Замещенные циклогексилдиамины

Замещенные циклогексилдиамины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенные циклогексилдиаминам, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения и к применению этих соединений для получения лекарственных средств.

Производные циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору, известны из уровня техники. В связи с этим в полном объеме может быть сделана ссылка, например, на WO 2002/090317, WO 2002/90330, WO 2003/008370, WO 2003/008731, WO 2003/080557, WO 2004/043899, WO 2004/043900, WO 2004/043902, WO 2004/043909, WO 2004/043949, WO 2004/043967, WO 2005/063769, WO 2005/066183, WO 2005/110970, WO 2005/110971, WO 2005/110973, WO 2005/110974, WO 2005/110975, WO 2005/110976, WO 2005/110977, WO 2006/018184, WO 2006/108565, WO 2007/079927, WO 2007/079928, WO 2007/079930, WO 2007/079931, WO 2007/124903, WO 2008/009415 и WO 2008/009416.

Тем не менее, известные соединения в некотором отношении не являются удовлетворительными, и существует потребность в других соединениях с сопоставимыми или лучшими свойствами

Таким образом, известные соединения в пригодных анализах связывания иногда демонстрируют некоторое сродство к hERG-ионному каналу, к кальциевому ионному каналу L-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина) соответственно к натриевому каналу в ВТХ-анализе (батрахотоксин), что в каждом случае может толковаться как симптомы сердечно-сосудистых побочных действий. Далее многие их известных соединений обладают весьма незначительной растворимостью в водных средах, что, в частности, может оказывать негативное влияние на биодоступность. Кроме того, химическая стабильность известных соединений часто является недостаточной. Таким образом, иногда соединения не проявляют достаточной рН стабильности, устойчивости к УФ, соответственно, устойчивости к окислению, что, в частности, может отрицательно сказываться на стабильности при хранении, а также на оральной биодоступности. Кроме того, известные соединения частично обладают неблагоприятным PK/PD (фармакокинетика/фармакодинамика) профилем, что может проявляться, например, в длительности времени действия.

Также требует улучшений метаболическая стабильность известных соединений. Улучшенная метаболическая стабильность может указывать на повышенную биодоступность. Также слабое или отсутствующее взаимодействие с молекулами-переносчиками, которые участвуют в поступлении и выделении лекарственных веществ, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, на незначительные взаимодействия лекарственных средств. Еще также как можно более незначительными должны быть взаимодействия с ферментами, участвующими в расщеплении и выведении лекарственных веществ, так как такие результаты тестов равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия лекарственных средств.

В основе изобретения лежит задача предоставить в распоряжение соединения, которые пригодны для фармацевтических целей и обладают преимуществами по сравнению с соединениями уровня техники.

Эта задача решается благодаря объекту формулы изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что могут быть получены замещенные циклогексилдиамины, которые обладают сродством к р-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1),

в которой

Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' каждый раз независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -OH, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀ и -NHC(=O)N(R₀)₂; или Y₁ и Y₁', или Y₂ и Y₂', или Y₃ и Y₃', или Y₄ и Y₄' совместно означают =O;

преимущественно каждый раз независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -CN и -C_1-8-алифат; или Y₁ и Y₁', или Y₂ и Y₂', или Y₃ и Y₃', или Y₄ и Y₄' совместно означают =O;

Q означает -R₀; предпочтительно означает -C_1-8-алифат-арил или -C_1-8-алифат-гетероарил; особенно предпочтительно означает -СН₂-индолил;

X означает =O, =CR₆R₇ или =N-R₆;

R₀ каждый раз независимо означает -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил, -C_1-8-алифат-гетероарил, -С_3-8-циклоалифат-C_1-8-алифат, -С_3-8-циклоалифат-арил или -С_3-8-циклоалифат-гетероарил;

R₁ и R₂, независимо друг от друга означают -Н или -R₀; или R₁ и R₂ вместе означают -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -(СН₂)_3-6- или -CH₂CH₂NR'CH₂CH₂- с R'=-Н, -R₀ или -C(=O)R₀;

R₃ означает -R₀;

