Полутвердые композиции и фармацевтические продукты

Полутвердые композиции и фармацевтические продукты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к полутвердым композициям и полутвердым фармацевтическим продуктам для применения в фотодинамическом лечении (PDT) раковых, предраковых состояний и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, предпочтительно для применения в PDT эндометриальной, цервикальной, вульварной, вагинальной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена и HPV (папилломавирус человека) - инфекций матки, шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и пениса. Полутвердые композиции и фармацевтические продукты содержат активный ингредиент, который представляет собой 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA), или предшественник, или производное 5-ALA, или их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, изобретение относится к способам PDT раковых, предраковых состояний и нераковых состояний в женской репродуктивной системе, анусе и пенисе, где применяют указанные полутвердые композиции и фармацевтические продукты.

Фотодинамическое лечение (PDT) представляет собой относительно новый метод лечения предраковых патологических изменений, раковых и нераковых заболеваний. PDT включает введение фотосенсибилизатора или его предшественника в интересующую область. Фотосенсибилизатор или его предшественник поступает в клетки, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в фотосенсибилизатор. При воздействии света на интересующую область фотосенсибилизатор возбуждается, обычно от основного синглетного состояния до возбужденного синглетного состояния. Затем происходит интеркомбинационная конверсия в продолжительно возбужденное триплетное состояние. Одним из нескольких химических радикалов с основным триплетным состоянием, присутствующим в ткани, является молекулярный кислород. Когда фотосенсибилизатор и молекула кислорода находятся в непосредственной близости, может происходить передача энергии, что позволяет фотосенсибилизатору возвратиться в свое основное синглетное состояние и создает молекулу кислорода в возбужденном синглетном состоянии. Синглетный кислород является очень химически агрессивным и очень быстро реагирует с любыми ближайшими биомолекулами. В конечном счете эти разрушительные взаимодействия убивают клетки посредством апоптоза или некроза, посредством чего, например, селективно убивают раковые клетки. Механизмы еще не полностью понятны, но исследования позволяют предположить, что клинический результат (то есть селективность в отношении раковых клеток) обусловлен неселективным поглощением раковыми клетками. Скорее, во всех типах клеток существуют аналогичные уровни поглощения, но процессы превращения и удаления из организма отличны в злокачественных клетках и, как правило, в метаболически активных клетках, таких как воспаленные или инфицированные клетки, что приводит к градиенту концентрации между раковой и нормальной тканью.

Некоторые фотосенсибилизаторы известны и описаны в литературе, включая 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) и некоторые ее производные, например сложные эфиры 5-ALA, которые являются предшественниками фотосенсибилизаторов и которые превращаются в фотопорфирины, такие как фотопорфирин IX (PpIX). В настоящее время некоторые фармацевтические продукты, содержащие 5-ALA или ее сложный эфир, находятся в клиническом применении в PDT. Один из них представляет собой Metvix^®, дермальный продукт в форме крема, содержащий метиловый эфир 5-ALA (разработанный Photocure ASA, Norway и в настоящее время продающийся в Galderma, Switzerland) для фотодинамического лечения старческого кератоза и базально-клеточного рака. Другим является Levulan Kerastick^®, разработанный DUSA Pharmaceuticals (Canada), продукт для фотодинамического лечения старческого кератоза, который содержит 5-ALA.

