2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3

2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Изобретение относится к 2,5-дизамещенным арилсульфонамидам, которые можно использовать для модулирования активности CCR3, и к содержащим их фармацевтическим композициям. Также изобретение относится к способам их применения для лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов при CCR3-опосредованном нарушении, заболевании или состоянии.

Предпосылки создания изобретения

[0002] Хемокиновый рецептор CC 3 (CCR3) представляет собой семи-трансмембранный G белок - сдвоенный рецептор, который связывается со множеством C-C хемокинов, включая эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). Известно, что CCR3 является основным хемокиновым рецетором, экспрессируемым на аллергических воспалительных клетках, включая эозинофилы, базофилы, тучные клетки и Т-хэлперные CD4⁺ клетки 2-типа (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305). Эозинофилы вовлечены в патогенез ряда аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма (Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734), аллергический ринит (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16), атопический дерматит (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108) и эозинофильный гастроэнтерит (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529). Показано, что активированные эозинофилы высвобождают главный основный белок (MBP), который блокирует мускариновые рецепторы М2 (M2Rs) на нервах, повышая высвобождение ацетилхолина и усиливая вагусно-опосредованный бронхостеноз (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262).

[0003] В многочисленных сообщениях указывается на то, что CCR3 играет важную роль в аллергических состояниях. Например, сообщалось, что у пациентов как с атопической, так и с неатопической астмой наблюдается повышение уровней как мРНК, так и белка CCR3 и его лигандов - эотаксина, эотаксина-2, RANTES и MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329). Также было показано, что делеция гена CCR3 уменьшает увеличение численности эозинофилов на острой модели экспериментальной астмы (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423). Кроме того, исследования показали, что антагонисты CCR3, такие как анти-CCR3 моноклональные антитела, блокируют связывание CCR3-лигандов с любым из трансфектантов CCR3 и эозинофилов, блокируя таким образом хемотаксис эозинофилов, индуцированный С-С хемокинами, такими как эотаксин, RANTES или MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178). Соответственно, антагонисты CCR3 потенциально можно использовать для лечения воспалительных заболеваний, таких как аллергический ринит и аллергическая астма. Помимо этого антагонисты CCR3 потенциально также можно использовать для блокирования инфекции клеток, экспрессирующих CCR3, некоторыми микроорганизмами, такими как ВИЧ, поскольку известно, что CCR3 является входным сорецептором для некоторых микроорганизмов.

Сущность изобретения

[0004] Изобретение относится к 2,5-дизамещенному арилсульфонамиду формулы Ia:

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату, стереоизомеру или таутомеру; где

X представляет собой S, SO или SO₂;

Y и Z представляют собой

(i) Y представляет собой NR⁵; и Z представляет собой =О, CO₂R⁶ или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном; или

(ii) Y представляет собой CH₂, CHF, CHCH₃, O, S или SO₂; и Z представляет собой водород или C_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном;

R¹ и R² независимо представляют собой галоген, С_1-6 алкил или С_1-6 галогеналкил;

R³ представляет собой CN или NO₂;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном;

R⁵ представляет собой водород или С_1-6 алкил; и

R⁶ представляет собой водород или С_1-6 алкил.

[0005] Также изобретение относится к 2,5-дизамещенному арилсульфонамиду формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату, стереоизомеру или таутомеру; где

X представляет собой S, SO или SO₂;

Y и Z представляют собой

(i) Y представляет собой NR⁵; и Z представляет собой =О или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном; или

(ii) Y представляет собой CH₂, CHF, CHCH₃, O, S или SO₂; и Z представляет собой водород или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном;

R¹ и R² независимо представляют собой галоген, С_1-6 алкил или С_1-6 галогеналкил;

R³ представляет собой CN или NO₂;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном; и

R⁵ представляет собой водород или С_1-6 алкил.

[0006] Также изобретение относится к 2,5-дизамещенному арилсульфонамиду формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату, стереоизомеру или таутомеру:

Y и Z представляют собой

(i) Y представляет собой NR⁵; и Z представляет собой =О или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном; или

(ii) Y представляет собой CH₂, CHF, CHCH₃, O, S или SO₂; и Z представляет собой водород или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном;

R¹ и R² независимо представляют собой галоген, С_1-6 алкил или С_1-6 галогеналкил;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном; и

R⁵ представляет собой водород или С_1-6 алкил;

при условии, что если Y представляет собой CH₂, по крайней мере один из Z и R⁴ представляет собой С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном.

