Твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту

Твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к твердым композициям и твердым фармацевтическим продуктам для применения в способах фотодинамической диагностики раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной системы. Твердые фармацевтические композиции и фармацевтические продукты содержат активный ингредиент, который представляет собой 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA), или предшественник, или производное 5-ALA, или их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, данное изобретение относится к способам фотодинамической диагностики раковых, предраковых и нераковых состояний нижней части желудочно-кишечной тракта, в которых применяют твердые фармацевтические композиции и фармацевтические продукты.

Фотодинамическая диагностика (PDD) представляет собой относительно новый метод диагностики предраковых патологических изменений, раковых и нераковых заболеваний. PDD включает введение фотосенсибилизатора или его предшественника в интересующую область. Фотосенсибилизатор или его предшественник поступает в клетки, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в фотосенсибилизатор. При воздействии света на интересующую область фотосенсибилизатор возбуждается и демонстрирует в ответ флуоресценцию, которую детектируют. Фотосенсибилизатор накапливается преимущественно в метаболически активной ткани, такой как воспаленная или неопластическая ткань; поэтому такую ткань можно отличить от здоровой ткани. Механизмы еще не полностью понятны, но исследования позволяют предположить, что накопление происходит не в результате избирательного поглощения раковыми клетками. Скорее, уровни поглощения аналогичны во всех типах клеток, но процессы превращения и удаления из организма отличаются в метаболически активных клетках, таких как неопластическая ткань, что приводит к градиенту концентрации между, например, воспаленной/неопластической и нормальной тканью.

Некоторые фотосенсибилизаторы и предшественники фотосенсибилизаторов известны и описаны в литературе. 5-Аминолевулиновая кислота (5-ALA) и некоторые ее производные, например сложные эфиры 5-ALA, являются предшественниками фотосенсибилизаторов и после попадания клетки превращаются в фотопорфирины, такие как фотопорфирин IX (PpIX). В настоящее время один фармацевтический продукт, Hexvix®, разработанный Photocure ASA (Oslo, Norway), который содержит гексиловый эфир 5-ALA, клинически применяется для PDD рака мочевого пузыря и предраковых патологических изменений. В способе PDD Hexvix помещают в мочевой пузырь в форме водного раствора, который свежеприготовлен на месте из лиофилизированного порошка гексилового эфира 5-ALA и среды для растворения. Это связано с ограниченной стабильностью 5-ALA и сложных эфиров 5-ALA в водной среде, что ограничивает срок хранения водосодержащих фармацевтических продуктов, в которых они присутствуют.

Был принят ряд разных стратегий в попытке преодолеть эту проблему. Например, Metvix® от Galderma S. А, эмульсию масло-в-воде (крем) для фотодинамического лечения актинического кератоза и базальноклеточной карциномы хранят в холодных условиях. Levulan Kerastick, разработанный DUSA Pharmaceuticals, продукт для фотодинамического лечения заболеваний кожи, который содержит 5-ALA, продают в виде 2-камерной системы, содержащей одну камеру с лиофилизированной 5-ALA, и раствор 5-ALA готовят из 2-камерной системы непосредственно перед применением.

Такие подходы, однако, имеют недостатки. Например, не всегда удобно перевозить и хранить лекарственные средства в холодных условиях. Кроме того, обычно также предпочтительно получать фармацевтические композиции в готовой к применению форме, которая является наиболее удобной для практикующих врачей и персонала. Получение готовых к применению форм также делает возможными получить композиции с достоверной и точной концентрацией. Это особенно важно в лечении и диагностике большинства заболеваний, включая раковые, где может быть необходимо вводить правильную и эффективную дозировку терапевтического или диагностического средства.