R₄ означает -Н, -C(=O)R₀ или -R₀;

R₅ означает -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, -R₀, -C(=O)H, -C(=O)R₀, -С(=O)ОН, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀ или -NHC(=O)N(R₀)₂;

R₆ и R₇ каждый раз независимо друг от друга означают -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, -R₀, -C(=O)H, -C(=O)R₀, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -OH, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀ или -NHC(=O)N(R₀)₂;

или R₅ и R₆ совместно образуют пятичленное или шестичленное кольцо, остальные кольцевые атомы которого каждый раз независимо друг от друга представляют собой С, N, S или О, причем кольцо является ароматическим или неароматическим, незамещенным или монозамещенным или полизамещенным заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -CHO,=O, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -OH, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)Ro, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)-NHR₀ и -NH-C(=O)N(R₀)₂;

причем

«алифат» каждый раз представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный или мононенасыщенный или полиненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный алифатический углеводородный остаток;

«циклоалифат» каждый раз представляет собой насыщенный или мононенасыщенный или полиненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный, алициклический моноциклический или мультициклический углеводородный остаток, число циклических атомов углерода которого преимущественно находится в указанном пределе (т.е. «С_3-8-»циклоалифат преимущественно имеет 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклических атомов углерода);

причем что касается «алифат» и «циклоалифат» под «монозамещенным или полизамещенным» понимается однократное или многократное замещение одного или нескольких атомов водорода, например, однократное, двукратное, трехкратное или полное замещение, заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -CHO, =O, -R₀, -C(=O)R₀, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)N(R₀)₂, -ОН, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)-NHR₀, -NH-C(=O)N(R₀)₂, -Si(R₀)₃, -PO(OR₀)₂;

«арил» каждый раз независимо означает карбоциклическую кольцевую систему с, по меньшей мере, одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в этом кольце, причем арильные остатки при необходимости могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами и каждый арильный остаток может быть незамещенным или монозамещенным или полизамещенным, причем арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении арила;

«гетероарил» означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы одинаково или различно представляют собой азот, кислород или серу, и гетероцикл может быть незамещенным или монозамещенным или полизамещенным; причем в случае замещения в гетероцикле заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении гетероарила; и причем гетероцикл также может быть частью бициклической или полициклической системы;

причем что касается «арил» и «гетероарил» под «монозамещенным или полизамещенным» понимается однократное или многократное замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО, =O, -R₀, -C(=O)R₀, -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -C(=O)OR₀, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR₀, -C(=O)-N(R₀)₂, -OH, -O(CH₂)_1-2O-, -OR₀, -OC(=O)H, -OC(=O)R₀, -OC(=O)OR₀, -OC(=O)NHR₀, -OC(=O)N(R₀)₂, -SH, -SR₀, -SO₃H, -S(=O)_1-2-R₀, -S(=O)_1-2NH₂, -NH₂, -NHR₀, -N(R₀)₂, -N⁺(R₀)₃, -N⁺(R₀)₂O^-, -NHC(=O)R₀, -NHC(=O)OR₀, -NH-C(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR₀, -NHC(=O)N(R₀)₂, -Si(R₀)₃, -PO(OR₀)₂; причем при необходимости имеющиеся N-кольцевые атомы каждый раз могут быть окисленными (N-оксид);

в виде отдельного стереоизомера или его смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей и/или сольватов.

При обобщении различных остатков, например Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄', a также обобщении остатков к их заместителям, таким как, например, -OR₀, -OC(=O)R₀, -OC(=O)NHR₀, один заместитель, например R₀, для двух или нескольких остатков, например -OR₀, -OC(=O)R₀, -OC(=O)NHR₀, в пределах одного соединения может принимать различные значения.

Соединения согласно изобретению проявляют хорошее связывание с ORL1-рецептором и µ-опиоидным рецептором.