[0007] Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим описанное здесь соединение, например, соединение формулы Ia, формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

[0008] Далее изобретение относится к способу модулирования активности CCR3, включающему контактирование CCR3 с терапевтически эффективным количеством описанного здесь соединения, например, соединения формулы Ia, формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера.

[0009] Кроме того, изобретение относится к способу лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества описанного здесь соединения, например, соединения формулы Ia, формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера.

Подробное описание изобретения

[0010] Для облегчения понимания приведенного описания ниже определен ряд терминов.

[0011] Обычно использованная в описании номенклатура и описанные здесь лабораторные способы органической химии, медицинской химии и фармакологии представляют собой те, которые хорошо известны и обычно используются в данной области. Если не определено другого, все использованные в описании технические и научные термины обычно имеют такое же значение, как это обычно понимается обычным специалистом в той области, к которой относится изобретение. В тех случаях, когда существует множество определений для используемого в описании термина, здесь доминируют определения, приведенные в данном разделе, если не указано другого.

[0012] Термин "субъект" относится к животному, включая, но не ограничиваясь указанным, примата (например, человека), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кролика, крысу или мышь. Термины "субъект" и «пациент» использованы в данном описании взаимозаменяемо при упоминании, например, субъекта-млекопитающего, такого как субъект-человек, в одном варианте осуществления, человека.

[0013] Подразумевается, что термины "лечить," "лечение" и "проведение лечения" включают облегчение или прекращение нарушения, заболевания или состояния или уменьшение или искоренение причин(ы) самого нарушения, заболевания или состояния.

[0014] Подразумевается, что термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика» относятся к способу приостановки и/или предотвращения начала нарушения, заболевания или состояния и/или сопутствующих ему симптомов, не допуская у субъекта появления нарушения, заболевания или состояния или снижая риск появления у субъекта нарушения, заболевания или состояния.

[0015] Подразумевается, что термин «терапевтически эффективное количество» включает количество соединения, которое, при введении, является достаточным для предотвращения развития или облегчения в определенной степени одного или нескольких симптомов нарушения, заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Термин «терапевтически эффективное количество» также относится к количеству соединения, которое является достаточным для того, чтобы вызвать биологическую или медицинскую ответную реакцию биологической молекулы (например, белка, фермента, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человека, которая является значимой с точки зрения исследователя, ветеринара, лечащего врача или клинициста.

[0016] Термины "фармацевтически приемлемый носитель," "фармацевтически приемлемый эксципиент," "физиологически приемлемый носитель" или "физиологически приемлемый эксципиент" относятся к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или переносчику, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления, каждый компонент является «фармацевтически приемлемым» в том смысле, что он является совместимым с другими ингредиентами фармацевтического препарата и подходящим для использования в контакте с тканями или органами людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или без других проблем или осложнений, соответствуя резонному соотношению польза/риск. См. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

[0017] Термин "примерно" или "приблизительно" означает допустимую ошибку для определенной величины, определенной обычным специалистом в данной области, которая зависит частично от того, каким образом измеряют или определяют данное значение. В некоторых вариантах осуществления, термин "примерно" или "приблизительно" находится в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления, термин "примерно" или "приблизительно" находится в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% от данного значения или диапазона.

[0018] Термины «активный ингредиент» и «активное вещество» относятся к соединению, которое вводят субъекту, по отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, для лечения, профилактики или облегчения одного или нескольких симптомов состояния, нарушения или заболевания. Как использовано в данном описании, термины «активный ингредиент» и «активное вещество» могут относиться к оптически активному изомеру описываемого соединения.

[0019] Термины «лекарственное средство», «терапевтический агент» и «химиотерапевтический агент» относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которые вводят субъекту для лечения, профилактики или облегчения одного или нескольких симптомов состояния, нарушения или заболевания.

