Производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1

Производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому производному бензола или тиофена (соединение, представленное приведенной ниже формулой (I) (в дальнейшем также упоминаемое как соединение (I)) и к его фармацевтически приемлемой соли, в дальнейшем иногда вместе называемым как соединение согласно настоящему изобретению). Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору сосудистого адгезивного белка 1, фармацевтическому средству для профилактики или лечения связанного с сосудистым адгезивным белком 1 заболевания и т.п., которые включают соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.

(Уровень техники)

Сосудистый адгезивный белок 1 (в дальнейшем для упрощения называемый VAP-1) представляет собой аминоксидазу (семикарбазидчувствительную аминоксидазу, SSAO), в изобилии присутствующую в человеческой плазме, который демонстрирует значительно усиленную экспрессию в сосудистом эндотелии и в гладких мышцах сосудов при воспалительном поражении. Хотя физиологическая роль VAP-1 до недавнего времени не была объяснена, ген VAP-1 был клонирован в 1998, и было описано, что VAP-1 является мембранным белком, который, как молекула адгезии, контролирует роллинг и миграцию лимфоцитов и клеток NK под экспрессионным контролем воспалительного цитокина. Хотя амин, который является субстратом, неизвестен, считается, что им является метиламин, продуцирующийся в любой части живого организма. Также известно, что пероксид водорода и альдегид, продуцирующийся вследствие внутримолекулярной активности аминоксидазы, представляет собой важные факторы для активности адгезии.

Недавние отчеты продемонстрировали, что ферментативная активность VAP-1 в плазме увеличивается у пациентов с диабетом как типа I, и так и типа II, и это увеличение особенно примечательно у пациентов с диабетом с осложнениями в виде ретинопатии (см. непатентный документ 1 и непатентный документ 2).

Кроме того, как также сообщалось, VAP-1 имел отношение к следующим заболеваниям (1)-(6): (1) цирроз, эссенциальная стабилизированная артериальная гипертензия, диабет, артериосклероз (см. патентный документ 1 и патентный документ 2); (2) повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, имеющее отношение к диабету или уремии, боль, имеющая отношение к подагре и артриту, ретинопатия (у пациентов с диабетом) (см. патентный документ 3); (3) воспалительное заболевание или симптом (соединительной ткани) (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системная красная волчанка, дисковидная красная волчанка, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическая полимиалгия, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит); воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление (стоматит) слизистой оболочки полости рта и рекуррентный афтозный стоматит]; воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, имеющее отношение к ишемическому инсульту); воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания); (хроническое) воспалительное заболевание или симптом кожи (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris); заболевание, касающееся углеводного обмена (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, сосудистая ретинопатия, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язва стопы, проблемы суставов и увеличение риска инфекции); заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение); сосудистое заболевание [атеросклероз, неатеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)]; хронический артрит; воспалительное заболевание кишечника; кожное заболевание (см. патентный документ 4, патентный документ 5 и патентный документ 6); (4) диабет (см. патентный документ 7); (5) SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, adampution, слепота и отказ почек)] (см. патентный документ 8); (6) заболевание, связанное с гиперпроницаемостью сосудов [возрастная дегенерация желтого пятна, возрастная дисковидная дегенерация желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическая ретинопатия, хориоретинопатия, неоваскулярная макулопатия, неоваскулярная глаукома, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическая офтальмия, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативная отслойка сетчатки, роговичная язва, конъюнктивальная язва, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивная язва Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаз, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритема, эксудативная мультиформная эритема, узелковая эритема, кольцевая эритема, склередема, дерматит, ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подъязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит] (см. патентный документ 9); и т.п.

В патентном документе 9, патентном документе 10, патентном документе 11 и патентном документе 12 описаны производные тиазола, имеющие определенные структуры, и что они могут использоваться для профилактики или лечения связанных с VAP-1 заболеваний, таких как отек желтого пятна, заболевание, связанное с гиперпроницаемостью сосудов и т.п.

