Производные имидазола в качестве антагонистов mglur5

Производные имидазола в качестве антагонистов mglur5

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным имидазола общей формулы

где

R¹ означает галоген, низший алкил или низший алкокси;

R² означает низший алкил, низший гидроксиалкил или низший алкоксиалкил;

R³ означает водород, низший алкил, низший гидроксиалкил или алкоксиалкил;

Q означает -N=или -CH=;

R⁴ представляет собой группу формулы IIa или IIb

где

X, Y и Z независимо представляют собой -CH= или -N=, и причем только один из Х или Y может быть атомом азота;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, -(CH₂)_m-(СО)O-низший алкил, -(CH₂)_m-S(O)₂-низший алкил, -(CH₂)_m-C(O)-NR'R” и где m=0-3 и R' и R” независимо представляют собой водород или низший алкил;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

В настоящее время было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глютаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются тем, что обладают ценными терапевтическими свойствами. Их можно использовать в лечении или предотвращении опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит путем взаимодействия нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором.

Глютамат является главным возбуждающим нейромедиатором в мозге и играет уникальную роль в множестве функций центральной нервной системы (ЦНС). Глютамат-зависимые рецепторы стимулов делятся на две главные группы. Первая главная группа, а именно, ионотропные рецепторы, образует лиганд-контролируемые ионные каналы. Метаботропные глютаматные рецепторы (mGluR) относятся к другой главной группе и, кроме того, относятся к семейству сопряженных с G-белком рецепторов.

В настоящее время известно восемь разных членов mGluR и даже некоторые из них имеют подтипы. Согласно их гомологии последовательностей, механизмам сигнальной трансдукции и селективности агонистов эти восемь рецепторов могут подразделяться на три подгруппы:

mGluR1 и mGluR5 относятся к группе I,

mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II, и

mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глютаматных рецепторов, которые относятся к первой группе, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.

Другие поддающиеся лечению симптомы в этой связи ограничиваются мозговой функцией, вызванной операциями с отключением или трансплантациями, плохим кровоснабжением в мозг, повреждениями спинного мозга, черепно-мозговыми травмами, гипоксией, вызванной беременностью, остановкой сердечной деятельности и гипогликемией. Дополнительными поддающимися лечению симптомами являются ишемия, Болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к нарушениям, связанным с недостатком глютамата, таким как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, наркотическая зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.

Нарушениями, полностью или частично опосредованные mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, вызванная L-допой дискинезия, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как su шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Кроме того, Expert Opin. Ther. Patents (2008), 18(2) описывает лечение антагонистов mGluR5 в ситуациях, где активность mGluR5 усиливается на специфическом генетическом фоне, как, например, синдром фрагильной Х-хромосомы. Пациенты с синдромом фрагильной Х-хромосомы страдают от когнитивных нарушений, расстройства аутистического спектра, агрессия, пароксизм, тревога, синдром навязчивых состояний, чрезмерная тактильная чувствительность, склонность к диарее и сенсорная повышенная возбудимость. Описанное в данном документе также является полезным в лечении пагубных привычек (наркотики, опиоиды, никотин и алкоголь), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), злокачественного новообразования и гиперактивности мочевого пузыря.

Антагонисты MGluR5 также имеют значение в ситуациях, где наблюдается повышенный тонус глютамата, например, при аутизме (Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 32, 2008, 911 и WO 2008/066750).

Селективные антагонисты mGluR5 являются особенно применимыми для лечения синдрома фрагильной Х-хромосомы, депрессии, болезни Паркинсона и вызванной L-допой дискинезии.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к вышеуказанным соединениям в качестве фармацевтически активных веществ и их получению.

Также изобретение относится к способу получения соединения в соответствии с общей формулой I с соблюдением общих процедур, как указано выше для соединений формулы I.

Кроме того, изобретение также относится к лекарственным средствам, которые содержат один или несколько соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и предотвращения опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, в частности, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, вызванная L-допой дискинезия, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, шизофрения, тревога, депрессия, боль, наркотическая зависимость, синдром фрагильной Х-хромосомы, аутизм, пагубные привычки (наркотики, опиоиды, никотин и алкоголь), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), злокачественное новообразование и гиперактивность мочевого пузыря.

