно дополнительно содержать инструкции по применению.

При использовании в описании термина "фармацевтическая упаковка" он определяет комплект из одной или более стандартных доз фармацевтической композиции, необязательно содержащихся в общей наружной упаковке. В фармацевтических упаковках, содержащих комбинацию из двух или более соединений/средств, отдельные соединения/средства могут быть едиными или не едиными композициями. Стандартная доза(ы) может содержаться в блистерной упаковке. Фармацевтическая упаковка может необязательно дополнительно содержать инструкции по применению.

При использовании в описании термина "упаковка для пациента" он определяет упаковку, предназначенную для пациента, которая содержит фармацевтические композиции для полного курса лечения. Упаковки для пациента обычно содержат одну или более блистерную упаковку(и). Упаковки для пациента имеют преимущество по сравнению с традиционными назначениями (когда фармацевт отделяет часть фармацевтического препарата для пациента от крупной поставки), заключающееся в том, что пациент всегда имеет доступ к вкладышу, содержащемуся в упаковке для пациента и обычно отсутствующему при назначениях. Показано, что добавление вкладыша в упаковку улучшает согласие пациента с инструкциями врача.

Комбинации изобретения могут давать более терапевтически эффективный результат относительно терапевтического действия отдельных соединений/средств при введении отдельно.

При использовании в описании термина эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения, он определяет количество, которое может быть введено субъекту без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения в соответствии с рациональным соотношением польза/риск, но количество, которое является достаточным для обеспечения желательного эффекта, например, лечения или профилактики, который проявляется как постоянное или временное улучшение в состоянии субъекта. Количество будет изменяться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, способа введения и других факторов. Таким образом, когда невозможно установить точное эффективное количество, специалисты в данной области техники будут способны определить подходящее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае, используя обычное экспериментирование и дополнительные общедоступные сведения. Терапевтический результат в этом контексте включает подавление или уменьшение симптомов, уменьшенную боль или дискомфорт, продленную выживаемость, улучшенную подвижность и другие маркеры клинического улучшения. Терапевтический результат может и не быть полным излечением.

При использовании в описании термина "профи