Аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина

Аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/194576, зарегистрированной 29 сентября 2008 года, содержание которой приводится в описании путем ссылки на нее.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Семейство генов регуляторов замалчивания информации (Silent Information Regulator (SIR)) представляет высококонсервативную группу генов, присутствующих в геномах организмов, в ряду от архебактерий до эукариотов. Кодированные белки SIR вовлечены в разнообразные процессы от регулирования сайленсинга гена до репарации ДНК. Белки, кодированные членами семейства генов SIR, демонстрируют сохранение последовательности в ядре домена из 250 аминокислот. Хорошо изученным геном в этом семействе является S. cerevisiae SIR2, который вовлечен в сайленсинг локуса HM, содержащего информацию, определяющую тип спаривания у дрожжей, эффекты положения теломера и старение клеток. Белок Sir2 дрожжей принадлежит к семейству гистон деацетилаз. Гомолог Sir2, CobB, в бактерии Salmonella typhimurium, выполняет функцию НАД(NAD)(никотинамидадениндинуклеотид)-зависимой АДФ-рибозил трансферазы.

Белок Sir2 является деацетилазой класса III, которая использует НАД в качестве субстрата. В отличие от других деацетилаз, многие из которых вовлечены в сайленсинг гена, Sir2 является нечувствительным к ингибиторам гистоновых деацетилаз класса I и II, таким как трихостатин A (TSA).

Деацетилирование ацетил-лизина с помощью Sir2 тесно связано с гидролизом НАД, продуцирующим никотинамид и новое соединение ацетил-АДФ рибозы. Активность Sir2 в отношении НАД-зависимой деацетилазы является основополагающей для его функций, которые могут связывать его биологическую роль с клеточным метаболизмом в дрожжах. Гомологи Sir2 у млекопитающих имеют активность в отношении НАД-зависимой гистоновой деацетилазы.

Биохимические исследования показали, что Sir2 может легко деацетилировать аминотерминальные "хвосты" гистонов H3 и H4, что приводит к образованию 1-O-ацетил-АДФ-рибозы и никотинамида. Штаммы с дополнительными копиями SIR2 характеризуются повышенным сайленсингом рДНК и на 30% более продолжительным жизненным циклом. Недавно было показано, что дополнительные копии гомолога SIR2 C. elegans, sir-2.1, и гена dSir2 D. melanogaster значительно увеличивают продолжительность жизни этих организмов. Это дает основание предполагать, что SIR2-зависимый регуляторный путь старения возник в начале эволюции и был высоко консервативным. В настоящее время считают, что гены Sir2 появились в результате эволюции с целью улучшения здоровья организма и повышения его устойчивости к стрессу, чтобы повысить его шанс на выживание в неблагоприятной обстановке.

У людей имеется семь Sir2-подобных генов (SIRT1-SIRT7), которые делят между собой консервативный каталитический домен Sir2. SIRT1 является ядерным белком с самой высокой степенью сходства последовательности с Sir2. SIRT1 регулирует путем деацетилирования множество клеточных мишеней, включая супрессор опухолевого роста p53, фактор NF-κB клеточной сигнализации и фактор транскрипции FOXO.

SIRT3 является гомологом SIRT1, который является консервативным в прокариотах и эукариотах. Белок SIRT3 нацелен на митохондриальную кристу с помощью уникального домена, расположенного на N-концах. SIRT3 имеет NAD+-зависимую активность в отношении белка деацетилазы и повсеместно экспрессирует, в частности, в метаболически активных тканях. Считают, что при переносе в митохондрию, SIRT3 расщепляется на более мелкую активную форму под действием матрикса митохондриальной процессирующей пептидазы (МРР).