В патентном документе 9, патентном документе 10 и патентном документе 12 описано производное тиазола, концептуально содержащее на конце молекулы гидразино-группу или гидразинокарбонильную группу. Однако в них не раскрыто новое соединение, определенное в соответствии с настоящим изобретением.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

патентный документ 1: JP-A-61-239891

патентный документ 2: Патент США 4 888 283

патентный документ 3: WO1993/23023

патентный документ 4: WO2002/02090

патентный документ 5: WO2002/02541

патентный документ 6: US 2002/0173521 A

патентный документ 7: WO2002/38152

патентный документ 8: WO2002/38153

патентный документ 9: WO2004/087138

патентный документ 10: WO2004/067521

патентный документ 11: WO2006/011631

патентный документ 12: WO2006/028269

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

непатентный документ 1: Diabetologia, 42 (1999) 233-237

непатентный документ 2: Diabetes Medicine,16 (1999) 514-521

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Целью настоящего изобретения является получение нового производного бензола или тиофена, пригодного для использования в качестве ингибитора VAP-1, фармацевтического средства для профилактики или лечения связанных с VAP-1 заболеваний и т.п.

В результате интенсивных исследований, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное бензола или тиофена, имеющее определенную функциональную группу (гидразинокарбонильная группа) на конце молекулы, имеет превосходное ингибирующее действие в отношении VAP-1, более высокую ферментную селективность и может устранять соответствующие побочные эффекты, и провели дальнейшие исследования, которые привели к осуществлению настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему.

(1) Соединение, представленное формулой (I):

в которой

A¹ обозначает остаток, полученный из бензола или гетероцикла, содержащего по меньшей мере один атом азота или атом серы;

A² обозначает двухвалентный остаток, полученный из в случае необходимости замещенного бензола или в случае необходимости замещенного тиофена;

B¹ обозначает водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший циклоалкил, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, ацил, ациламино, в случае необходимости замещенный карбамоил, низший алкилсульфониламино или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A¹ обозначает остаток, полученный из тиазола, B¹ не обозначает ациламино);

B² обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота (при условии, что, когда A¹ обозначает остаток, полученный из тиазола, B² не обозначает ациламино);

или B¹ и B² могут быть присоединены друг к другу, образуя циклическую структуру;

Y обозначает группу, представленную формулой (II):

в которой J обозначает связь, низший алкилен, низший алкенилен, низший алкинилен, -(CH₂)_n-O-, -(CH₂)_n-NH-, -(CH₂)_n-CO- или -(CH₂)_n-SO₂- (где n означает целое число от 0 до 6);

L обозначает связь, -O-, -NH-, -CO- или -SO₂-;

М обозначает связь, низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен, при условии, что, когда J обозначает -(CH₂)_n-O-, L не обозначает -O-, -NH- и -SO₂-, когда J обозначает -(CH₂)_n-NH-, L не обозначает -O- и -NH-, когда J обозначает -(CH₂)_n-CO-, L не обозначает -CO-, когда J обозначает -(CH₂)_n-SO₂-, L не обозначает -O- и -SO₂- (где n имеет значения, определенные выше);

X обозначает -(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-O-, -(CH₂)_m-S- или -(CH₂)_m-NR²- (где m означает целое число от 0 до 6, и R² обозначает водород, низший алкил или ацил);

D обозначает -NR³-, где R³ обозначает водород, низший алкил, ацил или низший алкоксикарбонил; и

E обозначает в случае необходимости замещенный амино, или его фармацевтически приемлемую соль.

(2) Соединение согласно (1), выбранное из следующих соединений

N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,

N-{3-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,

N-{2-ацетиламино-5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-3-ил}ацетамид,

N-{6-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид,

N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-3-трифторметилфенил}ацетамид,

2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенокси}ацетамид,

N-{5-[2-(гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-ил}ацетамид,

N-{2-ацетиламино-5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,

{4-[2-(1H-имидазол-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

{4-[2-(3H-имидазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид,

{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этинил]фенокси}ацетамид,

[4-(1H-имидазол-2-илэтинил)фенил]ацетогидразид,

[4-(6-морфолин-4-илпиридин-3-илэтинил)фенил]ацетогидразид,

N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиразин-2-ил]ацетамид,

N-[2-ацетиламино-4-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,

N-[3-ацетиламино-5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,

5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-карбоксамид,

2-{4-[2-(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-ацетиламино-4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенилацетат,

{4-[2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

N-[4-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,

N-[3-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,

[4-(1-метил-1H-имидазол-2-илэтинил)фенил]ацетогидразид,

2-{4-[(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этинил]фенил}ацетогидразид,

N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,

N-[6-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,

2-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-(диэтиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(4-пирролидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(4-пиперидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(4-морфолин-4-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[3-(диметиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(3-пирролидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(4-пиперидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(3-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(3-морфолин-4-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

N-[4-{2-[4-(гидразинокарбонилметил)фенил]этил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид,