В US 2003/125388 описан альтернативный подход к получению стабильных композиций 5-ALA, где 5-ALA или ее производное растворяют или диспергируют в неводной жидкости, имеющей диэлектрическую постоянную менее 80 при 25°С, и где указанные жидкости стабилизируют 5-ALA или ее производное. Выдвинута гипотеза о том, что использование неводной жидкости облегчает образование енольной формы 5-ALA, что затем препятствует ее разрушению. Однако данные по стабильности не показаны. Примеры подходящих неводных жидкостей, упомянутых в US 2003/125388, включают глицерин и его сложные моно-, ди- и триэфиры с C₁-C₂₀карбоновыми кислотами, пропиленгликоль, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, поли(алкиленгликоли), фосфолипиды, DMSO (диметилсульфоксид), N-винилпирролидон и N,N-диметилацетамид. Такая композиция может являться частью набора для терапевтического или диагностического применения. Другой частью набора является композиция, содержащая воду. В этом случае две части набора смешивают перед применением. Следовательно, подход в US 2003/125388 имеет тот же самым недостаток, что и Levulan Kerastick®, заключающийся в том, что, как правило, нежелательно получать фармацевтические средства в форме, которая требует приготовления врачом фармацевтического продукта, который вводят фактически.

Нижняя часть желудочно-кишечного тракта, в частности толстая кишка и прямая кишка, могут быть ассоциированы с рядом серьезных и опасных для жизни заболеваний, таких как колит, колоректальный рак, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника и различные местные инфекции. Потенциально наиболее серьезным из них является колоректальный рак. Современные диагностические способы для колоректального рака включают мониторинг клинических симптомов, таких как кровь в стуле, боли внизу живота или потери веса, колоноскопию и способы визуализации на основе рентгеновских лучей. Прогноз для пациентов с колоректальным раком зависит, как и для большинства других форм рака, от стадии заболевания на момент диагностики и особенно от того, развился ли у пациента отдаленный метастаз. В клиническом применении сегодня имеется несколько терапевтических лекарственных средств для лечения колоректального рака, однако, современные лекарственные средства имеют свои клинические ограничения и остается медицинская потребность в дополнительных терапевтических режимах и альтернативных методах ранней диагностики.

В B. Mayinger et al. Endoscopy 40, 106-109, 2008 описано клиническое исследование по обнаружению предзлокачественных состояний в толстой кишке с помощью флуоресцентной эндоскопии, используя клизмы, содержащие гексиловый эфир 5-ALA, растворенный в стерильном фосфатно-солевом буферном растворе. Авторами показано, что при использовании PDD обнаруживается на 28% больше полипов, чем при использовании эндоскопической визуализации посредством белого света.

В E. Endlicher et al. Gastrointestinal Endoscopy 60 (3), 449-454, 2004 использовали 5-ALA и различные сложные эфиры 5-ALA, а именно метиловый эфир, бензиловый эфир и гексиловый эфир, для обнаружения диспластических патологических изменений при помощи флуоресценции в моделях хронического колита у крыс. 5-ALA и сложноэфирные производные 5-ALA представляли собой стерильные растворы, которые вводили в виде местных зондов. Чувствительность и специфичность в этих экспериментах зависела от выбора эфира. Например, с гексиловым эфиром 5-ALA чувствительность составляла 60% при специфичности 51%.

Вышеупомянутые клизмы и вводимые местно зонды имеют некоторые недостатки при использовании для диагностики состояний в нижней части желудочно-кишечной системы. Они относятся к их стабильности при хранении и форме введения. Как местное введение зондов, так и введение клизм требует присутствия медицинского персонала, такого как медицинские сестры и/или врачи, во время введения, а в случае с клизмой также во время инкубации. Кроме того, применение 5-ALA и сложного эфира 5-ALA в качестве предшественников в PDD требует их превращения в фотосенсибилизатор, то есть фотопорфирины, что не является мгновенным процессом. Поэтому существует задержка в форме инкубационного периода между введением такого предшественника и возбуждением светом и, следовательно, диагностикой. Для получения наилучших диагностических результатов клизму или местно вводимый зонд следует приводить в контакт со стенками толстой кишки во время такого инкубационного периода, и для некоторых пациентов может быть невозможным удержать клизму внутри толстой кишки в течение такого периода.