[0020] Термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, где алкилен необязательно может быть замещенным, как указано в данном описании. Термин "алкил" также охватывает как линейные, так и разветвленные алкилы, если не указано другого. В некоторых вариантах осуществления, алкил представляет собой линейный, насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который содержит 1-20 (C_1-20), 1-15 (C_1-15), 1-10 (C_1-10) или 1-6 (C_1-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который содержит 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Как использовано в данном описании, термины «линейные С_1-6 и разветвленные С_3-6 алкильные группы» также относятся к «низшему алкилу». Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются указанным, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, термин С_1-6 алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 1-6 атомов углерода или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 3-6 атомов углерода.

[0021] Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или несколько, в одном варианте осуществления, одну-пять, углерод-углеродных двойных связей. Алкенил необязательно может быть замещенным, как описано в данном изобретении. Термин "алкенил" также охватывает радикалы, имеющие «цис» или «транс» конфигурации или, альтернативно, "Z" и "E" конфигурации, как понятно обычным специалистам в данной области. Как использовано в данном описании, термин "алкенил" охватывает как линейные, так и разветвленные алкенилы, если не указано другого. Например, термин «C_2-6 алкенил» относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 2-6 атомов углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 3-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алкенил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал из 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются указанным, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил.

[0022] Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или несколько, в одном варианте осуществления, одну-пять, углерод-углеродных тройных связей. Алкинил необязательно может быть замещенным, как описано в данном изобретении. Термин "алкинил" также охватывает как линейные, так и разветвленные алкинилы, если не указано другого. В некоторых вариантах осуществления, алкинил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал из 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются указанным, этинил (-C≡CH) и пропаргил (-CH₂C≡CH). Например, термин «C_2-6 алкинил» относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 2-6 атомов углерода или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу из 3-6 атомов углерода.

[0023] Термин "циклоалкил" относится к циклическому насыщенному мостиковому и/или не мостиковому одновалентному углеводородному радикалу, который необязательно может быть замещенным, как описано в данном изобретении. В некоторых вариантах осуществления, циклоалкил содержит от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются указанным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалинил и адамантил.

[0024] Термин "арил" относится к моноциклической ароматической группе и/или мультициклической одновалентной ароматической группе, которая содержит по крайней мере одно ароматическое углеводородное кольцо. В некоторых вариантах осуществления, арил содержит от 6 до 20 (C_6-20), от 6 до 15 (C_6-15) или от 6 до 10 (C_6-10) кольцевых атомов. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются указанным, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. Термин «арил» также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из данных колец является ароматическим, а другие могут быть насыщенными, частично насыщенными или ароматическими, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В некоторых вариантах осуществления, арил необязательно может быть замещенным, как описано в данном изобретении.

[0025] Термин "гетероарил" относится к моноциклической ароматической группе и/или мультициклической ароматической группе, которая содержит по крайней мере одно ароматическое кольцо, где по крайней мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома О, один или два атома S и/или от одного до четырех атомов N при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или меньше, и каждое кольцо содержит по крайней мере один атом углерода. В некоторых вариантах осуществления, гетероарил содержит от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются указанным, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются указанным, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, изобензофуранил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пуринил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, дигидроизоиндолил, и тетрагидрохинолинил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются указанным, карбазолил, бензиндолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил и ксантенил. В некоторых вариантах осуществления, гетероарил также необязательно может быть замещенным, как указано в данном описании.

[0026] Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к моноциклической неароматической кольцевой системе и/или мультициклической кольцевой системе, которая содержит по крайней мере одно неароматическое кольцо, где одно или несколько из атомов, образующих неароматическое кольцо, представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N; а оставшиеся атомы представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления, гетероциклил или гетероциклическая группа содержит от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 кольцевых атомов. В некоторых вариантах осуществления, гетероциклил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему, которая может включать конденсированную или мостиковую кольцевую систему, и в которой атомы азота или серы необязательно могут быть окисленными, атомы азота необязательно могут быть кватернизованными, и некоторые циклы могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к созданию стабильного соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются указанным, акридинил, азепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензоизоксазолил, бензизоксазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дибензофуранил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолопиримидинил, тиадиазолил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил. В некоторых вариантах осуществления, гетероцикл необязательно может быть замещенным, как указано в данном описании.

[0027] Термин "алкокси" относится к радикалу -OR, где R представляет собой, например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых определен в данном описании. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются указанным, метокси, этокси, пропокси, н-пропокси, 2-пропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклогексилокси, фенокси, бензокси и 2-нафтилокси. В некоторых вариантах осуществления, алкокси необязательно может быть замещенным, как указано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления, алкокси представляет собой С_1-6 алкилокси.