Ограничение калорий уже известно в течение свыше 70 лет в качестве способа улучшения здоровья и увеличения продолжительности жизни млекопитающих. Продолжительность жизни дрожжей, таких как многоклеточные организмы, также увеличивается в результате вмешательств, которые напоминают ограничение калорий, таких как понижение глюкозы. Открытие того факта, что и дрожжи, и мухи с недостатком гена SIR2 не живут более продолжительное время при ограничении калорий, представляет доказательство, что гены SIR2 являются промежуточным звеном благотворного влияния диеты с ограничением калорий на состояние здоровья. Кроме того, мутации, которые понижают активность чувствительного к глюкозе цАМФ (аденозин 3',5'-монофосфат)зависимого (PKA) пути дрожжей, увеличивают продолжительность жизни в клетках дикого типа, но не в мутантных штаммах sir2, тем самым демонстрируя, что SIR2 является, по-видимому, ключевым следующим далее компонентом пути ограничения калорий.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение предлагает новые модулирующие сиртуин соединения и способы их применения.

В одном аспекте изобретение предлагает модулирующие сиртуин соединения структурных формул (I)-(IV), которые описаны подробно ниже.

В другом аспекте изобретение предлагает способы применения модулирующих сиртуин соединений или композиций, включающих модулирующие сиртуин соединения. В конкретных вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, могут быть использованы для различных терапевтических задач, включающих, например, увеличение продолжительности жизни клетки, и лечение и/или предотвращение широкого спектра заболеваний и расстройств, включающих, например, заболевания и расстройства, связанные со старением или стрессом, диабет, ожирение, нейродегенеративные заболевания, вызванную химиотерапией невропатию, невропатию, связанную с явлением ишемии, глазные заболевания и/или расстройства, сердечно-сосудистое заболевание, нарушение свертываемости крови, воспаление, и/или гиперемию, и так далее. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, могут также быть использованы для лечения заболевания или расстройства у пациента, у которого лечебный эффект обеспечивается за счет повышенной митохондриальной активности, для усиления мышечной деятельности, для повышения уровня АТФ в мышцах, или для лечения или предотвращения повреждения мышечной ткани, связанного с гипоксией или ишемией. В других вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые понижают уровень и/или активность белка сиртуина, могут быть использованы для различных терапевтических задач, включающих, например, увеличение чувствительности клеток к стрессу, усиление апоптоза, лечение рака, стимулирование аппетита и/или стимулирование увеличения массы тела, и так далее. Описываемые дополнительно ниже способы включают введение пациенту, в случае, если это ему необходимо, фармацевтически эффективного количества модулирующего сиртуин соединения.

В конкретных аспектах модулирующие сиртуин соединения могут быть введены сами по себе или в комбинации с другими соединениями, включая другие модулирующие сиртуин соединения, или другие терапевтические средства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Определения

Используемые в описании следующие термины и фразы имеют приведенные ниже значения. Если не указано иначе, то все используемые технические и научные термины имеют значения, обычные для специалиста в этой области.

Термин "средство" используют в описании для обозначения химического соединения, смеси химических соединений, биологической макромолекулы (такой как нуклеиновая кислота, антитело, белок или его часть, например, пептид) или экстракта, полученного из биологических материалов, таких как бактерии, растения, грибы, или клетки или ткани животных (в частности, млекопитающих). Активность таких средств позволяет применять их в качестве "терапевтического средства", которое является биологически, физиологически или фармакологически активным веществом (или веществами), которое воздействует местно или системно на пациента.

Термин "биодоступный" в отношении соединения является определением, принятым в данной области техники, и относится к форме соединения, которое позволяет ему или части вводимого количества соединения быть абсорбированным, включенным или иным способом физиологически доступным для субъекта или пациента, которым его вводят.

"Биологически активная часть сиртуина" относится к части белка сиртуина, имеющей биологическую активность, такую как способность к деацетилированию. Биологически активные части сиртуина могут включать ядерный домен сиртуинов. Биологически активные части SIRT1, депонированные как GenBank Accession No. NP_036370 (номер депонирования NP_036370 в базе данных GenBank), которые охватывают НАД+ связывающий домен и субстрат-связывающий домен, например, могут включать, без ограничения, аминокислоты 62-293, депонированные как GenBank Accession No. NP_036370, которые кодированы нуклеотидами 237-932, депонированными как GenBank Accession No. NM_012238. Поэтому эту область иногда относят к ядерному домену. Другие биологически активные части SIRT1, также часто относимые к ядерным доменам, включают область аминокислот 261-447, депонированных как GenBank Accession No. NP_036370, которые кодированы нуклеотидами 834-1394, депонированными как GenBank Accession No. NM_012238; область аминокислот 242-493, депонированных как GenBank Accession No. NP_036370, которые кодированы нуклеотидами 777-1532, депонированными как GenBank Accession No. NM_012238; или область аминокислот 254-495, депонированных как GenBank Accession No. NP_036370, которые кодированы нуклеотидами 813-1538, депонированными как GenBank Accession No. NM_012238.