В одной предпочтительной форме осуществления соединения согласно изобретению имеют соотношение ORLI/µ-сродство, по меньшей мере, в 0,1. ORL1/µ-соотношение определено как 1/[K_i(ORL1)/K_i(µ)]. Особенно предпочтительно ORL1/µ-соотношение составляет, по меньшей мере, 0,2 или, по меньшей мере, 0,5, предпочтительнее, по меньшей мере, 1,0 или, по меньшей мере, 2,0, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 3,0 или, по меньшей мере, 4,0, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5,0 или, по меньшей мере, 7,5 и в особенности, по меньшей мере, 10 или, по меньшей мере, 15. В одной предпочтительной форме осуществления ORL1/µ-соотношение находится в пределах от 0,1 до 30, предпочтительнее от 0,1 до 25.

В другой предпочтительной форме осуществления соединения согласно изобретению имеют соотношение ORL1/µ-сродство более чем в 30, предпочтительнее, по меньшей мере, 50, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 100, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 200 и в особенности, по меньшей мере, 300.

Соединения согласно изобретению предпочтительно имеет K_i-значение в µ-опиоидном рецепторе самое большее в 500 нМ, предпочтительнее самое большее 100 нМ, еще предпочтительнее 50 нМ, наиболее предпочтительно самое большее 10 нМ и в особенности самое большее 1,0 нМ.

Методы определения K_i-значения в µ-опиоидном рецепторе известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно определение происходит так, как описано в связи с примерами.

Соединения согласно изобретению предпочтительно имеют K_i-значение в ORL1-рецепторе самое большее в 500 нМ, предпочтительнее самое большее 100 нМ, еще предпочтительнее 50 нМ, наиболее предпочтительно самое большее 10 нМ и в особенности самое большее 1,0 нМ.

Методы определения K_i-значения в ORL1-рецепторе известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно определение происходит так, как описано в связи с примерами.

Неожиданно обнаружилось, что соединения со сродством к ORL1- и µ-опиоидному рецептору, в которых определенное посредством 1/[K_i(ORL1)/K_i(µ)] соотношение ORL1 к µ находится в пределах от 0,1 до 30, преимущественно от 0,1 до 25, имеют фармакологический профиль, который по сравнению с другим лигандом опиоидного рецептора имеет явные преимущества:

1. Соединения согласно изобретению демонстрируют эффективность в моделях острой боли, которая иногда сопоставима с употребительной стадией-3 опиоидов. Но одновременно они отличаются явно улучшенной совместимостью в отношении классических µ-опиоидов.

2. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению демонстрируют явно более высокую эффективность в моделях мононевропатической боли и полиневропатической боли, что объясняется синергизмом ORL1- и µ-опиоидного компонента.

3. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению у невропатических животных показывают значительное, предпочтительно полное, разделение антиаллодинического, соответственно, антигиперальгетического действия и антиноцицептивного эффекта.

4. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению в экспериментальных моделях на животных для хронической воспалительной боли (в частности, каррагинан-индуцированная или CFA-индуцированная гипералгезия, висцеральная воспалительная боль) показывают явное усиление действия в отношении острой боли.

5. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов типичные для µ-опиоидов побочные эффекты (в частности, угнетение дыхания, вызванная опиоидами гипералгезия, физическая зависимость/ломка, психическая зависимость/мания) в соединениях согласно изобретению в терапевтически эффективном интервале дозы явно снижены, соответственно, преимущественно не наблюдаются.

На основании сниженных µ-опиоидных побочных эффектов с одной стороны и повышенной эффективности при хронической, предпочтительно невропатической боли с другой стороны смешанные ORL1/µ-агонисты таким образом отличаются отчетливо возрастающими интервалами безопасности по сравнению с чистыми µ-опиоидами. Из этого следует явно увеличенное «терапевтическое окно» при лечении болезненных состояний, предпочтительно хронических болей, еще предпочтительнее невропатических болей.