Следовательно, существует необходимость в альтернативных композициях 5-ALA и сложных эфиров 5-ALA и, следовательно, фармацевтических продуктах, содержащих 5-ALA и сложный эфир 5-ALA для применения в PDD нижней части желудочно-кишечной тракта, в частности толстой и прямой кишки.

В WO 2009/074811 авторами изобретения описаны твердые фармацевтические продукты для применения в PDD нижней части желудочно-кишечного тракта, в частности толстой и прямой кишки. Указанные твердые фармацевтические продукты могут быть предназначены для перорального введения или находиться в форме суппозитория. Пероральные твердые фармацевтические продукты могут находиться в форме капсул, пеллет, порошков, таблеток, гранул, пилюль или минитаблеток, где указанные минитаблетки, порошки, гранулы или пеллеты также могут быть представлены в капсуле или спрессованными в таблетку.

В настоящее время авторы изобретения неожиданно обнаружили новые и альтернативные твердые композиции, содержащие 5-ALA или ее производное (например, эфир ALA), для применения в PDD нижней части желудочно-кишечной тракта, в частности толстой и прямой кишки.

Новые твердые композиции обладают стабильностью при комнатной температуре, являются - по сравнению с клизмой и местными зондами - более удобными в обращении для медицинского персонала и обеспечивают больше удобства пациентам. Кроме того, их можно легко доставлять к нижней части желудочно-кишечной системы, особенно к самой нижней части тонкой кишки, ко всей толстой и прямой кишке. Поэтому они преодолевают вышеуказанные недостатки известного уровня техники и способны обеспечивать эффективную концентрацию 5-ALA или ее производных в предполагаемом месте, то есть в нижней части желудочно-кишечной тракта, и, что важно, также могут обеспечивать по существу гомогенное (то есть однородное) распределение 5-ALA или ее производного (например, эфира ALA) в указанном предполагаемом месте.

Таким образом, как видно из первого аспекта, в изобретении предлагается твердый фармацевтический продукт для применения в фотодинамической диагностике раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной тракта, содержащий

а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;

б) один или более чем один триглицерид и

в) один или более чем один эмульгатор.

Термин "твердый" относится к физическому состоянию фармацевтического продукта, то есть в виде твердого вещества, а не жидкости или газа. Вследствие этого жидкости, дисперсии и растворы не охвачены этим термином. Кроме того, ни одно из полутвердых веществ, таких как гели, мази, пасты и кремы, не охвачено этим термином. Типичные примеры твердых фармацевтических продуктов, которые охвачены изобретением, включают капсулы, таблетки, пеллеты, гранулы, порошки и суппозитории.

Термин "фармацевтический продукт" относится к объекту, который действительно вводят субъекту, например человеку или животному, не являющемуся человеком.

Термин "предраковое состояние" означает заболевание, синдром или показатель, которые, если их оставить без лечения, могут привести к раку. Оно представляет собой генерализованное состояние, ассоциированное со значительно повышенным риском рака. Предраковое состояние может, например, проявляться в виде экстенсивной/ненормальной пролиферации клеток, например гиперплазии и неоплазии.

Термин "нераковое состояние" включает болезненные состояния, такие как колит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника и другие вирусные, бактериальные или грибковые инфекции или воспаление, локализованное в нижней части желудочно-кишечного тракта.

Термин "активный ингредиент" означает 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли, предшественники 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли, и производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли.

Термин "5-ALA" означает 5-аминолевулиновую кислоту, то есть 5-амино-4-оксо-пентановую кислоту.

Термин "предшественник 5-ALA" означает соединения, которые метаболически превращаются в 5-ALA и таким образом являются по существу эквивалентными ей. Таким образом, термин "предшественник 5-ALA" охватывает биологические предшественники фотопорфирина в метаболическом пути биосинтеза гема.