Термин "домашние животные" относится к кошкам и собакам. Используемый в описании термин "собака(и)" обозначает любого представителя вида Canis familiaris (Собака домашняя), к которому относится большое количество различных пород. Термин "кошка(и)" относится к животному семейства кошачьих, включая домашних кошек и других представителей семейства Felidae (Кошачьих), рода Felis (Кошки).

Термин "диабет" относится к высокому содержанию сахара в крови или кетоацидозу, а также к хроническим, общим метаболическим аномалиям, возникающим в результате продолжительного состояния с высоким содержанием сахара в крови или снижения толерантности к глюкозе. "Диабет" охватывает как форму заболевания типа I, так и типа II (инсулиннезависимый сахарный диабет или NIDDM). Факторы риска возникновения диабета включают следующие факторы: размер талии более чем 40 дюймов (101,6 см) для мужчин или 35 дюймов (88,9 см) для женщин, кровяное давление 130/85 мм рт.ст. или выше, содержание триглицеридов выше 150 мг/децилитр, содержание глюкозы в крови натощак более чем 100 мг/децилитр или содержание липопротеина высокой плотности меньше, чем 40 мг/децилитр у мужчин или 50 мг/децилитр у женщин.

Термин "ED₅₀" относится к общепринятому показателю эффективной дозы. В конкретных вариантах осуществления ED₅₀ означает дозу лекарственного средства, которая вызывает 50% его максимальной ответной реакции или воздействия, или, альтернативно, дозу, которая вызывает заданную ответную реакцию у 50% испытуемых субъектов или в случае 50% испытуемых препаратов. Термин "LD₅₀" относится к общепринятому показателю летальной дозы. В конкретных вариантах осуществления LD₅₀ означает дозу лекарственного средства, которое приводит к летальному исходу у 50% испытуемых субъектов. Термин "терапевтический индекс" является общепринятым термином, который относится к терапевтическому индексу лекарственного средства, определяемого как отношение LD₅₀/ED₅₀.

Термин "гиперинсулинемия" относится к состоянию человека, при котором уровень инсулина в крови превышает норму.

Термин "резистентность к инсулину" относится к состоянию, при котором нормальное количество инсулина вызывает недостаточную ответную биологическую реакцию по сравнению с ответной биологической реакцией у субъекта, который не имеет резистентности к инсулину.

Обсуждаемое в описании "инсулинрезистентное состояние" относится к любому заболеванию или состоянию, которое вызывается резистентностью к инсулину или которому способствует резистентность к инсулину. Примеры включают диабет, ожирение, метаболический синдром, синдромы инсулинрезистентности, синдром X, резистентность к инсулину, высокое кровяное давление, гипертензию, повышенное содержание холестерина в крови, дислипидемию, гиперлипидемию, атеросклеротическое заболевание, включая инсульт, заболевание коронарной артерии или инфаркт миокарда, гипергликемию, гиперинсулинемию и/или гиперпроинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, замедленную секрецию инсулина, диабетические осложнения, включая ишемическую болезнь сердца, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, удар, когнитивные функции при деменции, ретинопатию, периферическую нейропатию, нефропатию, гломерулонефриты, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивные нефросклеротические некоторые типы рака (такие как рак эндометрия, молочной железы, предстательной железы и толстой кишки), осложнения при беременности, неудовлетворительное состояние женского репродуктивного здоровья (такое как менструальные нарушения, бесплодие, нерегулярная овуляция, синдром поликистозных яичников (PCOS)), липодистрофию, связанные с холестерином расстройства, такие как камни желчного пузыря, холецистит и холелитиаз, подагру, обструктивное апноэ во сне и респираторные проблемы, остеоартриты, и потерю костной массы, например, в частности, остеопороз.

