2526253 - Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение

Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка. Соединения могут найти применение для предупреждения или лечения рака, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака легкого или EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного немелкоклеточного рака легкого. В формуле (I)

-Х-: группа формулы (II), А представляет собой хлор, этил или изопропил; R¹ представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой -W-Y-Z, и углерод в 3-положении может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, R⁰⁰ и -O-R⁰⁰; R⁰⁰: низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена; -W-: связь, пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил; -Y- представляет собой связь; Z представляет собой моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено одним или несколькими заместителями R⁰⁰; R² представляет собой (i) необязательно связанный мостиковой связью насыщенный С_3-10циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -N(низшего алкила)₂, низшего алкила, -СОО-низшего алкила, -ОН, -СООН, -CONH-R^ZB и морфолинила, или (ii) моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -СО-низшего алкила, оксо, -CO-R^ZB и бензила; и R^ZB: фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и -O-низшего алкила; R³представляет собой -Н. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 201 табл.,582 пр.

Реферат

Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к диаминогетероциклическим карбоксамидным соединениям, полезным в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, в частности фармацевтических композициях для лечения рака.

Предпосылки изобретения

[0002] Причиной рака легкого является нарушенный рост трахеальных, бронхиальных и/или альвеолярных клеток как результат потери их нормальных функций. Количество людей, которые умирают от рака легкого, является самым большим из общего количества смертности от рака (17%), и около 1,3 миллиона людей умирают от рака легкого ежегодно.

[0003] Лечение рака легкого подразделяют на три основных категории: хирургическая операция (хирургическое лечение), противораковое средство (химиотерапия) и лучевое облучение (лучевая терапия), но эффективность лечения варьирует в зависимости от типа ткани рака легкого. Например, определенный диагноз рака легкого ставит патолог на основании цитогистопатологического диагноза образца для микроскопического исследования, мелкоклеточный рак легкого, который составляет около 20% случаев рака легкого, часто достигает поздней стадии в момент его обнаружения, поскольку он обычно имеет высокую степень злокачественности и быстро растет и распространяется и часто метастазирует в другие органы. По этой причине часто используют химиотерапию и/или лучевую терапию для лечения этого рака, но прогноз неблагоприятный, поскольку мелкоклеточный рак легкого часто рецидивирует, хотя он является относительно чувствительным к таким терапиям. С другой стороны, в случае немелкоклеточного рака легкого, который составляет остальные примерно 80% случаев, хирургическое лечение считается полезным до определенной стадии, мало возможностей использования хирургической операции на последующих стадиях, где для лечения преимущественно используют химиотерапию и/или лучевую терапию.

[0004] Таким образом, при любом типе рака легкого химиотерапия является важным вариантом для лечения.

[0005] ALK (киназа анапластической лимфомы) является рецепторной тирозинкиназой и представляет собой белок, содержащий трансмембранную область в средней части, фланкированную тирозинкиназной областью на карбоксиконце и внеклеточной областью на аминоконце. Ранее сообщалось о том, что полноразмерная ALK экспрессируется в некоторых типах раковых клеток эктодермального происхождения (например, нейробластома, глиобластома, рак молочной железы, меланома) (непатентный документ 1). В некоторых случаях человеческой злокачественной лимфомы также сообщалось о том, что ALK ген является слитым с другим геном (например, NPM геном, CLTCL геном, TFG геном, TPM3 геном, ATIC геном и TPM4 геном) как результат хромосомной транслокации, и, таким образом, образует онкогенную гибридную тирозинкиназу (Science, vol.263, p.1281, 1994; Blood, vol.86, p.1954, 1995; Blood, vol.95, p.3204, 2000; Blood, vol.94, p.3265, 1999; Oncogene, vol.20, p.5623, 2001). Также в случае воспалительной миофибробластной опухоли известно, что ALK ген является слитым с другим геном (например, CARS геном, SEC31L1 геном и RanBP2 геном) как результат хромосомной транслокации и, таким образом, образует онкогенную гибридную тирозинкиназу (Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol.83, p.1255, 2003; International Journal of Cancer, vol.118, p.1181, 2006; Medicinal Research Reviews, vol.28, p.372, 2008). Большинство молекул-партнеров для слияния с ALK содержат комплексообразующий домен, и, как оказалось, образованные гибридные продукты per se также образуют комплексы. Это комплексообразование индуцирует неконтролируемую активность ALK тирозинкиназы и аномальную активацию внутриклеточных сигналов, вызывая таким образом злокачественное перерождение (Cellular and Molecular Life Science, vol.61, p.2939, 2004; Nature Reviews Cancer, vol.8, p.11, 2008).