Одной из наиболее серьезных инфекций шейки матки является вирус папилломы человека (HPV), который может развиться в цервикальный рак; HPV-инфекция является общим фактором в развитии почти всех случаев цервикального рака. Оценки распространенности HPV-инфекций варьируются, но, как правило, может составлять 30% всех женщин. В последнее время были разработаны HPV-вакцины, такие как Gardasil^® и Cervarix^®. Однако цервикальный рак остается опасным для жизни заболеванием. Рак, к сожалению, часто диагностируют поздно, так как симптомы могут отсутствовать вплоть до развития рака до поздней стадии. Одним из возможных ранних признаков цервикального рака является вагинальное кровотечение. Цервикальный рак диагностируют на основе биопсийных методик. Главным лечением является операция, однако на поздних стадиях заболевания можно применять облучение и химиотерапию. Прогноз для пациентов с цервикальным раком зависит от стадии заболевания на момент диагностики. Кроме того, HPV-инфекции могут поражать матку, вульву, влагалище, анус и пенис, и эти инфекции могут развиваться в рак матки, рак вульвы, вагинальный рак, анальный рак и рак полового члена. Возможны различные места инфицирования, такие как влагалище и шейка матки.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN), также известная как цервикальная дисплазия, представляет собой потенциальное предраковое изменение и аномальный рост плоских клеток на поверхности шейки матки. Соответственно, эндометриальная интраэпителиальная неоплазия слизистой оболочки матки (EIN), вульварная интраэпителиальная неоплазия (VIN), вагинальная интраэпителиальная неоплазия (VAIN), анальная интраэпителиальная неоплазия (AIN) и интраэпителиальная неоплазия полового члена (PeIN), также известные как эндометриальная, вульварная, вагинальная, анальная дисплазия и дисплазия полового члена, представляет собой потенциальное предраковое изменение и аномальный рост плоских клеток на слизистой оболочке матки, в вульве, влагалище (обычно в верхней 1/3 влагалища, может сливаться с цервикальными изменениями), анусе (на перианальной коже или в анальном канале на плоской слизистой оболочке) и на поверхности пениса. Большинство случаев такой дисплазии остаются стабильными или уничтожаются иммунной системой организма без вмешательства. Однако небольшой процент случаев развивается, при отсутствии лечения, в рак, обычно плоскоклеточный рак (SCC). Главной причиной CIN, EIN, VIN, VAIN, AIN и PeIN является хроническое инфицирование пораженных органов или ткани HPV, особенно опасных типов HPV16 или 18.

Было идентифицировано более 100 типов HPV. Около дюжины таких типов HPV являются причиной цервикальной дисплазии и могут приводить к развитию цервикального рака. Наиболее раннее микроскопическое изменение, соответствующее CIN, представляет собой дисплазию эпителиальной или поверхностной выстилки шейки матки, которая является по существу не обнаруживаемой женщиной. Клеточные изменения, ассоциированные с инфекцией HPV, такие как коилоциты, также обычно встречаются при CIN. CIN обычно обнаруживают при помощи скрининг-теста, Папаниколау или мазка "Pap", с помощью которых также можно диагностировать VIN и VAIN. Существуют анальные Pap-мазки, чтобы обнаружить AIN. Целью этих тестов является раннее обнаружение изменения, пока они еще не развились в инвазивную карциному и их легко лечить. Аномальный Pap-мазок может вызывать рекомендацию провести кольпоскопию шейки матки, вульвы и влагалища, во время которой эти органы и ткани осматривают под увеличением. Раствор уксусной кислоты или раствор йода можно наносить на поверхность, чтобы улучшить визуализацию аномальных областей. Кольпоскопия также может быть выполнена на пенисе. Выполняют биопсию любых аномально выглядящих областей и эндометриальная, цервикальная, вульварная, вагинальная, анальная дисплазия и дисплазия полового члена может быть диагностирована посредством гистологического исследования биопсийных образцов.

Способы, используемые для лечения вышеупомянутой интраэпителиальной неоплазии, требуют удаления или разрушения поверхностных клеток шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и пениса. Эти способы включают иссечение, криокоагуляцию, прижигание электрическим током, лазерное прижигание, LEEP (метод петлевой электроэксцизии) (шейки матки) и цервикальную конизацию. Все указанные способы могут иметь побочные эффекты, такие как (цервикальный) стеноз с образующимся при этом тяжелым эндометриозом, цервикальную недостаточность с преждевременными родами или низким весом детей при рождении и рубцеванием, и могут включать инфекции и геморрагию. Поэтому остается медицинская необходимость в способах лечения такой внутриэпителиальной неоплазии и доказано, что PDT является альтернативой для проходящих лечение пациентов, показывающей хорошие показатели ответа.