Изобретение также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственных средств для лечения и предотвращения опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений, как указано выше.

Следующие определения общих терминов, которые используются в данном описании, применяют независимо от того, фигурируют ли они в рассматриваемом вопросе отдельно или в комбинации.

Термин "низший алкил", который используется в данном описании, означает насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, которые содержат 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "низший алкокси" означает -O-C_1-6алкильную группу, в которой алкил определен выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси, н-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры.

Термин "низший алкоксиалкил" означает низшую алкоксигруппу, определенную выше, в которой О-атом дополнительно связан с низшей алкильной группой.

Термин "низший гидроксиалкил" означает низшую алкильную группу, определенную выше, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен гидроксигруппой.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к любой соли, полученной из неорганической или органической кислоты или основания.

Настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы соединений формулы I, например, для R⁴, если R⁵ и R⁶ представляют собой водород:

Соединения формулы I включают следующие подструктуры:

и

и

где

R¹ означает галоген, низший алкил или низший алкокси;

R² означает низший алкил, низший гидроксиалкил или низший алкоксиалкил;

R³ означает водород, низший алкил, низший гидроксиалкил или алкоксиалкил;

X, Y и Z независимо представляют собой -CH= или -N=, и причем только один из Х или Y может быть атомом азота;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, -(CH₂)_m-(СО)O-низший алкил, -(CH₂)_m-S(O)₂-низший алкил, -(CH₂)_m-C(O)-NR'R” и где m=0-3 и R' и R” независимо представляют собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IA, где Х и Y представляют собой -CH= и R¹ представляет собой галоген, например, следующие соединения:

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он или

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х и Y представляют собой

-CH= и R¹ представляет собой галоген, например, следующие соединения:

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он или

4-[4-(3-фтор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х и Y представляют собой -CH= и R¹ представляет собой низший алкил, например, следующие соединения:

4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

1-метил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

1-этил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

1-(2-метокси-этил)-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

этиловый сложный эфир [4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-уксусной кислоты

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он или

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х представляет собой -N=и Y представляет собой -CH= и R¹ представляет собой галоген, например, следующие соединения:

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-метил-2H-пиридазин-3-он

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-2-метил-2H-пиридазин-3-он

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-этил-2H-пиридазин-3-он или

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-(2-метокси-этил-2H-пиридазин-3-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х представляет собой -N=и Y представляет собой -CH= и R¹ представляет собой низший алкил, например, следующие соединения:

2-метил-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он

5-(2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-он

2-этил-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он или

2-(2-метокси-этил)-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х представляет собой -CH= и Y представляет собой -N= и R¹ представляет собой низший алкил, например, следующее соединение:

6-(2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-3-метил-3H-пиримидин-4-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IC, где Z представляет собой -CH= и R¹ представляет собой галоген, например, следующее соединение:

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы ID, где Z представляет собой -CH= и R¹ представляет собой галоген, например, следующие соединения:

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол или

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он.

Соединения формулы I согласно изобретению можно получить способом, который включает стадии, на которых:

(а) вводят в реакцию соединение формулы IV

где R¹, R², R³ и Q имеют значения, указанные выше,

с защищенным соединением формул

или

или или

где А представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси (OSO₂CF₃), триметилстаннил, трибутилстаннил, или -B(OR^a)₂, где R^a может представлять собой или водород, низший алкил или обе R^a группы могут быть соединены вместе с образованием 5-6-членного (диоксоланового или диоксанового) кольца, G представляет собой водород или подходящую O-защитную группу, такую как триметилсилилоксиметил (SEM) или метоксиметил (MOM) или аллил или т.п., Hal представляет собой предпочтительно хлор или фтор, который может быть превращены в GO-группу с помощью известных методик (например, гидролиза, алкоголиза и т.п.), G представляет собой водород или подходящую N-защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (Boc), пиррольное кольцо (например, 2,5-диметилпиррол), бензил, бензоил, ацетил, фталимидо или т.п.,

и снимают защиту с полученных соединений или

(б) вводят в реакцию соединение формулы VII

где R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, и G³ представляет собой водород или триалкилсилил-