[0006] Кроме того, появившиеся в последнее время сообщения указывают на присутствие TPM4-ALK гибридного белка в раке пищевода, определенного с использованием процедур протеомного анализа (World Journal of Gastroenterology, vol.12, p.7104, 2006; Journal of Molecular Medicine, vol.85, p.863, 2007). Кроме того, слитый ген между EML4 (подобный белку-4, ассоциированному с микротрубочками иглокожих) и ALK был подтвержден в образцах от пациентов с раком легкого, и также сообщалось о том, что этот EML4-ALK слитый ген обладает онкогенностью и является геном, вызывающим рак, и что ингибиторы против его киназной активности подавляют рост различных клеток, где экспрессируется EML4-ALK гибридный белок (патентный документ 1 и непатентный документ 2). Эти документы также показывают, что ингибиторы EML4-ALK гибридного белка являются полезными в качестве терапевтических средств от рака легкого у пациентов с EML4-ALK полинуклеотид-положительным раком легкого. Кроме того, в раке легкого подтверждено присутствие многих вариантов EML4-ALK (патентный документ 1; Annals of surgical oncology, vol.17, p.889, 2010; Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009; Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009; Cancer, vol.115, p.1723, 2009; Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008; Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008), и сообщалось о присутствии TFG-ALK (Cell, vol.131, p.1190, 2007) и KIF5B-ALK (Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009). Кроме того, известны случаи, когда EML4-ALK экспрессируется у пациентов с раком легкого, а также у пациентов с раком толстой кишки и пациентов с раком молочной железы (Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009).

[0007] Кроме того, патентный документ 1 представляет следующие соединения A-D (каждое известно как ингибитор ALK) в качестве примеров соединений, обладающих ингибиторной активностью против EML4-ALK гибридного белка, и также раскрывает действительные показатели их ингибиторной активности против EML4-ALK гибридного белка. Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[0008]

[Формула 1]

Их соответствующие химические названия следующие: 4-[(3'-бром-4'-гидроксифенил)амино]-6,7-диметоксихиназолин (также имеющий название WHI-P154) для соединения A; N-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-[({[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил}амино)метил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид для соединения B; 5-хлор-N⁴-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-N²-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}пиримидин-2,4-диамин (также имеющий название TAE684) для соединения C; и 2-[(5-бром-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]-N-метилбензолсульфонамид для соединения D.

[0009] Кроме того, в экспрессирующих ALK гибридный белок клетках лимфомы, соединение, обладающее активностью ингибирования ALK, WHI-P154 (соединение A, показанное выше), согласно сообщениям, ингибирует клеточный рост и индуцирует апоптоз (непатентный документ 3). Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[0010] Подобным образом, TAE684 (соединение C, показанное выше) известен как ингибитор гибридного белка из слитого гена между NPM геном и ALK геном.

[0011] TAE684 структурно отличается от соединений по настоящему изобретению тем, что центральное кольцо, расположенное между двумя -NH группами по типу сэндвичевой структуры, представляет собой хлорзамещенное пиримидиновое кольцо.