В PDT CIN использовали как 5-ALA, так и сложные эфиры 5-ALA. K.Bodner et al., Anticancer Res 2003;23(2C): 1785-1788 использовали раствор 5-ALA (12% масс./об.) в 0,9% водном растворе NaCl, содержащий 1% EDTA (масс./об.). Раствор 5-ALA получали прямо перед проведением PDT. A. Barnett et al, Int. J. Cancer: 103, 829-832 (2003) использовали 3% или 5% (масс./масс.) раствор 5-ALA в Intrasite Gel^®, который получали непосредственно перед применением. Intrasite Gel представляет собой гидрогель, содержащий 2,3% полимера модифицированной карбоксиметилцеллюлозы (CMC) вместе с пропиленгликолем (20%) в качестве увлажнителя и консерванта. P. Hillemanns et al., Int. J. Cancer:81, 34-38 (1999) использовали гидрохлорид 5-ALA, который был только что растворен в стерильном 0,9% водном растворе NaCl с конечной концентрацией 20% (масс/масс.), содержащем пропиленгликоль, и доведенный до рН 5,5 с использованием NaHCO₃. P.Soergel et al., Lasers in Surgery and Medicine 40:611-615, 2008 использовали гексиловый эфир 5-ALA, который применяли в композиции термогеля. В качестве основы термогеля использовали Lutrol F-127, биоадгезивный полоксамер, который предлагали в виде порошка, и термогель следовало получать на месте посредством добавления стерильной воды. Гексиловый эфир 5-ALA, содержащий термогель, должен был быть свежеприготовленным перед применением.

Как показано выше, для PDT CIN были использованы свежеприготовленные композиции 5-ALA и сложных эфиров 5-ALA, что связано с ограниченной стабильностью этих соединений и что, в свою очередь, ограничивает срок хранения фармацевтических продуктов, в которых они присутствуют.

Был принят ряд разных стратегий в попытке преодолеть эту проблему. Например, Metvix^®, содержащий метиловый эфир 5-ALA, хранят в холодных условиях. Levulan Kerastick, содержащий 5-ALA, продают в виде 2-камерной композиции, которую используют для приготовления раствора непосредственно перед применением. Hexvix^®, разработанный Photocure ASA (Oslo, Norway), который содержит гексиловый эфир 5-ALA, находится в клиническом применении для фотодинамической диагностики (PDD) рака мочевого пузыря и предраковых патологических изменений. В методе PDD Hexvix устанавливают в мочевой пузырь в форме водного раствора, который только что приготовлен на месте из лиофилизированного порошка гексилового эфира 5-ALA и среды для растворения.

Такие подходы, однако, имеют недостатки. Например, не всегда удобно перевозить и хранить лекарственные средства в холодных условиях. Кроме того, обычно также предпочтительно получать фармацевтические композиции в готовой к применению форме, которая является наиболее удобной для практикующих врачей и персонала. Получение готовых к применению форм также делает возможными получить композиции с достоверной и точной концентрацией. Это особенно важно в лечении и диагностике большинства заболеваний, включая раковые, где может быть необходимо вводить правильную и эффективную дозировку терапевтического средства.

В US 2003/125388 описан альтернативный подход к получению стабильных композиций 5-ALA, где 5-ALA или ее производное растворяют или диспергируют в неводной жидкости, имеющей диэлектрическую постоянную менее 80 при 25°C, и где указанные жидкости стабилизируют 5-ALA или ее производное. Выдвинута гипотеза о том, что использование неводной жидкости облегчает образование енольной формы 5-ALA, что затем препятствует ее разрушению. Однако данные по стабильности не показаны. Примеры подходящих неводных жидкостей, упомянутых в US 2003/125388, включают глицерин и его сложные моно-, ди- и триэфиры с C₁-C₂₀карбоновыми кислотами, пропиленгликоль, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, поли(алкиленгликоли), фосфолипиды, DMSO (диметилсульфоксид), N-винилпирролидон и N,N-диметилацетамид. Такая композиция может являться частью набора для терапевтического или диагностического применения. Другой частью набора является композиция, содержащая воду. В этом случае две части набора смешивают перед применением. Следовательно, подход в US 2003/125388 имеет тот же самым недостаток, что и Levulan Kerastick^®, заключающийся в том, что, как правило, нежелательно получать фармацевтические средства в форме, которая требует приготовления врачом фармацевтического продукта, который вводят фактически.