Термин "производное 5-ALA" включает химически модифицированную 5-ALA, например сложные эфиры.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая подходит для использования в твердом фармацевтическом продукте и которая удовлетворяет требованиям, относящимся, например, к безопасности, биодоступности и переносимости (смотри, например, P. Н. Stahl et al. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).

Фармацевтические продукты по изобретению являются твердыми при введении субъекту, например человеку или животному, не являющемуся человеком. Предпочтительные твердые фармацевтические продукты по изобретению являются твердыми при температуре по меньшей мере 18°С, более предпочтительно при температуре по меньшей мере 25°С, еще более предпочтительно при температуре по меньшей мере 30°С.

Если твердый фармацевтический продукт находится не в форме суппозитория, такие твердые фармацевтические продукты являются наиболее предпочтительно твердыми при температуре по меньшей мере 40°С.

Если твердый фармацевтический продукт находится в форме суппозитория, такие твердые фармацевтические продукты по изобретению являются наиболее предпочтительно твердыми при комнатной температуре и плавятся/растворяются при температуре тела субъекта, то есть человека или животного, не являющегося человеком, которому его вводят.

В предпочтительном воплощении твердые фармацевтические продукты согласно изобретению предназначены для применения в фотодинамической диагностике раковых и предраковых состояний в нижней части желудочно-кишечного тракта, предпочтительно в толстой кишке и прямой кишке.

Применение 5-ALA и ее производных, например сложных эфиров 5-ALA, в PDT и PDD хорошо известно в научной и патентной литературе, смотри, например, WO 96/28412, WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120, WO 2003/041673 и US 6034267, содержание которых включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Все такие производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли подходят для применения в способах, описанных в данном описании изобретения.

Синтез 5-ALA известен в данной области техники. Кроме того, 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли имеются в продаже, например у Sigma Aidrich.

Производные 5-ALA, полезные в соответствии с изобретением, могут представлять собой любое производное 5-ALA, способное образовать фотопорфирины, например PpIX или производные PpIX in vivo. Обычно такие производные являются предшественником PpIX или производного PpIX, например сложного эфира PpIX, в пути биосинтеза гема, и которые вследствие этого способны индуцировать накопление PpIX после введения in vivo. Подходящие предшественники PpIX или производные PpIX включают пролекарства 5-ALA, которые могут быть способны образовывать 5-ALA in vivo в качестве промежуточного соединения в биосинтезе PpIX или которые можно превращать, например ферментативно, в порфирины без образования 5-ALA в качестве промежуточного соединения. Сложные эфиры 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли, описанные в данном описании изобретения, входят в число предпочтительных соединений для применения в изобретении, описанных в данном описании изобретения.

Эфиры 5-ALA, которые являются, возможно, N-замещенными, являются предпочтительными для применения в изобретении. Те соединения, в которых 5-аминогруппа является незамещенной, то есть сложные эфиры 5-ALA, являются особенно предпочтительными. Такие соединения обычно известны и описаны в литературе; смотри, например, WO 96/28412 и WO 02/10120, Photocure ASA, содержания которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Сложные эфиры 5-ALA с замещенными или незамещенными алканолами, то есть сложные эфиры алкилов и сложные эфиры замещенных алкилов, и их фармацевтический приемлемые соли являются особенно предпочтительными производными 5-ALA для применения в изобретении. Примеры таких соединений включают соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли:

где

R¹ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу и

R² каждый независимо представляет собой атом водорода или группу R¹.

При использовании в данном описании изобретения термин "алкил", если не указано иное, включает любую длинно- или короткоцепочечную, циклическую, прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу. Ненасыщенные алкильные группы могут быть моно- или полиненасыщенными и включают как алкенильные, так и алкинильные группы. Если не указано иное, такие алкильные группы могут содержать вплоть до 40 атомов углерода. Однако предпочтительными являются алкильные группы, содержащие вплоть до 30 атомов углерода, предпочтительно вплоть до 10, особенно предпочтительно вплоть до 8, особенно предпочтительно вплоть до 6 атомов углерода.