Термин "домашний скот" относится к одомашненным четвероногим животным, который включает животных, разводимых на мясо и различные субпродукты, например жвачное животное, включая крупный рогатый скот и других представителей рода Bos (Настоящих быков), свиноподобное животное, включая домашнюю свинью и других представителей рода Sus (Свиней), овцеподобное животное, включая овцу и других представителей рода Ovis (Баранов), домашние козлы и другие представители рода Capra (Козлов); одомашненные четвероногие животные, разводимые для специальных задач, таких как использование в качестве вьючного животного, например лошадь, включая домашних лошадей и других представителей семейства Equidae (Лошадей) рода Equus (Лошади).

Термин "млекопитающее" является хорошо известным термином, и примеры млекопитающих включают людей, приматов, домашний скот (включая коров, свиней и так далее), домашних животных (например, собак, кошек и так далее) и грызунов (например, мышей и крыс).

"Полными" индивидуумами или индивидуумами, страдающими от ожирения, являются обычно индивидуумы, имеющие индекс массы тела (BMI), по меньшей мере, 25 или более. Ожирение может быть связано или может не быть связано с резистентностью к инсулину.

Термины "парентеральное введение" и "парентерально введенный" являются общепринятыми и относятся к способу введения, отличающемуся от энтерального и топического введения, обычно путем инъекции, и он включает, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, интраорбитальную, интракардиальную, интрадермальную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, подкутикулярную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и надчревную инъекцию и инфузию.

Термин "пациент", "субъект", "индивидуум" или "хозяин" относится либо к человеку, либо к не принадлежащему к человеческому роду животному.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" является общепринятым и относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или среде, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующим при переносе или транспортировке любой обсуждаемой композиции или ее компонентов. Каждый носитель должен быть "приемлемым" с точки зрения его совместимости с обсуждаемой композицией и ее компонентов, и не должен быть опасным для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошок трагакантовой камеди; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные средства, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатного буфера и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических препаратах.

Термин "предотвращение" широко применяют в медицине, и при его использовании в отношении состояния, такого как местный рецидив (например, боль), заболевания, такого как рак, комплекса синдромов, такого как сердечная недостаточность, или любого другого медицинского состояния, значение этого термина является совершенно очевидным, и оно включает введение композиции, которая снижает частоту или задерживает появление симптомов клинического состояния у субъекта по сравнению с субъектом, который не получает композицию. Таким образом, предотвращение рака включает, например, снижение числа обнаруживаемых злокачественных опухолей в группе пациентов, получающих профилактическое лечение по сравнению с не получающей лечение контрольной группой, и/или отсрочку появления обнаруживаемых злокачественных опухолей в группе пациентов, подвергаемых лечению, в сравнении с контрольной группой пациентов, не подвергающихся лечению, например, на статистически и/или клинически значимую величину. Предотвращение инфекционного заболевания включает, например, снижение числа диагнозов инфекционного заболевания в группе пациентов, подвергаемых лечению, в сравнении с контрольной группой пациентов, не подвергающихся лечению, и/или отсрочку появления симптомов инфекционного заболевания в группе пациентов, подвергаемых лечению, в сравнении с контрольной группой пациентов, не подвергающихся лечению. Предотвращение боли включает, например, снижение силы или, как вариант, отсрочку болевых ощущений, испытываемых пациентами в группе, подвергаемой лечению, в сравнении с контрольной группой пациентов, не подвергающихся лечению.

Термин "профилактическое" или "терапевтическое" лечение является общепринятым и относится к введению лекарственного средства в организм хозяина. Если его вводят до клинического обнаружения нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то лечение является профилактическим, то есть, оно защищает организм хозяина от развития нежелательного состояния, но если его вводят после обнаружения нежелательно состояния, то лечение является терапевтическим (то есть, оно направлено на облегчение, улучшение или сохранение существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термин "апирогенный", в отношении композиции, относится к композиции, которая не содержит пирогенное вещество в количестве, которое может вызвать у субъекта, которому ввели композицию, неблагоприятный эффект (например, раздражение, лихорадку, воспаление, диарею, угнетение дыхания, эндотоксический шок и так далее). Например, подразумевается, что этот термин охватывает композиции, которые не содержат, или практически не содержат, эндотоксин, такой как, например, липополисахарид (LPS).