с соединением формулы VIII

где R¹ А и Q имеют значения, указанные выше, или

(в) вводят в реакцию соединение формулы IX

где R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, и Hal представляет собой галоген, предпочтительно бром или йод с соединением формулы Х

где R¹, G и Q имеют значения, указанные выше, и при необходимости превращают полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Кроме того, соединения формулы IX

где R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, и Hal представляет собой галоген, могут быть синтезированы с помощью следующих методик:

i) путем введения в реакцию соединения V или VI с соединением формулы Х с образованием соединения формулы XI

Затем соединение XI превращают с помощью галогенирования в соединение формулы XII, которое может быть селективно превращено в соединение формулы IX:

ii) Используя другой метод, соединение формулы V может быть непосредственно превращено в соединение формулы IX путем введения его в реакцию с соединением формулы XIV, где А представляет собой галоген, предпочтительно фтор или хлор.

iii) В заключение, соединения формулы I также можно получить путем алкилирования любого из вышеуказанных промежуточных соединений, где R⁵, R⁶ или R⁷ представляет собой водород с алкилирующим агентом (алкилгалиды, алкилтрифлаты, диалкилсульфаты и т.п.) с получением соединений формулы I, где R⁵, R⁶ или R⁷ не представляют собой водород.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно быстро получить согласно известным per se способам, и принимая к сведению природу соединения, которое необходимо превратить в соль. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п. являются подходящими для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например, натрий, калий, кальций, магний или т.п., основные амины или основные аминокислоты, являются подходящими для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже было указано выше, антагонистами метаботропных глютаматных рецепторов и могут быть использованы для лечения или предотвращения опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, когнитивные нарушения и нарушения памяти, а также острая и хроническая боль. Поддающиеся лечению неврологические нарушения представляют собой, например, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, вызванную L-допой дискинезию, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, шизофрению, тревогу, депрессию, боль, наркотическую зависимость, синдром фрагильной Х-хромосомы, аутизм, пагубные привычки (наркотики, опиоиды, никотин и алкоголь), гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), злокачественное новообразование и гиперактивность мочевого пузыря.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются особо применимыми в лечении синдром фрагильной Х-хромосомы, депрессии, болезни Паркинсона и вызванной L-допой дискинезии.

Фармакологическая активность соединений была исследована с применением следующего метода.

Для исследования на связывание, кДНК кодирующие человеческий рецептор mGlu5a кратковременно трансфектировали в клетки EBNA с использованием методики, описанной E.-J. Schlaeger и K. Christensen (Cytotechnology 1998, 15, 1-13). Для функционального анализа, [Ca²⁺]i были выполнены измерения, в значительной степени описанные ранее (Porter et al., Br J. Pharmacol 1999, 128, 13-20) на стабильно экспрессируемых рекомбинантных человеческих рецепторах mGlu 5a в клетках НЕК-293. Клетки загружали окрашенными с использованием Fluo 4-AM (закупленный у Molecular Probes, конечная концентрация 2 мкМ), [Ca²⁺]i измерения были выполнены с использованием флуорометрического визуализирующего планшет-ридера (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, СА, USA). Оценку антагонистов осуществляли через 5 мин предварительной инкубации с помощью тестируемых соединений, после чего добавляли субмаксимальную добавку агониста.

Кривые ингибирования (антагонисты) были приведены в соответствие логистическим уравнением с четырьмя параметрами с получением IC₅₀, и коэффициент Хилла с использованием итеративной программы для обработки нелинейных кривых Xcel.

Представлены значения Ki тестируемых соединений. Значение Ki определяют по следующей формуле:

K_i=IC₅₀/1+L/_Kd

в которой значения IC₅₀ представляют собой те концентрации тестируемых соединений, при которых происходит 50% ингибирование конкурирующего радиолиганда ([⁺Н]МРЕР). [L] представляет собой концентрацию радиолиганда, используемого в исследовании на связывание, и значение K_d радиолиганда определяют эмпирически для каждой партии приготовленных мембран.

Соединения настоящего изобретения являются антагонистами рецепторов mGluR5a. Активность соединений формулы I как измеряется в анализе, описанном выше, находится в диапазоне K_i<1000 нМ.