В соединениях формулы I группы R¹ представляют собой замещенные или незамещенные алкильные группы. Если R¹ представляет собой замещенную алкильную группу, один или более чем один заместитель или присоединены к алкильной группе и/или прерывают алкильную группу. Подходящие заместители, которые присоединены к алкильной группе, выбраны из гидрокси, алкокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, амино, арила, нитро, оксо, фтора, -SR₃, и , где R³ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу. Подходящие заместители, которые прерывают алкильную группу, выбраны из -О-, -NR₃-, -S- или -PR₃.

В предпочтительном воплощении R¹ представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более арильными заместителями, то есть арильными группами, предпочтительно замещенную одной арильной группой.

При использовании в данном описание изобретения термин "арильная группа" означает ароматическую группу, которая может содержать или может не содержать гетероатомы, такие как азот, кислород или сера. Арильные группы, которые не содержат гетероатомы, являются предпочтительными. Предпочтительные арильные группы содержат вплоть до 20 атомов углерода, более предпочтительно вплоть до 12 атомов углерода, например 10 или 6 атомов углерода. Предпочтительными воплощениями арильных групп являются фенил и нафтил, особенно фенил. Кроме того, арильная группа возможно может быть замещена одним или более, более предпочтительно одним или двумя заместителями. Предпочтительно арильная группа замещена в мета- или пара-положении, наиболее предпочтительно в пара-положении.

Подходящие заместители включают галогеноалкил, например трифторметил, алкокси, предпочтительно алкоксигруппы, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогено, например йодо, бромо, хлоро или фторо, предпочтительно хлоро и фторо, нитро и C_1-6алкил, предпочтительно С_1-4алкил. Предпочтительные С_1-6алкильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил, особенно метил. Особенно предпочтительными арильными заместителями являются хлор и нитро. Однако еще более предпочтительно арильная группа является незамещенной.

Предпочтительно такие арил-замещенные группы R¹ представляют собой бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-[трет-бутил]бензил, 4-[трифторметил]бензил, 4-метоксибензил, 3,4-[ди-хлор]бензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2,3,4,5,6-пентафторбензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2-фенилэтил, 4-фенилбутил, 3-пиридинил-метил, 4-дифенил-метил и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]. Более предпочтительно такие группы R¹ представляют собой бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил-4-нитробензил и 4-хлорбензил. Наиболее предпочтительным является бензил.

Если R¹ представляет собой замещенную алкильную группу, один или более оксо-заместителей являются предпочтительными. Предпочтительно такие группы представляют собой прямоцепочечные С_4-12алкильные группы, которые замещены одной или более оксогруппами, предпочтительно одной-пятью оксогруппами. Оксогруппы предпочтительно присутствуют в замещенной алкильной группе в чередующемся порядке, что приводит к коротким полиэтиленгликолевым заместителям. Предпочтительные примеры таких групп включают 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1-децил.

Если R¹ представляет собой незамещенную алкильную группу, то R¹ группы, которые представляют собой насыщенные прямоцепочечные или разветвленные алкильные группы, являются предпочтительными. Если R¹ представляет собой насыщенную прямоцепочечную алкильную группу, то предпочтительной является прямоцепочечная С_1-10алкильная группа. Типичные примеры подходящих прямоцепочечных алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и н-октил. Особенно предпочтительной является прямоцепочечная С_1-6алкильная группа, наиболее предпочтительными являются метил и н-гексил. Если R¹ представляет собой насыщенную разветвленную алкильную группу, такие разветвленные алкильные группы предпочтительно состоят из основной цепи из 4-8, предпочтительно 5-8 расположенных на прямой цепи атомов углерода, и указанная основная цепь разветвлена одной или более C_1-6алкильными группами, предпочтительно С_1-2алкильными группами. Примеры таких насыщенных разветвленных алкильных групп включают 2-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 3,3-диметил-1-бутил.