"Репликативная продолжительность жизни" клетки относится к числу дочерних клеток, продуцируемых индивидуальной "материнской клеткой". С другой стороны, "календарный возраст" и "календарная продолжительность жизни" относится к периоду времени, в течение которого популяция неделящихся клеток остается жизнеспособной при отсутствии питательных веществ. "Увеличение продолжительности жизни клетки" или "продление продолжительности жизни клетки" применительно к клеткам или организмам относится к увеличению числа дочерних клеток, продуцируемых одной клеткой; повышению способности клеток или организмов справляться со стрессами и бороться с повреждениями, например, в случае ДНК, белков; и/или повышению способности клеток или организмов выживать и сохранять все жизненные функции в течение более длительного времени при конкретном состоянии, например, при стрессе (например, тепловом шоке, осмотическом стрессе, высокоэнергетическом излучении, стрессе, вызванным химическим веществом, повреждении ДНК, недостаточном солевом уровне, недостаточном уровне азота или недостаточном уровне питания). При применении описанных в описании способов продолжительность жизни может быть увеличена, по меньшей мере, примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или от 20% до 70%, от 30% до 60%, от 40% до 60% или более.

"Активирующее сиртуин соединение" относится к соединению, которое повышает уровень белка сиртуина и/или, по меньшей мере, повышает только активность белка сиртуина. В примере варианта осуществления активирующее сиртуин соединение может повышать, по меньшей мере, только биологическую активность белка сиртуина, по меньшей мере, примерно на 10%, 25%, 50%, 75%, 100% или более. Примеры биологической активности белков сиртуина включают деацетилирование, например, гистонов и p53; увеличение продолжительности жизни; повышение геномной стабильности; сайленсинг транскрипции; и контролирование сегрегации окисленных белков между материнскими и дочерними клетками.

"Белок сиртуин" относится к представителю семейства сиртуиновых белков деацетилазы, или, предпочтительно, к семейству sir2, которое включает белки Sir2 дрожжей (GenBank Accession No. P53685), C. elegans Sir-2.1 (GenBank Accession No. NP_501912), и человеческий SIRT1 (GenBank Accession No. NM_012238 и NP_036370 (или AF083106)) и SIRT2 (GenBank Accession No. NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096 и AF083107). Другие представители семейства включают четыре дополнительных похожих на Sir2 генов дрожжей, названных "HST гены" (гомологи Sir2) HST1, HST2, HST3 и HST4 и пять других человеческих гомологов hSIRT3, hSIRT4, hSIRT5, hSIRT6 и hSIRT7 (Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888 and Frye et al. (1999) BBRC 260:273). Предпочтительными сиртуинами являются сиртуины, которые имеют как можно больше сходства с SIRT1, то есть, hSIRT1, и/или Sir2, чем с SIRT2, такие как представители сиртуинов, имеющие, по меньшей мере, часть N-терминальной последовательности, присутствующей в SIRT1 и отсутствующей в SIRT2, такой как SIRT3.

"Белок SIRT1" относится к представителю семейства sir2 сиртуинов деацетилаз. В одном варианте осуществления белок SIRT1 включает дрожжевой Sir2 (GenBank Accession No. P53685), C. elegans Sir-2.1 (GenBank Accession No. NP_501912), человеческий SIRT1 (GenBank Accession No. NM_012238 или NP_036370 (или AF083106)), и его эквиваленты и фрагменты. В другом варианте осуществления белок SIRT1 включает полипептид, содержащий последовательность, состоящую, или состоящую в основном, из последовательности аминокислот, депонированных как GenBank Accession Nos. NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 или P53685. Белки SIRT1 включают полипептиды, содержащие всю или часть последовательности аминокислот, депонированных как GenBank Accession Nos. NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 или P53685; последовательность аминокислот, депонированных как GenBank Accession Nos. NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 или P53685, с замещением консервативных аминокислот в положении от 1 до примерно 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 или более; последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична депонированным GenBank Accession Nos. NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 или P53685, и их функциональным фрагментам. Полипептиды изобретения также включают гомологи (например, ортологи и паралоги), варианты, или фрагменты, депонированные как GenBank Accession Nos. NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 или P53685.