Пример №/Формула	Ki (нМ)	Пример №/Формула	Ki (нМ)
1/IB	40	29/IB	58
2/IB	69	30/IB	211
3/IB	39	31/IB	61
4/IB	345	32/IB	46
5/IB	44	33/IB	446
6/IA	146	34/IB	87
7/IA	180	35/IA	347
8/IB	113	36/IA	173
9/IB	42	37/IA	238
10/IB	75	39/IA	285
11/IB	265	41/IB	52
12/IB	40	42/IB	38
13/IB	94	43/IA	306
14/ID	42	44/IB	71
15/ID	154	45/IB	74
16/ID	659	46/IA	569
17/IC	144	48/IB	788
18/IC	559	50/IB	559

19/IC	504	51/IB	53
20/IC	817	52/IB	37
21/IB	40	53/IA	204
22/IA	384	54/IB	131
23/IB	52	55/IB	93
24/IA	277	56/IA	597
25/IB	148	57/IA	808
26/IB	33
27/IB	40
28/IB	222

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в виде лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для приготовления фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако, в зависимости от природы активных веществ, обычно не требуется никаких носителей, в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Вспомогательные вещества, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., можно использовать для водных инъекционных растворов растворимых в воде солей соединений формулы I, но, как правило, они не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Дополнительно, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Дозировка может меняться в пределах широких границ и, конечно, будет подобрана в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом частном случае. В общем, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0.01-20 мг/кг/день, причем предпочтительно 0.1-10 мг/ кг/день для всех описанных признаков. Суточная доза для взрослого человека, который весит 70 кг, соответственно находится в пределах 0.7-1400 мг в сутки, предпочтительно между 7 и 700 мг в сутки.

Следующие примеры предоставлены для дополнительного разъяснения изобретения:

Пример 1

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он:

а) 2-хлор-4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин (120 мг, 0.366 ммоль) растворяли в 6 мл трет-бутанол. Добавляли 50% раствор КОН (2 мл, 26.7 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, значение рН устанавливали на 7 с помощью добавления 37% раствора HCl, и водную фазу дважды экстрагировали 40 мл этилацетата. Органическую фазу единожды промывали 10 соляного раствора, сушили сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Указанное в заголовке соединение (104 мг, 0.336 ммоль, 92%) получали в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=310.1, 312.2 (M+H⁺).

b) 2-хлор-4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин

К раствору 400 мг (1.85 ммоль) 4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 1.12 мл (1.46 г, 11.1 ммоль) 2-хлор-4-фторпиридина в 5 мл ДМФА добавляли 1.2 г (3.69 ммоль) карбоната цезия. Смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч, позволяли охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток вносили в 20 мл этилацетата и органическую фазу дважды промывали 20 мл воды и сушили нат сульфатом магния. После обработки древесным углем, раствор фильтровали и концентрировали с получением 531 мг (1.62 ммоль, 88%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=328.1, 330.1 (M+H⁺).

c) 4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-1H-имидазол

К раствору 500 мг (2.40 ммоль) 5-йод-2-метил-1H-имидазола

(CAS: [73746-45-9]) в 7 мл ДМФА добавляли в атмосфере аргона 118 мг (0.17 ммоль) дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия и 0.67 мл (4.81 ммоль) триэтиламин. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 0.52 мл (575 мг, 4.09 ммоль) 3-хлор-1-этинил-бензола и 13.7 мг (0.072 ммоль) йодида меди (1) и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 60°С. Смесь концентрировали в вакууме, растворяли в минимальном объеме метиленхлорида и очищали с помощью хроматографии на 20 г силикагеля (градиент Гептан/EtOAc 85:15->EtOAc) с получением 430 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества оранжевого цвета, МС: m/e=217.2, 219.2 (M+H⁺).

Пример 2

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

К раствору 85 мг (0.274 ммоль) 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она в 6 мл DME добавляли 76 мг (0.55 ммоль) карбоната калия и 0.034 мл (0.55 моль) метилйодида. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Смесь разбавляли 20 мл этилацетата, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 53 мг (0.163 ммоль, 60%) указанного в заголовке соединения, в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета, МС: m/e=324.2, 326.2 (M+H⁺).