[0012] Кроме того, TAE684, согласно сообщениям, ингибирует распространение крупноклеточной лимфомы (ALCL), благодаря его ингибиторной активности против NPM-ALK гибридного белка (непатентный документ 4). С другой стороны, хотя было описано, что соединения, включающие TAE684, обладают ингибиторной активностью против киназы фокальной адгезии (FAK) и поэтому являются полезными для профилактики и/или лечения немелкоклеточного рака легкого и мелкоклеточного рака легкого, нет никакой информации относительно действительного терапевтического эффекта на эти типы рака легкого (патентный документ 2). Кроме того, нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[0013] Были опубликованы и другие сообщения, показывающие, что ELM4-ALK экспрессируется в клетках немелкоклеточного рака легкого (NCI-H2228), что TFG-ALK экспрессируется у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и что TAE684 ингибирует рост клеток немелкоклеточного рак легкого (NCI-H2228) (патентный документ 1 и непатентные документы 5 и 6).

[0014] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования Syk и является полезным в качестве активного ингредиента в средствах для предупреждения или лечения заболевания, в которое вовлечен Syk, такое как аллергия, воспаление, иммунное заболевание, тромбоз и рак (патентный документ 3).

[0015]

[Формула 2]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка не раскрывается и не предполагается, и нет никакого конкретного раскрытия, касающегося терапевтических эффектов в отношении рака.

[0016] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против протеинкиназы C и является полезным в качестве активного ингредиента в средствах для профилактики или лечения заболевания, в которое вовлечена протеинкиназа C, такого как диабетическое осложнение, ишемия, воспаление и рак (патентный документ 4).

[0017]

[Формула 3]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0018] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридного белка и мутантного EGFR белка и является полезным в качестве активного ингредиента в терапевтических средствах от рака, включая рак легкого, и т.п. (патентный документ 5).

[0019] [Формула 4]

(В формуле -X- представляет собой 1,3,5-триазин-2,4-диил или хиназолин-2,4-диил, который может быть замещен. Значения других символов в формуле см. в публикации).

Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[0020] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против различных киназ, включая ALK, и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания (патентный документ 6).

[0021] [Формула 5]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0022] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против ALK и/или c-Met и является полезным для лечения пролиферативного заболевания (патентный документ 7).

[0023]

[Формула 6]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0024] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против различных киназ, включая ALK, и является полезным для лечения гиперпролиферативного заболевания и ангиогенного заболевания (патентный документ 8).

[0025] [Формула 7]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0026] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против различных киназ, включая IGF-1R и ALK, и является полезным для лечения рака (патентный документ 9).

[0027]

[Формула 8]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0028] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования Syk и является полезным для лечения аллергии, аутоиммунного заболевания, рака и аномального миелоидного клеточного роста (патентный документ 10).

[0029] [Формула 9]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, не раскрывается и не предполагается ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка, и нет никакого конкретного раскрытия, касающегося терапевтических эффектов в отношении рака.

[0030] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против Aurora-B киназы и является полезным для лечения рака, инфекционного заболевания, воспаления и аутоиммунного заболевания (патентный документ 11).

[0031] [Формула 10]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0032] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования активации STAT6 и активностью ингибирования дифференциации Th2 и является полезным для лечения респираторного заболевания, астмы и хронического обструктивного легочного заболевания (патентный документ 12).

[0033] [Формула 11]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0034] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования PKC и является полезным для лечения аллергии, воспаления, диабета, рака и т.п. (патентный документ 13).

[0035] [Формула 12]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0036] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против PLK-1 и PLK-3 и является полезным для лечения рака, клеточно-пролиферативного заболевания, вирусного инфекционного заболевания, аутоиммунного заболевания и нейродегенеративного заболевания (патентный документ 14).

[0037] [Формула 13]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0038] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования HSP-90 и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания, рака, воспаления, артрита и ангиогенного заболевания (патентный документ 15).

[0039] [Формула 14]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0040] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования ALK, c-Met и Mps1 киназ и является полезным для лечения гиперпролиферативного заболевания, рака и ангиогенного заболевания (патентный документ 16).

[0041] [Формула 15]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0042] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против Syk и Jak и является полезным для лечения заболевания сердца, воспаления, аутоиммунного заболевания и клеточно-пролиферативного заболевания (патентный документ 17).

[0043] [Формула 16]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0044] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования IKK и является полезным для лечения воспаления, иммунопатии, рака, нейродегенеративного заболевания, возрастного заболевания, заболевания сердца и расстройства обмена веществ (Патентный документ 18).