Предпочтительны Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y'_4, каждый раз независимо друг от друга выбранные из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH₂, -NH-C_1-6-алифат, -NH-С_3-8-циклоалифат, -NH-C_1-6-алифат-ОН, -N(С_1-6-алифат)₂, -N(С_3-8-циклоалифат)₂, -N(С_1-6-алифат-ОН)₂, -NO₂, -NH-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -NH-C_1-6-алифат-арил, -NH-C_1-6-алифат-гетероарил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -SH, -S-C_1-6-алифат, -S-С_3-8-циклоалифат, -S-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -S-C_1-6-алифат-арил, -S-C_1-6-алифат-гетероарил, -S-арил, -S-гетероарил, -ОН, -O-C_1-6-алифат, -О-С_3-8-циклоалифат, -O-C_1-6-алифат-ОН, -O-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -O-C_1-6-алифат-арил, -O-C_1-6-алифат-гетероарил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-С(=O)С_1-6-алифат, -O-С(=O)С_3-8-циклоалифат, -O-C(=O)C_1-6-алифат-ОН, -O-С(=O)С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -O-С(=O)С_1-6-алифат-арил, -O-С(=O)С_1-6-алифат-гетероарил, -O-С(=O)арил, -O-С(=O)гетероарил, -C_1-6-алифат, -С_3-8-циклоалифат, -С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -C_1-6-алифат-арил, -C_1-6-алифат-гетероарил, -арил, -гетероарил, -С(=O)С_1-6-алифат, -С(=O)С_3-8-циклоалифат, -С(=O)С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -С(=O)С_1-6-алифат-арил, -С(=O)С_1-6-алифат-гетероарил, -С(=O)арил, -С(=O)гетероарил, -CO₂H, -CO₂-C_1-6-алифат, -CO₂-С_3-8-циклоалифат, -СО₂-С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -CO₂-C_1-6-алифат-арил, -CO₂-С_1-6-алифат-гетероарил, -СО₂-арил, -CO₂-гетероарил; или Y₁ и Y₁', или Y₂ и Y₂', или Y₃ и Y₃', или Y₄ и Y₄' совместно означают =O. Предпочтительны Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄', каждый раз независимо друг от друга выбранные из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH₂ и -ОН.

В одной предпочтительной форме осуществления один из остатков Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' не равен -Н и остальные остатки означают -Н.

Особенно предпочтительно Y₁, Y₁', Y₂, Y₂', Y₃, Y₃', Y₄ и Y₄' каждый раз означают -Н.

Предпочтительно Q означает -C_1-8-алифат, -арил, -гетероарил, -C_1-8-алифат-арил или -C_1-8-алифат-гетероарил; предпочтительнее означает -C_1-8-алифат-арил или -C_1-8-алифат-гетероарил. При этом -алифат, -арил и -гетероарил каждый раз могут быть незамещенными или монозамещенными или полизамещенными, преимущественно заместителями, которые независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -C_1-8-алифат, -ОН, -OC_1-8-алифат, -CF₃, -F, -Cl, -Br, -NO₂, -CN, -гетероарил, -C_1-8-алифат-арил и -C_1-8-алифат-гетероарил.

В одной предпочтительной форме осуществления Q выбран из группы, состоящей из при необходимости каждый раз через -C_1-8-алифат, связанный мостиком -фенил, -пирролил, -фурил, -тиенил, -пиридил, -индолил, -бензофурил и -бензотиенил, причем они каждый раз могут быть незамещенными или монозамещенными или полизамещенными, преимущественно заместителями, которые независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -C_1-8-алифат, -ОН, -OC_1-8-алифат, -CF₃, -F, -Cl, -Br, -NO₂, -CN, -гетероарил, -C_1-8-алифат-арил и -C_1-8-алифат-гетероарил (например, -этил-4-пиридил).

R₀ предпочтительно каждый раз независимо означает -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил или -С_1-8-алифат-гетероарил. При этом означают -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил или -C_1-8-алифат-гетероарил, что остатки -С_3-12-циклоалифат, -арил или -гетероарил каждый раз через двухвалентный мостик -C_1-8-алифат- связаны. Предпочтительными примерами для -C_1-8-алифат-арил являются -СН₂-С₆Н₅, -CH₂CH₂-C₆H₅, и -СН=СН-С₆Н₅.