[0028] Термин "галоген", "галогенид" или "гало-" относится к фтору, хлору, брому и/или иоду.

[0029] Подразумевается, что термин "необязательно замещенный" означает, что группа, такая как алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероциклическая или алкокси группа, может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными, например, из (a) алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно является замещенным одним или несколькими, в одном варианте осуществления, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (b) галогена, циано (-CN), нитро (-NO₂), -C(О)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой (i) водород; (ii) С_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно является замещенным одним или несколькими, в одном варианте осуществления, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероцикл, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном варианте осуществления, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q. Как использовано в данном описании, все группы, которые могут быть замещенными, являются «необязательно замещенными», если не указано другого.

[0030] В одном варианте осуществления, каждый Q независимо выбирают из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; и (b) C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-7 циклоалкила, C_6-14 арила, гетероарила и гетероциклила; и -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(О)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(О)NR^fR^g, -OS(О)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(О)R^h, -NR^eC(О)OR^h, -NR^eC(О)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(О)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(О)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(О)NR^fR^g, и -S(О)₂NR^fR^g; где каждый R^e, R^f, R^g и R^h независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_6-14 арил, гетероарил или гетероцикл; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероциклил.

[0031] В некоторых вариантах осуществления, выражения "оптически активный" и "энантиомерно активный" относится к совокупности молекул, которая имеет энантиомерный избыток не меньше чем примерно 50%, не меньше чем примерно 70%, не меньше чем примерно 80%, не меньше чем примерно 90%, не меньше чем примерно 91%, не меньше чем примерно 92%, не меньше чем примерно 93%, не меньше чем примерно 94%, не меньше чем примерно 95%, не меньше чем примерно 96%, не меньше чем примерно 97%, не меньше чем примерно 98%, не меньше чем примерно 99%, не меньше чем примерно 99,5% или не меньше чем примерно 99,8%. В некоторых вариантах осуществления, соединение содержит примерно 95% или больше желаемого энантиомера и примерно 5% или меньше менее предпочтительного энантиомера из расчета на общий вес рассматриваемого рацемата.

[0032] При описании оптически активного соединения приставки R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Знаки (+) и (-) используются для обозначения оптического вращения соединения, то есть направления, в котором оптически активное соединение вращает плоскость поляризованного света. Приставка (-) указывает, что соединение является левовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света налево или против часовой стрелки. Приставка (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света направо или по часовой стрелке. Однако знаки оптического вращения (+) и (-) не относятся к абсолютной конфигурации молекулы R и S.

[0033] Термин "сольват" относится к разработанному в изобретении соединению или его соли, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. В том случае, где растворитель представляет собой воду, сольват представляет собой гидрат.

[0034] Термин "существующий в природе" или "природный", когда он используется по отношению к биологическим веществам, таким как молекулы нуклеиновой кислоты, полипептидов, клеток-хозяев и тому подобного, относится к веществам, которые выявлены в природе и не управляются человеком. Аналогично, термин «не существующие в природе» или «неприродные» относится к материалу, который не выявлен в природе, или который был структурно модифицирован или синтезирован человеком.

[0035] Термин "CCR3" относится к хемокиновому рецептору CC3 или его варианту, который способен опосредовать клеточную ответную реакцию на множество хемокинов, включая, но не ограничиваясь указанным, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). Варианты CCR3 включают белки, по существу гомологичные природному CCR3, т.е. белки, имеющие одну или несколько делеций, вставок или замен из природных или неприродных аминокислот (например, производные, гомологи и фрагменты CCR3) по сравнению с последовательностью аминокислот природного CCR3. Последовательность аминокислот варианта CCR3 является идентичной по меньшей мере на 80%, идентичной по меньшей мере на 90% или идентичной по меньшей мере на 95% последовательности природного CCR3.

[0036] Термин "антагонист CCR3" относится к соединению, которое, например, частично или полностью блокирует, снижает, предотвращает, ингибирует и уменьшает активность CCR3. Термин "антагонист CCR3" также относится к соединению, которое связывается, задерживает активацию, дезактивирует или десенсибилизирует рецептор CCR3. Антагонист CCR3 может действовать, мешая взаимодействию рецептора CCR3 и его хемокинового лиганда, включая, но не ограничиваясь указанным, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и/или RANTES (CCL5).