[0045] [Формула 17]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0046] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против различных киназ, включая ALK, и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания и рака (патентный документ 19).

[0047]

[Формула 18]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0048] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования ALK, ROS, IGF-1R и InsR киназ и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания (патентный документ 20).

[0049] [Формула 19]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

[0050] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования ALK, ROS, IGF-1R и InsR киназ и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания (патентный документ 21).

[0051] [Формула 20]

(Значения символов в формуле см. в публикации).

Перечень ссылочных документов

Патентные документы

[0052] Патентный документ 1: Европейская патентная публикация № EP 1914240.

Патентный документ 2: Международная публикация № WO 2004/080980.

Патентный документ 3: Международная публикация № WO 00/75113.

Патентный документ 4: Международная публикация № WO 00/76980.

Патентный документ 5: Международная публикация № WO 2009/008371.

Патентный документ 6: Международная публикация № WO 2008/073687.

Патентный документ 7: Международная публикация № WO 2008/051547.

Патентный документ 8: Международная публикация № WO 2009/032703.

Патентный документ 9: Международная публикация № WO 2009/020990.

Патентный документ 10: Японская патентная публикация № 2008-13499.

Патентный документ 11: Международная публикация № WO 2008/077885.

Патентный документ 12: Международная публикация № WO 2004/002964.

Патентный документ 13: Международная публикация № WO 2009/012421.

Патентный документ 14: Международная публикация № WO 2009/040399.

Патентный документ 15: Международная публикация № WO 2008/024974.

Патентный документ 16: Международная публикация № WO 2009/032694.

Патентный документ 17: Международная публикация № WO 2009/136995.

Патентный документ 18: Международная публикация № WO 2009/089042.

Патентный документ 19: Международная публикация № WO 2009/143389.

Патентный документ 20: Международная публикация № WO 2009/126514.

Патентный документ 21: Международная публикация № WO 2009/126515.

Непатентные документы

[0053] Непатентный документ 1: International Journal of Cancer, vol.100, p.49, 2002.

Непатентный документ 2: Nature, vol.448, № 2, p.561, 2007.

Непатентный документ 3: Laboratory Investigation, vol.85, p.1544, 2005.

Непатентный документ 4: Proceedings of the National Academy of Science, vol.104, № 1, p.270, 2007.

Непатентный документ 5: Cell, vol.131, p.1190, 2007.

Непатентный документ 6: Proceedings of the National Academy of Science, vol.104, № 50, p.19936, 2007.

Краткое описание изобретения

Технические задачи

[0054] Настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое является полезным в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, в частности фармацевтических композициях для лечения рака, и которое можно использовать более безопасно в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях.

Решение задач

[0055] Как результат всесторонних и глубоких исследований соединений, полезных в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях для лечения рака, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение по настоящему изобретению обладает отличной ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридных белков и является полезным в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях для лечения рака. Это открытие привело к созданию настоящего изобретения.

[0056] Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, а также к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его соль и эксципиент.

[0057] [Формула 21]

(где символы имеют значения, определенные ниже:

[0058] -X-: группа формулы (II) или (III)

[Формула 22]

;

[0059] A: -H, галоген, низший алкил, циклоалкил или низший алкенил;

[0060] R¹:

(1) фенил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из групп G₁ и G₂ (при условии, что когда -X- представляет собой группу формулы (II) и A представляет собой -H, или когда -X- представляет собой группу формулы (III), R¹ представляет собой фенил, который замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G₂, и может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из групп G₁ и G₂),

(2) ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы G₃, или

(3) бициклическое конденсированное кольцо, которое может быть замещено одним или несколькими заместителями R^ZA (при условии, что нафтил или бензодиоксолил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R^ZA, исключается);

[0061] группа G₁: галоген, R⁰⁰, -O-R⁰⁰, -NHSO₂-R⁰⁰, -SO₂NH₂, -SO₂NH-R⁰⁰, амино, нитро и циано;

[0062] R⁰⁰: низший алкил или низший алкенил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;