N-[3-{2-[4-(гидразинокарбонилметил)фенил]этил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид,

2-{4-[2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензооксазин-6-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензооксазин-7-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-(5-ацетил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[3-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-2-тиенил}ацетамид,

2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)тиофен-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(5-морфолин-4-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}этансульфониламид,

N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}метансульфониламид,

2-[4-(2-{4-[этил(метил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,

2-[4-(2-{4-[метил(пропил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,

2-[4-(2-{4-[этил(пропил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,

2-(4-{2-[4-(дипропиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-[4-(2-{4-[(2-аминоэтил)(этил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,

N-[2-(этил{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}амино)этил]ацетамид,

2-(4-{2-[6-(диэтиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[5-(диэтиламино)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-[4-(2-{6-[этил(метил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,

2-[4-(2-{6-[метил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,

2-[4-(2-{6-[этил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-(дипропиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-(диэтиламино)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(2-пиперазин-1-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-пиперазин-1-ил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиридин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиримидин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,

4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил гидразинкарбоксилат,

N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид,

4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенилгидразинкарбоксилат,

3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензилгидразинкарбоксилат,

N-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид,

4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензилгидразинкарбоксилат,

N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил)гидразинкарбоксамид,

2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этилгидразинкарбоксилат,

5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-карбогидразид,

N-[2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил]гидразинкарбоксамид,

2-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,

3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)пропангидразид,

2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)ацетогидразид,

3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропангидразид,

2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этилгидразинкарбоксилат,

N-[2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил]гидразинкарбоксамид,

3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропилгидразинкарбоксилат, и

N-[3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил]гидразинкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

(3) Соединение согласно (1) или (2), которое используется в качестве фармацевтического средства, или его фармацевтически приемлемая соль.

(4) Фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(5) Ингибитор VAP-1, включающий соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(6) Фармацевтическое средство для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания, которое включает соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(7) Фармацевтическое средство согласно (6), причем вышеуказанное связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативную отслойку сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивную язву Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, эксудативную мультиформную эритему, узелковую эритему, кольцевую эритему, склередему, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз, эссенциальную стабилизированную артериальную гипертензию, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системную красную волчанку, дисковидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язву стопы, проблему сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракту.

(8) Применение соединения согласно (1) или (2), или его фармацевтически приемлемой соли, для получения фармацевтического средства в качестве ингибитора VAP-1.

(9) Применение соединения согласно (1) или (2), или его фармацевтически приемлемой соли, для получения фармацевтического средства для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания.

(10) Применение согласно (9), в котором вышеуказанное связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативную отслойку сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивную язву Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, эксудативную мультиформную эритему, узелковую эритему, кольцевую эритему, склередему, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз, эссенциальную стабилизированную артериальную гипертензию, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системную красную волчанку, дисковидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язву стопы, проблему сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракту.

(11) Способ ингибирования VAP-1 у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемой соли.

(12) Способ профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемой соли.

(13) Способ согласно (12), в котором вышеуказанное связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативную отслойку сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивную язву Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, эксудативную мультиформную эритему, узелковую эритему, кольцевую эритему, склередему, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз, эссенциальную стабилизированную артериальную гипертензию, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системную красную волчанку, дисковидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язву стопы, проблему сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракту.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение согласно настоящему изобретению имеет превосходную ингибирующую активность в отношении VAP-1 и превосходную ферментную селективность и поэтому может устранить побочные эффекты и т.п., которые являются нежелательными для фармацевтического продукта. Поэтому это соединение может быть использовано как ингибитор VAP-1, фармацевтическое средство для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания и т.п.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины, используемые для настоящего изобретения в предыдущих и последующих частях настоящего описания объясняются подробно в следующем разделе.

Термин "галоген" означает фтор, бром, хлор или йод.

Термин "низший" используется для означения группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4, если не указано иное.

Примеры “низшего алкила” включают алкилы с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил и гексил) и т.п. Из них C₁-C₄ алкил является более предпочтительным.

Примеры “галогензамещенного низшего алкила” включают вышеуказанный “низший алкил”, замещенный вышеуказанным "галогеном". Когда он замещен множеством атомов галогена, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Частные примеры этого включают трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и т.п.

Примеры “низшего алкилена” включают алкилен с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющий от 1 до 6 атомов углерода (например, метилен, этилен, триметилен, пропилен, этилиден и пропилиден) и т.п. Из них C₁-C₄ алкилен является более предп