Следовательно, существует необходимость в альтернативных композициях 5-ALA и сложных эфиров 5-ALA и, таким образом, фармацевтических продуктах, содержащих 5-ALA и сложный эфир 5-ALA для применения в PDD в лечении HPV-инфекций шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и пениса, клеточных аномалий в указанных органах, в частности вульварной, вагинальной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена.

В WO 2009/074811 раскрыты твердые фармацевтические продукты для применения в PDT раковых и нераковых состояний, таких как HPV-инфекции женской репродуктивной системы, то есть матки, шейки матки и влагалища. Указанные твердые фармацевтические продукты могут быть введены в форме суппозитория или пессария. Термин "твердый", как определено в данной заявке, относится к физическому состоянию описываемого объекта, то есть к фармацевтическому продукту, который представляет собой твердое вещество, а не жидкость или газ. Жидкости, растворы, гели и кремы не охватываются указанным термином. Указанные твердые фармацевтические продукты могут находиться в форме капсул, пеллет, порошков, таблеток, гранул, пилюль, суппозиториев, пессариев или минитаблеток, где указанные минитаблетки, порошки, гранулы или пеллеты также могут быть представлены в капсуле или спрессованными в таблетку.

В настоящее время авторы изобретения неожиданно обнаружили новые и альтернативные полутвердые композиции, содержащие 5-ALA или ее производное (например, сложный эфир ALA), для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых состояний и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, предпочтительно для применения в PDT вульварной, вагинальной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена и HPV-инфекции шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и пениса.

Новые твердые композиции обладают стабильностью при комнатной температуре, являются более удобными в обращении для медицинского персонала и обеспечивают больше удобства пациентам. Кроме того, их можно легко наносить на шейку матки, вульву, влагалище, анус и пенис. Следовательно, они преодолевают вышеуказанные недостатки известного уровня техники и способны обеспечивать эффективную концентрацию 5-ALA или ее производных в намеченном участке, и также могут обеспечивать по существу гомогенное (то есть однородное) распределение 5-ALA или ее производного (например, сложного эфира ALA) в указанном намеченном участке.

Таким образом, в первом аспекте изобретения предлагается твердый фармацевтический продукт для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, содержащий:

а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;

б) один или более триглицеридов; и

в) возможно, один или более усилителей вязкости.

Термин "полутвердый" означает физическое состояние, которое не является ни твердым веществом, ни жидкостью. Полутвердые (или квазитвердые) вещества в некоторых отношениях подобными твердым веществам, например полутвердое вещество может сохранять свою собственную массу и сохранять свою форму, но также обладать некоторыми свойствами жидкостей, такими как соответствие формы какому-нибудь приложенному к ней давлению или способностью течь под давлением. Полутвердые вещества характеризуются трехмерной структурой, которая является достаточной для придания твердоподобного характера ненарушенной системе, но которую легко разрушить и преобразовать при помощи приложенной силы. Полутвердые вещества имеют жесткость и вязкость, занимающую промежуточное положение между твердым веществом и жидкостью.

Термин "фармацевтический продукт" относится к объекту, который действительно вводят субъекту, например человеку или другому животному, предпочтительно человеку.

Полуполутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению представляют собой кремы, мази, пасты и гели для местного применения на коже и слизистых мембранах.