Используемые в описании "белок SIRT2", "белок SIRT3", "белок SIRT4", "белок SIRT 5", "белок SIRT6 " и "белок SIRT7" относятся к другим белкам сиртуинам деацетилаз млекопитающего, например человека, которые являются гомологами белка SIRT1, в частности, в консервативном каталитическом домене из приблизительно 275 аминокислот. Например, "белок SIRT3 " относится к представителю семейства белков сиртуинов деацетилазы, который является гомологом белка SIRT1. В одном варианте осуществления белок SIRT3 включает человеческий SIRT3 (GenBank Accession No. AAH01042, NP_036371 или NP_001017524) или мышиный SIRT3 (GenBank Accession No. NP_071878) белки, и его эквиваленты и фрагменты. В другом варианте осуществления белок SIRT3 включает полипептид, содержащий последовательность, состоящую, или состоящую в основном, из последовательности аминокислот, депонированных как GenBank Accession Nos. AAH01042, NP_036371, NP_001017524 или NP_071878. Белки SIRT3 включают полипептиды, содержащие всю или часть последовательности аминокислот, депонированных как GenBank Accession AAH01042, NP_036371, NP_001017524 или NP_071878; последовательность аминокислот, депонированных как GenBank Accession Nos. AAH01042, NP_036371, NP_001017524 или NP_071878, с замещением консервативных аминокислот в положении от 1 до примерно 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 или более; последовательность аминокислот, которая, по меньшей мере, на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична депонированным GenBank Accession Nos. AAH01042, NP_036371, NP_001017524 или NP_071878, и их функциональным фрагментам. Полипептиды изобретения также включают гомологи (например, ортологи и паралоги), варианты или фрагменты, депонированные как GenBank Accession Nos. AAH01042, NP_036371, NP_001017524 или NP_071878. В одном варианте осуществления белок SIRT3 включает фрагмент белка SIRT3, который продуцируется в результате расщепления с помощью митохондриальной матриксной пептидазы процессинга (MPP) и/или митохондриальной промежуточной пептидазы (MIP).

Термины "системное введение", "вводимое системно", "периферийное введение" и "периферийно вводимое" являются общепринятыми и относятся к введению обсуждаемой композиции, терапевтического или другого материала, но не непосредственно в центральную нервную систему, в результате чего композиция, терапевтический или другой материал входит в систему пациента и подвергается метаболизму и другим подобным процессам.

Термин "терапевтическое средство" является общепринятым и относится к любому химическому фрагменту, который является биологически, физиологически или фармакологически активным веществом, которое воздействует местно или системно на субъекта. Термин также обозначает любое вещество, предполагаемое для использования для диагностики, исцеления, облегчения, лечения или предотвращения заболевания или для усиления желаемого физического или умственного развития и/или состояний животного или человека.

Термин "терапевтический эффект" является общепринятым и относится к местному или системному воздействию на животных, в частности млекопитающих, и более конкретно, на людей, вызываемому фармакологически активным веществом. Фраза "терапевтически активное количество" означает количество такого вещества, которое вызывает некоторый желательный местный или системный эффект при приемлемом отношении выгода/риск, применяемом при любом лечении. Терапевтически эффективное количество такого вещества может зависеть от субъекта и болезненного состояния, подвергаемого лечению, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и других подобных факторов, которые могут быть легко определены обычным специалистом в этой области. Например, описанные в описании конкретные композиции могут быть введены в достаточном количестве для достижения требуемого эффекта при приемлемом отношении выгода/риск, применяемом для такого лечения.

"Лечение" состояния или заболевания относится к излечению, а также к облегчению, по меньшей мере, одного симптома состояния или заболевания.