Пример 3

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде смолы оранжевого цвета, МС: m/e=338.3, 340.2 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 2 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и этилйодида в ацетоне вместо DME.

Пример 4

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-(2-гидрокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде смолы оранжевого цвета, МС: m/e=354.2, 356.2 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1 -ил]-1H-пиридин-2-она и 2-йодэтанола.

Пример 5

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=368.1, 370.0 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и 2-бромэтил-метилового эфира.

Пример 6

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=311.2, 313.2 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 1a путем обработки 2-хлор-4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридина 50% KOH в трет-бутаноле.

b) 2-хлор-4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=329.2, 331.1 (M+H⁺) получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 2-хлор-4-(2-метил-1H-имидазол-4-илэтинил)-пиридина (CAS: [802905-83-5]) и 2-хлор-4-фторпиридина.

Пример 7

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=325.2, 327.1 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 2 из 4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и метилйодида.

Пример 8

4-(2-Метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/e=290.1 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 1a из 2-хлор-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-пиридина и KOH в трет-бутаноле.

b) 2-хлор-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-пиридин

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=308.2, 310.1 (M+H⁺) получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 2-метил-4-м-толилэтинил-1H-имидазола и 2-хлор-4-фторпиридина.

c) 2-Метил-4-м-толилэтинил-1H-имидазол

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества оранжевого цвета, МС: m/e=197.2 (M+H⁺) получали в соответствии с общей методикой примера 1c из 5-йод-2-метил-1H-имидазола и 1-этинил-3-метил-бензола.

Пример 9

1-Метил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=304.2 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и метилйодида.

Пример 10

1-Этил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=318.2 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и этилйодид.

Пример 11

1-(2-Гидрокси-этил)-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=334.2 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и 2-йодэтанола.

Пример 12

1-(2-Метокси-этил)-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде бесцветной смолы, МС: m/e=348.3 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и 2-бромэтил-метилового эфира.

Пример 13

Этиловый сложный эфир [4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-уксусной кислоты:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества коричневого цвета, МС: m/e=376.3 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и этилбромацетата.

Пример 14

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=310.1, 312.0 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 1a из 2-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-6-фтор-пиридина и KOH в трет-бутаноле.

b) 2-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-6-фтор-пиридин

Указанное в заголовке соединение, в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=312.1, 314.1 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2,6-дифторпиридина.

Пример 15

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=324.2, 326.1 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ола и метилйодида, вместе с продуктом O-алкилирования, от которого оно было отделено с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc к EtOAc/MeOH 95:5).

Пример 16

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиразин-2-он:

a) Раствор 75 мг (0.214 ммоль) 2-аллилокси-6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиразина в 5 мл метиленхлорида дегазировали аргоном. Затем добавляли 0.052 мл (0.428 ммоль) фенилсилана и 2.5 мг (0.002 ммоль) тетракис(трифенил-фосфин)палладия и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (1 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 5 мин, разбавляли 10 мл метиленхлорида и органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали в порошок с бензолом для удаления примесей (трифенилфосфиноксид), фильтровали и сушили с получением 30 мг (0.097 ммоль, 45%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=311.1, 313.1 (M+H⁺).

b) 2-Аллилокси-6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиразин

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=351.2, 353.2 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-аллилокси-6-хлор-пиразина (CAS: [107466-49-9].

Пример 17

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=311.2, 313.2 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 1a из 2-фтор-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридина и KOH в трет-бутаноле.

b) 2-фтор-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин;

Указанное в заголовке соединение, грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=313.2, 315.1 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 2-хлор-4-(2-метил-1H-имидазол-4-илэтинил)-пиридина и 2,6-дифторпиридина.

Пример 18

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета, МС: m/e=325.2, 327.1 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 2 из 6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ола и метилйодида, вместе с продуктом О-алкилирования, от которого оно было отделено с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc к EtOAc/MeOH 95:5).

Пример 19

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиразин-2-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=312.0, 314.0 (M+H⁺), получали в соответствии с общей методикой примера 1a из 2-аллилокси-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиразина.

b) 2-Аллилокси-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиразин

Указанное в заголовке соединение, в виде вязкого масла светло-желтого цвета, МС: m/e=352.2, 354.2 (M+H⁺), получали в