[0063] группа G₂: -SO₂-R⁰⁰, -SO₂N(R⁰⁰)₂, -CONH₂, -CONH-R⁰⁰, -CON(R⁰⁰)₂, -NHCO-R⁰⁰, -N(R⁰⁰)CO-R⁰⁰, -NH-R⁰⁰, -CONH-(CH₂)_n-O-R⁰⁰, -O-(CH₂)_n-N(R⁰⁰)₂, -O-(CH₂)_n-O-R⁰⁰, -O-(фенил, замещенный ароматическим гетероциклическим кольцом), фенил, ароматическое гетероциклическое кольцо, -W-Y-Z и группа формулы (IV)

[Формула 23]

[0064] n: целое число, имеющее значение от 1 до 3.

[0065] L¹ и L²: L¹ и L², взятые вместе с атомами углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют

(1) циклоалкил, который может быть конденсирован с фенилом, или

(2) неароматическое гетероциклическое кольцо;

[0066] L³: связь или метилен;

[0067] -W-: связь, пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил;

[0068] -Y-: связь, -CO-, -SO₂-, -O-(CH₂)_m- или -N(R⁰⁰)-(CH₂)_m-;

[0069] m: целое число, имеющее значение от 0 до 3;

[0070] Z:

(1) R^Z0 или

(2) неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы G_A;

[0071] R^Z0: циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R⁰⁰;

[0072] группа G_A: R⁰⁰, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из OH и R^Z0, галогена, -SO₂-R⁰⁰, -CO-R⁰⁰, -COO-R⁰⁰, -N(R⁰⁰)₂, оксо и -OH;

[0073] группа G₃: галоген, R⁰⁰, -O-R⁰⁰, фенил, -O-фенил и -W-Z;

[0074] R^ZA: R⁰⁰ или -(CH₂)_n-Z;

[0075] R²:

(1) циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G₄ (следует отметить, что циклоалкил может быть конденсирован с фенилом или пиразолом, каждый из которых может быть замещен одной или несколькими группами -O-низший алкил),

(2) неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы G₄,

(3) фенил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G₄, за исключением оксо,

(4) пиридил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G₄, за исключением оксо, или

(5) низший алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G₅ (при условии, что 2-(диметиламино)этил, 2-(диметиламино)пропил и 2-(диметиламино)бутил исключаются);

[0076] группа G₄: низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы G_B, амино, -N(низший алкил)₂, -NH-низший алкил, -NHCO-низший алкил, -NHCOO-низший алкил, -CONH₂, -CONH-R^ZB, -O-низший алкил, -CO-низший алкил, -COO-низший алкил, -OH, -COOH, оксо, -SO₂-низший алкил, R^ZB, -CO-R^ZB, циклоалкил и -W-Z;

[0077] группа G_B: амино, -OH, циклоалкил и R^ZB;

[0078] R^ZB: фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и -O-низшего алкила;

[0079] группа G₅:

(1) группа, выбранная из группы G₄,

(2) циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G₄,

(3) неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы G₄,

(4) фенил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G₄, за исключением оксо, и

(5) пиридил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G₄, за исключением оксо;

[0080] R³: -H или низший алкил,

или R² и R³, взятые вместе с атомами азота, с которыми они связаны, могут образовывать циклический амино, который может быть замещен группой, выбранной из группы G₄).

[0081] Следует отметить, что в -SO₂N(R⁰⁰)₂, -CON(R⁰⁰)₂, -N(R⁰⁰)CO-R⁰⁰, -O-(CH₂)_n-N(R⁰⁰)₂ и -N(R⁰⁰)₂, два R⁰⁰, содержащиеся в каждой из этих групп, могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Кроме того, в группе -N(низший алкил)₂ два низших алкила могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0082] Если не указано иное, когда символы, используемые в одной химической формуле, также используются в другой химической формуле, одинаковые символы имеют одинаковые значения.

[0083] Настоящее изобретение также относится к ингибитору против киназной активности EML4-ALK гибридного белка, который включает соединение формулы (I) или его соль.