Кремы представляют собой полутвердые эмульсионные системы с непрозрачным внешним видом. Их консистенция и реологические свойства основаны на том, является эмульсия эмульсией масло-в-воде или вода-в-масле и на природе твердого вещества во внутренней фазе. Мази главным образом состоят из жидких углеводородов, находящихся в ячейках матрицы из высокоплавких твердых углеводородов. Пасты в основном представляют собой мази, в которые был добавлен высокий процент нерастворимых твердых веществ. Гели представляют собой полутвердые системы, в которых жидкая фаза удерживается в трехмерной полимерной матрице, в которую внесли высокую степень физического поперечного сшивания.

Термин "предраковое состояние" означает заболевание, синдром или показатель, которые, если их оставить без лечения, могут привести к раку, например гиперплазию и неоплазию.

Термин "нераковое состояние" включает инфекции, такие как вирусные, бактериальные или грибковые, предпочтительно HPV-инфекцию или воспаление.

Термин "женская репродуктивная система" означает матку, шейку матки, влагалище и вульву, предпочтительно шейку матки, влагалище и вульву.

Термин "активный ингредиент" означает 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли, предшественники 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли и производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли.

Термин "5-ALA" означает 5-аминолевулиновую кислоту, то есть 5-амино-4-оксо-пентановую кислоту.

Термин "предшественник 5-ALA" означает соединения, которые метаболически превращаются в 5-ALA и, таким образом, являются по существу эквивалентными ей. Таким образом, термин "предшественник 5-ALA" охватывает биологические предшественники фотопорфирина в метаболическом пути биосинтеза гема.

Термин "производное 5-ALA" включает химически модифицированную 5-ALA, например сложные эфиры.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая является подходящей для использования в твердом фармацевтическом продукте и которая удовлетворяет требованиям, относящимся, например, к безопасности, биодоступности и переносимости (смотри, например, P. Н. Stahl et al. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).

В предпочтительном воплощении полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению предназначены для применения в фотодинамическом лечении цервикальной, вагинальной, вульгарной, анальной дисплазии и дисплазии полового члена и HPV-инфекций шейки матки, влагалища, вульвы, ануса и пениса.

Применение 5-ALA и ее производных, например сложных эфиров 5-ALA, в PDT и PDD, хорошо известно в научной и патентной литературе, смотри, например, WO 96/28412, WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120, WO 2003/041673 и US 6034267, содержание которых включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Все такие производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли подходят для применения в способах, описанных в данном описании изобретения.

Синтез 5-ALA известен в данной области техники. Кроме того, 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли имеются в продаже, например у Sigma Aldrich.

Производные 5-ALA, полезные в соответствии с изобретением, могут представлять собой любое производное 5-ALA, способное образовать фотопорфирины, например производное PpIX или PpIX in vivo. Обычно такие производные представляют собой предшественник PpIX или производное PpIX, например сложный эфир PpIX в биосинтетическом пути для гема, и которые вследствие этого способны индуцировать накопление PpIX после введения in vivo. Подходящие предшественники PpIX или производные PpIX включают пролекарства 5-ALA, которые могут быть способны образовывать 5-ALA in vivo в качестве промежуточного соединения в биосинтезе PpIX, или которые можно превращать, например ферментативно, в порфирины без образования 5-ALA в качестве промежуточного соединения. Сложные эфиры 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в данном описании изобретения, являются предпочтительными соединениями для применения в описанном здесь изобретении.

Эфиры 5-ALA, которые являются, возможно, N-замещенными, являются предпочтительными для применения в изобретении. Те соединения, в которых 5-аминогруппа является незамещенной, то есть сложные эфиры 5-ALA, являются особенно предпочтительными. Такие соединения обычно известны и описаны в литературе; смотри, например, WO 96/28412 и WO 02/10120, Photocure ASA, содержания которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Сложные эфиры 5-ALA с замещенными или незамещенными алканолами, то есть сложные эфиры алкилов и сложные эфиры замещенных алкилов, и их фармацевтически приемлемые соли являются особенно предпочтительными производными 5-ALA для применения в изобретении. Примеры таких соединений включают соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли:

R 2 2 N − C H 2 C O C H 2 − C H 2 C O − O R 1               ( I )

Где R¹ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу; и

R² каждый независимо представляет собой атом водорода или группу R¹.