Предпочтительно R₁ и R₂ независимо друг от друга означают -Н; -C_1-6-алифат; -С_3-8-циклоалифат, -C_1-6-алифат-арил, -С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат или -C_1-8-алифат-гетероарил; или остатки R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и означают -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NR'CH₂CH₂- или -(СН₂)_3-6-. Предпочтительнее R₁ и R₂ независимо друг от друга означают -Н; -С_1-5-алифат; или остатки R₁ и R₂ вместе образуют кольцо и означают -CH₂CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NR'-CH₂CH₂- или -(СН₂)_3-6-, причем R' предпочтительно означает -Н или -C_1-5-алифат. Особенно предпочтительны соединения, в которых R₁ и R₂ независимо друг от друга означают -СН₃ или -Н, причем R₁ и R₂ не одновременно означают -Н; или R₁ и R₂ образуют кольцо и означают -(СН₂)_3-4-. В высшей степени предпочтительны соединения, в которых R₁ и R₂ означают -СН₃ или где R₁ означает -Н и R₂ означает -СН₃.

Особенно предпочтительно R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они привязаны, образуют одну из следующих функциональных групп:

.

Предпочтительно R₃ означает-C_1-8-алифат, -С_3-8-циклоалифат, -арил, -гетероарил; или означает каждый раз через -C_1-3-алифат-группу связанный -арил, -гетероарил или -С_3-8-циклоалифат.

Особенно предпочтительно R₃ означает -этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -гептил, -циклопентил, -циклогексил, -фенил, -бензил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -фурил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиридил, -пиримидил или -пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; через насыщенную, неразветвленную -C_1-3-алифат-группу связанный -С_5-6-циклоалифат, -фенил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -пиридил, -фурил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиримидил, -триазолил или -пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.

Предпочтительнее R₃ означает -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -фурил, -тиофенил, -нафтил, -бензил, -бензофуранил, -индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -бензодиоксоланил, -пиридил, -пиримидил, -пиразинил, -триазолил или -бензотиофенил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; через насыщенную, неразветвленную -C_1-3-алифат-группу связанный -фенил, -фурил или -тиофенил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.

Еще предпочтительнее R₃ означает -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -фенэтил, -тиофенил, -пиридил, -триазолил, -бензотиофенил или -бензил, каждый раз замещенный или незамещенный, особенно предпочтительно означает -пропил, -3-метоксипропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил, -бензо[1,3]-диоксолил, -тиенил, -бензотиофенил, -4-хлорбензил, -бензил, -3-хлорбензил, -4-метилбензил, -2-хлорбензил, -4-фторбензил, -3-метилбензил, -2-метилбензил, -3-фторбензил, -2-фторбензил, -1-метил-1,2,4-триазолил или -фенэтил.

В высшей степени предпочтительно R₃ означает -бутил, -этил, -3-метоксипропил, -бензотиофенил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил, -бензо[1,3]-диоксолил, -бензил, -1-метил-1,2,4-триазолил, -тиенил или -фенэтил.

Предпочтительнее всего R₃ означает -фенил, -бензил или -фенэтил, каждый раз незамещенный или в кольце монозамещенный или полизамещенный; -C_1-5-алифат, -С_4-6-циклоалифат, -пиридил, -тиенил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4 триазолил или -бензимидазолил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.

В особенности предпочтительно R₃ означает -фенил, -бензил, -фенэтил, -тиенил, -пиридил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4 триазолил, -бензимидазолил или -бензил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный посредсвтом -F, -Cl, -Br, -CN, -СН₃, -С₂Н₅, -NH₂, -NO₂, -SH, -CF₃, -ОН, -ОСН₃, -ОС₂Н₅ или -N(СН₃)₂; -этил, -n-пропил, -2-пропил, -аллил, -n-бутил, -изо-бутил, -втор.-бутил, -трет.-бутил, -n-пентил, -изо-пентил, -neo-пентил, -n-гексил, -циклопентил или -циклогексил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный посредством -ОН, -ОСН₃ или -OC₂H₅, причем преимущественно -тиенил, -пиридил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4 триазолил и -бензимидазолил являются незамещенными.