В соединениях формулы I каждый R² независимо представляет собой атом водорода или группу R¹. Особенно предпочтительными для применения в изобретении являются те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один R² представляет собой атом водорода. В особенно предпочтительных соединениях каждый R² представляет собой атом водорода.

Предпочтительно соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли используют в твердом фармацевтическом продукте по изобретению, где R¹ представляет собой метил или гексил, более предпочтительно н-гексил, и оба R² представляют собой водород, то есть метиловый эфир 5-ALA, гексиловый эфир 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соли HCl. Предпочтительным соединением для применения в твердом фармацевтическом продукте по изобретению является гексиловый эфир 5-ALA и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соль HCl или соли сульфоновой кислоты или соли сульфоновокислого производного.

Сложные эфиры 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли для применения в изобретении могут быть получены любым общепринятым способом, доступным в данной области техники, например, как описано в WO 96/28412 и WO 02/10120. Кратко, сложные эфиры 5-ALA можно получать посредством взаимодействия 5-ALA с подходящим спиртом в присутствии катализатора, например кислоты. Фармацевтически приемлемые соли сложных эфиров 5-ALA можно получать, как описано выше, путем взаимодействия фармацевтически приемлемой соли 5-ALA, например хлорида 5-ALA, с подходящим спиртом. Альтернативно, соединения для применения в изобретении, такие как метиловый эфир 5-ALA или гексиловый эфир 5-ALA, могут быть в продаже, например у Photocure ASA, Норвегия.

Сложные эфиры 5-ALA для применения в изобретении могут находиться в форме свободного амина, например -NH₂, -NHR² или -NR²R², или предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой соли присоединения кислот с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистоводородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоты и производные сульфоновой кислоты, последние описаны в WO2005/092838, Photocure ASA, полное содержание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Предпочтительная кислота представляет собой соляную кислоту, HCl, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты. Способы получения солей являются общепринятыми в данной области техники.

Таким образом, предпочтительное воплощение изобретения представляет собой твердый фармацевтический продукт для применения в фотодинамической диагностике раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной тракта, содержащий

а) производное 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно сложный эфир 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль;

б) один или более чем один триглицерид и

в) один или более чем один эмульгатор.

В предпочтительном воплощении указанный сложный эфир 5-ALA представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ представляет собой незамещенную алкильную группу, предпочтительно незамещенную насыщенную прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, более предпочтительно незамещенную насыщенную прямоцепочечную С_1-10алкильную группу. Более предпочтительно указанный сложный эфир 5-ALA представляет собой гексиловый эфир 5-ALA и в еще одном предпочтительном воплощении, указанная фармацевтически приемлемая соль гексилового эфира 5-ALA представляет собой соль HCl или соль сульфоновой кислоты или соль производного сульфоновой кислоты, такую как мезилат, тозилат или напсилат.

Соединения, описанные выше в данном описании изобретения, можно использовать для изготовления твердого фармацевтического продукта по изобретению любым общепринятым способом. Желательная концентрация 5-ALA, или производного 5-ALA, или предшественника 5-ALA в фармацевтических продуктах по изобретению варьируется в зависимости от нескольких факторов, включая природу соединения, природу и форму продукта, в которой оно присутствует, предполагаемого способа введения и субъекта, то есть человека или животного, не являющегося человеком, подлежащего лечению. Однако, как правило, концентрация 5-ALA, или производного 5-ALA, или предшественника 5-ALA или их фармацевтически приемлемых солей удобно находится в диапазоне от 1 до 50%, предпочтительно от 1 до 40%, например от 2 до 35%, более предпочтительно от 5 до 30% масс, от общей массы суммы ингредиентов (а) плюс (б) плюс (в).