[0084] Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения рака, которая включает соединение формулы (I) или его соль. Следует отметить, что фармацевтическая композиция включает терапевтическое средство для лечения рака, которое включает соединение формулы (I) или его соль.

[0085] Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения рака, применению соединения формулы (I) или его соли для лечения рака, а также к способу лечения рака, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его соли пациенту.

Полезный эффект настоящего изобретения

[0086] Соединение формулы (I) или его соль обладает ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридного белка, а также ингибиторной активностью против роста EML4-ALK гибридный белок-зависимых клеток, и его можно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях для предупреждения и/или лечения рака, такого как рак легкого в одном варианте воплощения изобретения, немелкоклеточный рак легкого или мелкоклеточный рак легкого в другом варианте воплощения изобретения, ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный полинуклеотид-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный белок-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный белок-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный белок-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный белок-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный белок-положительный рак легкого в следующем варианте воплощения изобретения или EML4-ALK гибридный белок-положительный немелкоклеточный рак легкого в следующем варианте воплощения изобретения.

Описание вариантов воплощения изобретения

[0087] Настоящее изобретение будет описано более подробно ниже.

[0088] Как он используется в настоящей заявке, термин “галоген” означает F, Cl, Br или I.

[0089] Термин “низший алкил” относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (далее сокращенно указан как “C_1-6”). Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные. Другой вариант воплощения представляет собой C_1-4 алкил, и еще один вариант воплощения представляет собой метил, этил или изопропил.

[0090] Термин “низший алкенил” относится к одновалентной группе с C_2-6 линейной или разветвленной углеводородной цепью, содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, пентенил, 1-метилвинил, 1-метил-2-пропенил, 1,3-бутадиенил, 1,3-пентадиенил и т.п. Другой вариант воплощения представляет собой изопропенил.

[0091] Термин “циклоалкил” относится к необязательно связанной мостиковой связью C_3-10 насыщенной циклической углеводородной группе, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, бицикло[2.2.1]гептила, бицикло[3.1.1]гептила, адамантила и т.п. Другие примеры включают частично ненасыщенные группы, такие как циклопентенил, циклогексенил, циклооктадиенил, бицикло[3.1.1]гептенил и т.п.

[0092] Термин “циклический амино” относится к одновалентной группе 3-8-членного моноциклического неароматического циклического амина, которая содержит по меньшей мере один атом азота и может дополнительно содержать одинаковые или отличные друг от друга один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где по меньшей мере один атом азота имеет связывающее ответвление. Конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, азоканил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, оксазепанил, тиоморфолинил, тиазепанил и подобные. Альтернативно, другой вариант воплощения представляет собой одновалентную группу 5- или 6-членного моноциклического неароматического циклического амина. Еще один вариант воплощения представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил. Следует отметить, что такое кольцо может быть связано мостиковой связью, и в качестве примера можно указать 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 9-азабицикло[3.3.1]нонил и подобные, или может содержать ненасыщенную связь в части такого кольца, и в качестве примера можно указать дигидропирролил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидропиразил или подобные.

[0093] Термин “неароматическое гетероциклическое кольцо” относится к одновалентной группе 3-10-членного моноциклического неароматического гетероциклического кольца, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, диазепанил, азоканил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, оксазепанил, тиоморфолинил, тиазепанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил и подобные. Другой вариант воплощения представляет собой одновалентную группу 5- или 6-членного моноциклического неароматического гетероциклического кольца. Следует отметить, что такое кольцо может быть связано мостиковой связью, и в качестве примера можно указать 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 9-азабицикло[3.3.1]нонил или подобные, или может содержать ненасыщенную связь в части такого кольца, и в качестве примера можно указать дигидропирролил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидропиразил или подобные.

[0094] Термин “ароматическое гетероциклическое кольцо” относится к одновалентной группе 5-10-членного моноциклического ароматического гетероциклического кольца, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, тиенил, фурил, 1,2,4-оксадиазолил и подобные. Другой вариант воплощения представляет собой пиридил, имидазолил или пиразолил. Еще один вариант воплощения представляет собой пиридил.

[0095] Термин “биц

Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение

Патент 2526253