В особенности предпочтительно R₃ означает -фенил, незамещенный или монозамещенный посредством -F, -Cl, -CN, -СН₃; -тиенил; -этил, -n-пропил или -n-бутил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный посредством -ОСН₃, -ОН или -OC₂H₅, в особенности посредством -ОСН₃.

Предпочтительно R₄ означает -Н, -C_1-5-алифат, -С_3-8-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -C_1-6-алифат-арил, -С_1-6-алифат-С_3-8-циклоалифат, -С_1-6-алифат-гетероарил, -С(=O)арил, -С(=O)гетероарил, -С(=O)С_1-6-алифат, -C(=O)C_1-6-алифат-арил, -С(=O)С_1-6-алифат-гетероарил, -С(=O)С_3-8-циклоалифат-арил, -С(=O)С_3-8-циклоалифат-гетероарил, предпочтительнее означает -Н или -C_1-5-алифат, в особенности означает -Н или -СН₃.

Х означает =O, =CR₆R₇ или =N-R₆. Если Х означает =O, то соединение согласно изобретению общей формулы (1) имеет общую формулу (1-а). Если Х означает =NR₆, то соединение согласно изобретению общей формулы (1) имеет общую формулу (1-b). Если Х означает =CR₆R₇, то соединение согласно изобретению общей формулы (1) имеет общую формулу (1-c):

Предпочтительные формы осуществления соединений общей формулы (1-b) и (1-c) изображены ниже:

R₅ предпочтительно означает -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил, -C_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)Н, -С(=O)-С_1-8-алифат, -С(=O)-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)-арил, -С(=O)-гетероарил, -С(=O)-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)-С_1-8-алифат-арил, -С(=O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)O-С_1-8-алифат, -С(=O)O-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)O-арил, -С(=O)O-гетероарил, -С(=O)O-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)O-С_1-8-алифат-арил, -С(=O)O-С_1-8-алифат-гетероарил, -CN, -C(=O)NH₂, -С(=O)-NH-С_1-8-алифат, -С(=O)NH-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-арил, -С(=O)NH-гетероарил, -C(=O)-NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-С_1-8-алифат-арил, -C(=O)NH-C_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)N(С_1-8-алифат)₂, -С(=O)N(С_3-12-циклоалифат)₂, -С(=O)N(арил)₂, -С(=O)N-(гетероарил)₂, -С(=O)N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -С(=O)N(С_1-8-алифат-арил)₂, -С(=O)-N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -NH₂, -NO₂, -NH-C_1-8-алифат, -NH-С_3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NH-C_1-8-алифат-арил, -NH-C_1-8-алифат-гетероарил, -N(С_1-8-алифат)₂, -N(С_3-12-циклоалифат)₂, -N(арил)₂, -N(гетероарил)₂, -N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -N(С_1-8-алифат-арил)₂, -N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -NHC(=O)-С_1-8-алифат, -NHC(=O)-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)-арил, -NHC(=O)-гетероарил, -NHC(=O)-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)-С_1-8-алифат-арил, -NHC(=O)-C_1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат, -NHC(=O)O-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)O-арил, -NHC(=O)O-гетероарил, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат-арил, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)NH-C_1-8-алифат, -NHC(=O)NH-C_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)NH-арил, -NHC(=O)-NH-гетероарил, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат-арил, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)N(C_1-8-алифат)₂, -NHC(=O)N(C_3-12-циклоалифат)₂, -NHC(=O)N(арил)₂, -NHC(=O)-N(гетероарил)₂, -NHC(=O)N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -NHC(=O)N(С_1-8-алифат-арил)₂, -NHC(=O)N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -SH, -SC_1-8-алифат, -SC_3-12-циклоалифат, -Sарил, -Sгетероарил, -SC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -SC_1-8-алифат-арил, -SC_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2C_1-8-алифат, -S(=O)_1-2С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2арил, -S(=O)_1-2гетероарил, -S(=O)_1-2С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2С_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2C_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2OH, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат, -S(=O)_1-2OC_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2Oарил, -S(=O)_1-2Oгетероарил, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2NH₂, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат, -S(=O)_1-2NHC_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2NНарил, -S(=O)_1-2NНгетероарил, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2N(C_1-8-алифат)₂, -S(=O)_1-2N(С_3-12-циклоалифат)₂, -S(=O)_1-2N(арил)₂, -S(=O)_1-2N(гетероарил)₂, -S(=O)_1-2N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -S(=O)_1-2N(C_1-8-алифат-арил)₂ или -S(=O)_1-2N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂.