При использовании в данном описании изобретения термин "алкил", если не указано иное, включает любую длинно- или короткоцепочечную, циклическую, прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу. Ненасыщенные алкильные группы могут быть моно- или полиненасыщенными и включают как алкенильные, так и алкинильные группы. Если не указано иное, такие алкильные группы могут содержать вплоть до 40 атомов углерода. Однако предпочтительными являются алкильные группы, содержащие вплоть до 30 атомов углерода, предпочтительно вплоть до 10, особенно предпочтительно вплоть до 8, особенно предпочтительно вплоть до 6 атомов углерода.

В соединениях формулы I группы R1 представляют собой замещенные или незамещенные алкильные группы. Если R1 представляет собой замещенную алкильную группу, один или более чем один заместитель или присоединены к алкильной группе и/или прерывают алкильную группу. Подходящие заместители, которые присоединены к алкильной группе, выбраны из гидрокси, алкокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, амино, арила, нитро, оксо, фтора, -SR₃, − N R 2 3 и − P R 2 3 , где R³ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу. Подходящие заместители, которые прерывают алкильную группу, выбраны из -O-, -NR₃-, -S- или -PR₃.

В предпочтительном воплощении R¹ представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более арильными заместителями, то есть арильными группами, предпочтительно замещенную одной арильной группой.

При использовании в данном описании изобретения термин "арильная группа" означает ароматическую группу, которая может содержать или может не содержать гетероатомы, такие как азот, кислород или сера. Арильные группы, которые не содержат гетероатомы, являются предпочтительными. Предпочтительные арильные группы содержат вплоть до 20 атомов углерода, более предпочтительно вплоть до 12 атомов углерода, например 10 или 6 атомов углерода. Предпочтительными воплощениями арильных групп являются фенил и нафтил, особенно фенил. Кроме того, арильная группа возможно может быть замещена одним или более, более предпочтительно одним или двумя заместителями. Предпочтительно арильная группа замещена в мета- или параположении, наиболее предпочтительно в параположении. Подходящие заместители включают галогеноалкил, например трифторметил, алкокси, предпочтительно алкоксигруппы, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогено, например йодо, бромо, хлоро или фторо, предпочтительно хлоро и фторо, нитро и C_1-6алкил, предпочтительно C_1-4алкил. Предпочтительные C_1-6алкильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил, особенно метил. Особенно предпочтительными арильными заместителями являются хлор и нитро. Однако еще более предпочтительно арильная группа является незамещенной.

Предпочтительно такие арилзамещенные группы R1 представляют собой бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-[трет-бутил]бензил, 4-[трифторметил]бензил, 4-метоксибензил, 3,4-[ди-хлор]бензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2,3,4,5,6-пентафторбензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2-фенилэтил, 4-фенилбутил, 3-пиридинил-метил, 4-дифенил-метил и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]. Более предпочтительно такие группы R1 представляют собой бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил-4-нитробензил и 4-хлорбензил. Наиболее предпочтительным является бензил.

Если R¹ представляет собой замещенную алкильную группу, один или более оксо-заместителей являются предпочтительными. Предпочтительно такие группы представляют собой прямоцепочечные C_4-12алкильные группы, которые замещены одной или более оксогруппами, предпочтительно одной-пятью оксогруппами. Оксогруппы предпочтительно присутствуют в замещенной алкильной группе в чередующемся порядке, что приводит к коротким полиэтиленгликолевым заместителям. Предпочтительные примеры таких групп включают 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1-децил.