[0037] Термины "CCR3-опосредованное нарушение или заболевание» и «состояние, нарушение или заболевание, опосредованное CCR3» относятся к состоянию, нарушению или заболеванию, характеризуемому неподходящей, например, ниже или выше нормальной, активностью CCR3. Неподходящая функциональная активность CCR3 может возникать в результате экспрессии CCR3 в клетках, которые обычно не экспрессируют CCR3, повышенной экспрессии CCR3 или степени внутриклеточной активации, приводя, например, к воспалительным или связанным с иммунной системой нарушениям или заболеваниям; или в результате пониженной экспрессии CCR3. CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание может быть полностью или частично опосредованным неподходящей активностью CCR3. В частности, CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой то, при котором модулирование рецептора CCR3 приводит к некоторому влиянию на лежащее в основе состояние или нарушение, например, антагонист или агонист приводит к некоторому улучшению по крайней мере у некоторых пациентов, подвергаемых лечению.

Соединения

[0038] Изобретение относится к 2,5-дизамещенным арилсульфонамидам, которые можно использовать для модулирования активности CCR3. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединения, и к способам применения соединений и композиций для лечения CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния.

[0039] В одном варианте осуществления изобретение относится к 2,5-дизамещенному арилсульфонамиду формулы Ia:

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату, стереоизомеру или таутомеру; где

X представляет собой S, SO или SO₂;

Y и Z представляют собой

(i) Y представляет собой NR⁵; и Z представляет собой =О, CO₂R⁶ или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном; или

(ii) Y представляет собой CH₂, CHF, CHCH₃, O, S или SO₂; и Z представляет собой водород или C_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном;

R¹ и R² независимо представляют собой галоген, С_1-6 алкил или С_1-6 галогеналкил;

R³ представляет собой CN или NO₂;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном;

R⁵ представляет собой водород или С_1-6 алкил; и

R⁶ представляет собой водород или С_1-6 алкил.

[0040] В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, X представляет собой SO. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, X представляет собой SO₂.

[0041] В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, Y представляет собой NR⁵. В вариантах осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, Z представляет собой =О или С_1-6 алкил, необязательно замещенный. В одном варианте осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, Z представляет собой С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном. В одном варианте осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, Z представляет собой -CH₃. В другом варианте осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, Z представляет собой CO₂R⁶. В одном варианте осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵ и Z представляет собой CO₂R⁶, R⁶ представляет собой СН₃. В одном варианте осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, Z представляет собой CO₂CH₃. В другом варианте осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, Z представляет собой =О. В различных вариантах осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, R⁵ представляет собой водород или С_1-6 алкил. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, R⁵ представляет собой С_1-6 алкил. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, R⁵ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, где Y представляет собой NR⁵, R⁵ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления формулы I, где Y представляет собой NR⁵, R⁵ представляет собой изопропил.

[0042] В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, Y представляет собой CH₂, CHF, CHCH₃, O, S или SO₂. В вариантах осуществления формулы Ia, где Y представляет собой CH₂, CHF, CHCH₃, O, S или SO₂, Z представляет собой водород или С_1-6 алкил, необязательно замещенный. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, где Y представляет собой CH₂, CHF, CHCH₃, O, S или SO₂, Z представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, где Y представляет собой CH₂, CHF, CHCH₃, O, S или SO₂, Z представляет собой С_1-6 алкил, необязательно замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом или галогеном. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, где Y представляет собой CH₂, CHF, CHCH₃, O, S или SO₂, Z представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления формулы I, Y представляет собой CH₂. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, Y представляет собой CHF. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, Y представляет собой CHCH₃. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, Y представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, Y представляет собой SO₂.

[0043] В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, R¹ представляет собой галоген, С_1-6 алкил или С_1-6 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, R¹ представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, R¹ представляет собой фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, R¹ представляет собой хлор. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, R¹ представляет собой С_1-6 алкил. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, R¹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, R¹ представляет собой С_1-6 галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, R¹ представляет собой трифторметил.

[0044] В некоторых вариантах осуществления формулы Ia, R² представляет собой галоген,