R₆ и R₇ предпочтительно каждый раз независимо друг от друга означают -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -C_1-8-алифат, -С_3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -C_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C_1-8-алифат-арил, -C_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)Н, -С(=O)-C_1-8-алифат, -С(=O)-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)-арил, -С(=O)-гетероарил, -С(=O)-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)-С_1-8-алифат-арил, -С(=O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)O-С_1-8-алифат, -С(=O)O-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)O-арил, -С(=O)O-гетероарил, -С(=O)O-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -C(=O)O-C_1-8-алифат-арил, -С(=O)O-С_1-8-алифат-гетероарил, -CN, -C(=O)NH₂, -C(=O)-NH-C_1-8-алифат, -С(=O)NH-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-арил, -С(=O)NH-гетероарил, -С(=O)-NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-С_1-8-алифат-арил, -С(=O)NH-С_1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)N(С_1-8-алифат)₂, -С(=O)N(С_3-12-циклоалифат)₂, -С(=O)N(арил)₂, -С(=O)N-(гетероарил)₂, -С(=O)N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -С(=O)N(С_1-8-алифат-арил)₂, -С(=O)-N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -ОН, -OC_1-8-алифат, -ОС_3-12-циклоалифат, -Оарил, -Огетероарил, -ОС_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -OC_1-8-алифат-арил, -OC_1-8-алифат-гетероарил, -ОС(=O)Н, -ОС(=O)-С_1-8-алифат, -ОС(=O)-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)-арил, -ОС(=O)-гетероарил, -ОС(=O)-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)-С_1-8-алифат-арил, -ОС(=O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -OC(=O)O-C_1-8-алифат, -ОС(=O)O-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)O-арил, -ОС(=O)-O-гетероарил, -ОС(=O)O-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)O-С_1-8-алифат-арил, -ОС(=O)-O-С_1-8-алифат-гетероарил, -ОС(=O)NH-С_1-8-алифат, -ОС(=O)NH-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)NH-арил, -ОС(=O)NH-гетероарил, -OC(=O)NH-C_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -ОС(=O)NH-С_1-8-алифат-арил, -OC(=O)NH-C_1-8-алифат-гетероарил, -ОС(=O)N(С_1-8-алифат)₂, -ОС(=O)N(С_3-12-циклоалифат)₂, -ОС(=O)N(арил)₂, -ОС(=O)-N(гетероарил)₂, -ОС(=O)N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -ОС(=O)N(С_1-8-алифат-арил)₂, -ОС(=O)N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -NH₂, -NO₂, -NH-C_1-8-алифат, -NH-С_3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-С_1-8-алифат-С_3-12-цикпоалифат, -NH-C_1-8-алифат-арил, -NH-С_1-8-алифат-гетероарил, -N(С_1-8-алифат)₂, -N(С_3-12-циклоалифат)₂, -N(арил)₂, -N(гетероарил)₂, -N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -N(С_1-8-алифат-арил)₂, -N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -NHC(=O)-С_1-8-алифат, -NHC(=O)-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)-арил, -NHC(=O)-гетероарил, -NHC(=O)-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)-С_1-8-алифат-арил, -NHC(=O)-С_1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат, -NHC(=O)O-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)O-арил, -NHC(=O)O-гетероарил, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат-арил, -NHC(=O)O-С_1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат, -NHC(=O)NH-С_3-12-циклоалифат,-NHC(=O)NH-арил, -NHC(=O)-NH-гетероарил, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат-арил, -NHC(=O)NH-С_1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)N(С_1-8-алифат)₂, -NHC(=O)N(С_3-12-циклоалифат)₂, -NHC(=O)N(арил)₂, -NHC(=O)-N(гетероарил)₂, -NHC(=O)N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -NHC(=O)N(С_1-8-алифат-арил)₂, -NHC(=O)N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂, -SH, -SC_1-8-алифат, -SC_3-12-циклоалифат, -Sарил, -Sгетероарил, -SC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -SC_1-8-алифат-арил, -SC_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2C_1-8-алифат, -S(=O)_1-2С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2арил, -S(=O)_1-2гетероарил, -S(=O)_1-2С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2С_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2C_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2OH, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат, -S(=O)_1-2OC_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2Oарил, -S(=O)_1-2Oгетероарил, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2OC_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2NH₂, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат, -S(=O)_1-2NHC_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2NHарил, -S(=O)_1-2NH-гетероарил, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-арил, -S(=O)_1-2NHC_1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)_1-2N(C_1-8-алифат)₂, -S(=O)_1-2N(С_3-12-циклоалифат)₂, -S(=O)_1-2N(арил)₂, -S(=O)_1-2М(гетероарил)₂, -S(=O)_1-2N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -S(=O)_1-2N(C_1-8-алифат-арил)₂ или -S(=O)_1-2N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂;