Термин "нарушение зрения" относится к ухудшению зрения, которое часто только частично может быть восстановлено или не восстановлено при лечении (например, при хирургическом лечении). Особенно тяжелое нарушение зрения описывают терминами "слепота" или "потеря зрения", которые относятся к полной потере зрения, то есть зрению, хуже, чем 20/200, которое не может быть улучшено с помощью корригирующих линз, или полю зрения меньше, чем 20 градусов, исходя из диаметра (10 градусов, исходя из радиуса).

2. Модуляторы сиртуина

В одном аспекте изобретение предлагает новые модулирующие сиртуин соединения для лечения и/или предотвращения широкого спектра заболеваний и расстройств, включающих, например, заболевания и расстройства, связанные со старением или стрессом, диабет, ожирение, нейродегенеративные заболевания, глазные заболевания и расстройства, сердечно-сосудистое заболевание, нарушение свертываемости крови, воспаление, рак и/или гиперемию, и так далее. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, могут также быть использованы для лечения заболевания или расстройства у пациента, у которого лечебный эффект обеспечивается за счет повышенной митохондриальной активности, для усиления мышечной деятельности, для повышения уровня АТФ в мышцах или для лечения или предотвращения повреждения мышечной ткани, связанного с гипоксией или ишемией. Другие раскрытые в описании соединения могут быть использованы в фармацевтической композиции и/или в одном или более раскрытых в описании способах.

В одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения изобретения представлены структурной формулой (I):

или их солью, где

каждый из Z¹, Z² и Z³ независимо выбирают из N и CR, где

не более чем один из Z¹, Z² и Z³ является N; и

R выбирают из водорода, галогена, -OH, -C≡N, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(C₁-C₂) фторзамещенного алкила, -S-(C₁-C₂) фторзамещенного алкила, C₁-C₄ алкила, -O-(C₁-C₄) алкила, -S-(C₁-C₄) алкила и C₃-C₇ циклоалкила;

---- представляет необязательную химическую связь,

W¹ выбирают из -O-, -NH- или -N=, так что когда W¹ является -N=, W¹ связан с C(R²) через двойную химическую связь,

W² является -CR⁴=, когда W¹ является -NH- или -O-, так что когда W² является -CR⁴=, W² связан с C(R²) через двойную химическую связь; и W² является -NR⁴-, когда W¹ является -N=;

R¹ выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R¹ необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, =O, C₃-C₇ циклоалкила, фторзамещенного C₁-C₄ алкила, -O-R³, -S-R³, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³) и -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), и когда R¹ является фенилом, R¹ также необязательно замещен 3,4-метилендиокси, фторзамещенным 3,4-метилендиокси, 3,4-этилендиокси или фторзамещенным 3,4-этилендиокси, где

каждый R³ независимо выбирают из водорода и -C₁-C₄ алкила; или два R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатомный фрагмент, выбранный из NH, S, S(=O), S(=O)₂, и O, где алкил необязательно замещен одним или более -OH, фтором, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂, и насыщенный гетероцикл необязательно замещен на углеродном атоме -OH, -C₁-C₄ алкилом, фтором, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃), или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂;

R² выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R² необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C₁-C₂ фторзамещенного алкила, -O-R³, -S-R³, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), -O-фенила, фенила и второго гетероцикла, и когда R² является фенилом, R² может также быть необязательно замещен с 3,4-метилендиокси, фторзамещенным 3,4-метилендиокси, 3,4-этилендиокси или фторзамещенным 3,4-этилендиокси, где любой фенил или второй гетероциклический заместитель в R² необязательно замещен галогеном; -C≡N; C₁-C₄ алкилом, фторзамещенным C₁-C₂ алкилом, -O-(C₁-C₂) фторзамещенным алкилом, -O-(C₁-C₄) алкилом, -S-(C₁-C₄) алкилом, -S-(C₁-C₂) фторзамещенным алкилом, -NH-(C₁-C₄) алкилом и -N-(C₁-C₄)₂- алкилом;

R⁴ выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ фторзамещенного алкила, C₁-C₄ алкил-N(R⁷)(R⁷), C₁-C₄ алкил-C(O)-N(R⁷)(R⁷), C₁-C₄ алкил-O-R⁷ и C₁-C₄ алкил-NR⁷-C(O)R⁷, где каждый R⁷ независимо выбирают из водорода и C₁-C₄ алкила;

X выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)₂-NH-†, -NH-S(=O)₂-†, -NH-S(O)₂-NR⁵-†, -NR⁵-S(O)₂-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR⁵-†, -NR⁵-C(=O)NH-†, -NH-NR⁵-†, -NR⁵-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR⁵R⁶-†, -CR⁵R⁶-NH-†, -NH-C(=NR⁵)-†, -C(=NR⁵)-NH-†, -C(=O)-NH-CR⁵R⁶-†, -CR⁵R⁶-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR⁵R⁶-†, -CR⁵R⁶-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR⁵R⁶-†, -CR⁵R⁶-S(O)-NH-†, -NH-S(O)₂-CR⁵R⁶-†, -CR⁵R⁶-S(O)₂-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR⁵R⁶-†, -CR⁵R⁶-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR⁵-CR⁵R⁶-†, и -CR⁵R⁶-NH-C(=O)-O-†, где

† обозначает место, в котором X соединен с R¹; и

каждый R⁵ и R⁶ независимо выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -CF₃ и (C₁-C₃ алкил)-CF₃.

В конкретных вариантах осуществления соединения структурной формулы (I) характеризуются одной или более из следующих характеристик:

когда каждый из Z¹, Z² и Z³ является CR; W¹ является -O-, W² является -C=, R⁴ является H; и X является -NH-CR⁵R⁶-† или -CR⁵R⁶-NH-†, тогда R² не является необязательно замещенным пиридин-4-илом или незамещенным морфолин-4-илом;

когда каждый из Z¹, Z² и Z³ является CH; W¹ является -O-; W² является -C=; R⁴ является H или C₁-C₄ алкилом; R² является фенилом; и X является -C(=O)-NH-†, тогда R¹ не является 1H-бензимидазол-2-илом, 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-5-илом, 4-метилпиперазин-1-илом, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-илом, 5-(морфолин-4-ил)изохинолин-8-илом, 5-хлор-2-(4-метил-1-пиперазинил)фенилом, 7-фтор-3,4-дигидро-4-оксо-6-хиназолинилом, 1-метил-1H-пиразол-3-илом, 1H-пиразол-3-илом, тетразол-5-илом, 5-(1-метилэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-илом, 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-илом, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-илом или 4-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-илом;

когда каждый из Z¹, Z² и Z³ является CH; W¹ является -O-; W² является -C=; R⁴ является H или C₁-C₄ алкилом; R² является фенилом; и X является -C(=O)-NH-†, тогда R¹ не является тетразол-5-илом.

В конкретных вариантах осуществления соединение структурной формулы (I) представлено следующей структурой:

В конкретных вариантах осуществления каждый из Z¹, Z² и Z³ независимо являются CR. В конкретных вариантах осуществления один из Z¹, Z² или Z³ является N, например, Z¹ является N, или Z² является N, или Z³ является N. В некоторых из этих вариантов осуществления R является H, так что в конкретных вариантах осуществления каждый из Z¹ и Z² являются -CH-, каждый из Z¹ и Z³ являются -CH-, каждый из Z² и Z³ являются -CH-, или все Z¹, Z² и Z³ являются -CH-.

В конкретных вариантах осуществления R выбирают из водорода, -(C₁-C₄) алкил-N(R⁷)(R⁷), -(C₁-C₄) алкил-C(O)-N(R⁷)(R⁷), -(C₂-C₄) алкил-O-R⁷ и -(C₂-C₄) алкил-N(R⁷)-C(O)-R⁷. В конкретных вариантах осуществления R является водородом.

В конкретных вариантах осуществления W¹ выбирают из -O-, -NH-, или -N=.

В конкретных вариантах осуществления W² выбирают из -NR⁴- или -CR⁴=. В других вариантах осуществления, когда W¹ является -N=, тогда W² выбирают из -NR⁴- и -CR⁴=. В конкретных вариантах осуществления, когда W¹ является -O-, W² является -CR