Если R1 представляет собой незамещенную алкильную группу, то R¹ группы, которые представляют собой насыщенные прямоцепочечные или разветвленные алкильные группы, являются предпочтительными. Если R¹ представляет собой насыщенную прямоцепочечную алкильную группу, то предпочтительной является прямоцепочечная C_1-10алкильная группа. Типичные примеры подходящих прямоцепочечных алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и н-октил. Особенно предпочтительной является прямоцепочечная C_1-6алкильная группа, наиболее предпочтительными являются метил и н-гексил. Если R¹ представляет собой насыщенную разветвленную алкильную группу, такие разветвленные алкильные группы предпочтительно состоят из основной цепи из 4-8, предпочтительно 5-8 расположенных на прямой цепи атомов углерода и указанная основная цепь разветвлена одной или более C_1-6алкильными группами, предпочтительно C_1-2алкильными группами. Примеры таких насыщенных разветвленных алкильных групп включают 2-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 3,3-диметил-1-бутил.

В соединениях формулы I каждый R² независимо представляет собой атом водорода или группу R¹. Особенно предпочтительными для применения в изобретении являются те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один R² представляет собой атом водорода. В особенно предпочтительных соединениях каждый R2 представляет собой атом водорода.

Предпочтительно соединения формулы I и фармацевтически приемлемые их соли применяют в полутвердом фармацевтическом продукте по изобретению, где R¹ представляет собой метил или гексил, более предпочтительно н-гексил, и оба R² представляют собой водород, то есть метиловый эфир 5-ALA, гексиловый эфир 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соли HCl. Предпочтительным соединением для применения в полутвердом фармацевтическом продукте по изобретению является гексиловый эфир 5-ALA и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соль HCl или соли сульфоновой кислоты или соли сульфоновокислого производного.

Сложные эфиры 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли для применения в изобретении могут быть получены любым общепринятым способом, доступным в данной области техники, например как описано в WO 96/28412 и WO 02/10120. Кратко, сложные эфиры 5-ALA можно получать посредством взаимодействия 5-ALA с подходящим спиртом в присутствии катализатора, например кислоты. Фармацевтически приемлемые соли сложных эфиров 5-ALA можно получать, как описано выше, путем взаимодействия фармацевтически приемлемой соли 5-ALA, например хлорида 5-ALA, с подходящим спиртом. Альтернативно, соединения для применения в изобретении, такие как метиловый эфир 5-ALA или гексиловый эфир 5-ALA, могут быть в продаже, например у Photocure ASA, Норвегия.

Сложные эфиры 5-ALA для применения в изобретении могут находиться в форме свободного амина, например -NH₂, -NHR² или -NR²R², или предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой соли присоединения кислот с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистоводородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоты и производные сульфоновой кислоты, последние описаны в WO 2005/092838, Photocure ASA, полное содержание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Предпочтительная кислота представляет собой соляную кислоту, HCl, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты. Способы получения солей являются общепринятыми в данной области техники.

Таким образом, в предпочтительном воплощении изобретения предлагается полуполутвердый фармацевтический продукт для применения в фотодинамическом лечении раковых, предраковых и нераковых состояний женской репродуктивной системы, ануса и пениса, содержащий:

а) производное 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно сложный эфир 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль;

б) один или более чем один триглицерид; и

в) возможно один или более усилителей вязкости.

В предпочтительном воплощении указанный сложный эфир 5-ALA представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой незамещенную алкильную группу, предпочтительно незамещенную насыщенную прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, более предпочтительно незамещенную насыщенную прямоцепочечную Смоалкильную группу. Более предпочтительно указанный сложный эфир 5-ALA представляет собой гексиловый эфир 5-ALA и в еще одном предпочтительном воплощении, указанная фармацевтически приемлемая соль гексилового эфира 5-ALA представляет собой соль HCl или соль сульфоновой кислоты или соль производного сульфоновой кислоты, такую мезилат, тозилат или напсилат.

Соединения (а), описанные выше в данном описании изобретения, можно использовать для изготовления полутвердого фармацевтического продукта согласно изобретению любым общепринятым способом. Желательная концентрация 5-ALA или производного 5-ALA или предшественника 5-ALA в фармацевтических продуктах по изобретению варьируется в зависимости от нескольких факторов, включая природу соединения, природу и форму продукта, в котором оно присутствует, и предполагаемого места и способа введения. Однако, как правило, концентрация 5-ALA или производного 5-ALA или предшественника 5-ALA или их фармацевтически приемлемых солей удобно находиться в диапазоне от 0,25 до 50%, предпочтительно от 0,5 до 30%, например от 0,5 до 15%, более предпочтительно от 1 до 10% масс., от общей массы полутвердого фармацевтического продукта.