или R₅ и R₆ образуют совместно пятичленное или шестичленное кольцо, остальные кольцевые атомы которого (т.е. 3 соответственно 4 кольцевых атома наряду с Х и С-атомом, к которому Х привязан) каждый раз независимо друг от друга представляют собой С, N, S или О, причем кольцо является ароматическим или неароматическим, незамещенным или монозамещенным или полизамещенным. В этой форме осуществления R₅ согласно этому представляет собой при необходимости замещенный кольцевой атом, выбранный из группы, состоящей из С, N, S или О. Если R₅ образует кольцевой атом -О- или -S-, то он не является далее замещенным. Если R₅ образует кольцевой атом -С-, то он является двукратно замещенным, причем заместители, в частности -Н, могут быть (-СН₂-). Если R₅ образует кольцевой атом =С-, то он является монозамещенным, причем заместитель среди других -Н может быть (=СН-). Если R₅ образует кольцевой атом -N-, то он является монозамещенным, причем заместитель среди других -Н может быть (-NH-). Если R₅ образует кольцевой атом =N-, то он не является далее замещенным.

Если от R₅ и R₆ образованное совместно кольцо замещено одним или несколькими заместителями, которые не равны -Н, то заместители предпочтительно независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, -СНО,=O, -R₀, -ОН, -OR₀, -NH₂, -NHR₀ и -N(R₀)₂; особенно предпочтительно =O и -СН₃.

Если Х означает =O, то R₅ предпочтительно означает -NH₂, -NH-C_1-8-алифат, -NH-С_3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат, -NH-C_1-8-алифат-арил, -NH-C_1-8-алифат-гетероарил, -N(C_1-8-алифат)₂, -N(С_3-12-циклоалифат)₂, -N(арил)₂, -N(гетероарил)₂, -N(С_1-8-алифат-С_3-12-циклоалифат)₂, -N(С_1-8-алифат-арил)₂, или -N(С_1-8-алифат-гетероарил)₂; особенно предпочтительно означает -NH₂, -NHC_1-8-алифат или -N(С_1-8-алифат)₂.

Если Х означает =CR₆R₇ или =NR₆, то R₅ предпочтительно вместе с R₆ означает пятичленное или шестичленное кольцо, остальные кольцевые атомы которого (т.е. 3 соответственно 4 кольцевых атома наряду с Х и С-атомом, к которому Х привязан) каждый раз независимо друг от друга представляют собой С, N, S или О, причем кольцо является ароматическим или неароматическим, незамещенным или монозамещенным или полизамещенным. Предпочтительно функциональная группа -CR₅(=X) означает один из следующих остатков, которые могут быть незамещенными или монозамещенными или полизамещенными:

R₇ предпочтительно означает -Н, -F, -Cl, -Br, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, -CN или -NO₂.

В целях описания углеводородные остатки подразделены на алифатические углеводородные остатки с одной стороны и ароматические углеводородные остатки с другой стороны.

Алифатические углево