Полутвердые фармацевтические продукты согласно изобретению содержат одно или более чем одно соединение (б), один или более триглицеридов (триацилглицерины). Триглицерид состоит из одной молекулы глицерина и 3 молекул жирной кислоты; 3 жирные кислоты могут представлять собой одинаковые или разные жирные кислоты. Соединения (б) представляют собой наполнители и/или носители.

Триглицериды, используемые в изобретении, являются жидкими или полутвердыми при комнатной температуре, то есть при температурах от примерно 18°C до примерно 25°C. Если триглицериды являются жидкими при комнатной температуре, предпочтительно добавлять один или более усилителей вязкости (в) для получения полутвердого продукта. Если триглицериды являются полутвердыми при комнатной температуре, можно добавлять или не добавлять один или более усилителей вязкости (в).

Кроме того, триглицериды должны быть инертными соединениями, то есть соединениями, которые не взаимодействуют с активным ингредиентом (а) или которые не способствуют разрушению активного ингредиента.

Триглицериды могут быть синтетическими, полусинтетическими или животного и/или растительного происхождения. Триглицериды могут быть чистыми/выделенными триглицеридами или частью смеси, такой как смесь триглицеридов, моноглицеридов, и/или диглицеридов, и/или свободных жирных кислот и/или неомыляемых липидов. Такие смеси обычно образуют пищевые масла животного и/или растительного происхождения. Если триглицериды являются частью смеси, они предпочтительно составляют большую часть указанной смеси. В дальнейшем такие смеси также называются "триглицеридами".

Так как триглицериды используют в фармацевтическом продукте согласно изобретению, который применяют для человека или животного, не являющегося человеком, они должны быть фармацевтической квалификации и удовлетворять требованиям и стандартам для таких продуктов в отношении физиологической приемлемости, переносимости и безопасности.

Термин "один или более триглицеридов" означает, что полутвердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит один триглицерид или несколько разных триглицеридов. В качестве примера, твердый фармацевтический продукт может содержать трикаприлин (триглицерид каприловой кислоты) или трикаприлин и каприловый/каприновый триглицерид. Кроме того, в качестве примера, твердый фармацевтический продукт может содержать соевое масло, которое представляет собой смесь триглицеридов альфа-линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты.

Предпочтительные жидкие триглицериды выбирают из пищевых масел животного и/или растительного происхождения и/или их фракций, таких как соевое масло, пальмоядровое масло, кукурузное масло, оливковое масло, миндальное масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, кокосовое масло, подсолнечное масло, касторовое масло или сосновое масло. Другие примеры жидких триглицеридов включают гидрогенизированные или предпочтительно частично гидрогенизированные триглицериды, выбранные из частично или полностью гидрогенизированного соевого масла, рапсового масла, подсолнечного масла, кокосового масла и их фракций. Масла из жидких триглицеридов также могут быть синтетическими или полусинтетическими, такими как среднецепочечные триглицериды (МСТ).

Предпочтительные полутвердые триглицериды выбирают из пищевых полутвердых жиров животного и/или растительного происхождения и/или их фракций, таких как пальмовое масло, хлопковое масло или лярд. Другие примеры полутвердых триглицеридов включают гидрогенизированные или частично гидрогенизированные триглицериды, выбранные из частично или полностью гидрогенизированного соевого масла, рапсового масла, подсолнечного масла, кокосового масла и их фракций.

В предпочтительном воплощении триглицерид представляет собой триглицерид глицерина и 3 одинаковых или разных жирных C₂-C₂₂кислоты, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С₄-С₁₈кислоты, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С₆-С₁₈кислоты и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С₆-С₁₂кислот. В более предпочтительном воплощении триглицерид представляет собой