Твердые фармацевтические продукты согласно изобретению содержат один или более чем один триглицерид, то есть триацилглицерин. Триглицерид состоит из одной молекулы глицерина и 3 молекул жирной кислоты. 3 жирные кислоты могут представлять собой одинаковые или разные жирные кислоты.

Триглицериды могут быть твердыми или жидкими при комнатной температуре, то есть при температурах от примерно 18°С до примерно 25°С. Твердые триглицериды обычно называют жирами, в то время как жидкие триглицериды обычно называют маслом. Если используют твердые триглицериды, то указанные твердые триглицериды предпочтительно имеют точку плавления, ниже или равную температуре тела человека или животного, не являющегося человеком, которому вводят твердый фармацевтический продукт. В предпочтительном воплощении твердый фармацевтический продукт вводят человеку, и точка плавления твердого триглицерида, содержащегося в указанном фармацевтическом продукте, составляет примерно 26-37°С.

Триглицериды могут быть синтетическими, полусинтетическими или животного и/или растительного происхождения. Триглицериды могут быть чистыми/выделенными триглицеридами или частью смеси, такой как смесь триглицеридов, моноглицеридов и/или диглицеридов и/или свободных жирных кислот и/или неомыляемых липидов. Такие смеси обычно образуют пищевые масла животного и/или растительного происхождения. Если триглицериды являются частью смеси, они предпочтительно составляют большую часть указанной смеси. В дальнейшем такие смеси также называются "триглицеридами".

Так как триглицериды используют в фармацевтическом продукте согласно изобретению, который применяют для человека или животного, не являющегося человеком, они должны быть фармацевтической квалификации и удовлетворять требованиям и стандартам для таких продуктов в отношении физиологической приемлемости, переносимости и безопасности.

Кроме того, триглицериды должны быть инертными соединениями, то есть соединениями, которые не взаимодействуют с активным ингредиентом (а) или которые не способствуют разрушению активного ингредиента.

Термин "один или более триглицеридов" означает, что твердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит один триглицерид или несколько разных триглицеридов. В качестве примера, твердый фармацевтический продукт может содержать трикаприлин (триглицерид каприловой кислоты) или трикаприлин и каприловый/каприновый триглицерид. Кроме того, в качестве примера, твердый фармацевтический продукт может содержать соевое масло, которое представляет собой смесь триглицеридов альфа-линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты.

Предпочтительные триглицериды выбирают из пищевых масел животного и/или растительного происхождения и/или их фракций, таких как соевое масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, кукурузное масло, оливковое масло, миндальное масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, кокосовое масло, подсолнечное масло, касторовое масло, сосновое масло, масло жожоба, какао масло и пальмовый олеин. Дополнительными примерами предпочтительных триглицеридов являются масло иллипе, масло масляного дерева, масло какао, масла кокум, масла шореи и другие натуральные масла или их фракции. Другие примеры предпочтительных триглицеридов включают гидрогенизированные или частично гидрогенизированные триглицериды, выбранные из частично или полностью гидрогенизированнго соевого масла, рапсового масла, хлопкового масла, подсолнечного масла, кокосового масла и их фракций. Триглицериды также могут быть синтетическими или полусинтетическими триглицеридами, такими как среднецепочечные триглицериды (МСТ).

В предпочтительном воплощении триглицерид представляет собой триглицерид глицерина и 3 одинаковых или разных жирных С₂-С₂₂кислоты, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С₄-С₁₈кислоты, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С₆-С₁₈кислоты и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С₆-С₁₂кислот. В более предпочтительном воплощении триглицерид представляет собой триглицерид глицерина и 3 одинаковых жирных С₂-С₂₂кислоты, более предпочтительно 3 одинаковых жирных С₄-С₁₈кислоты, еще более предпочтительно 3 одинаковых жирных С₆-С₁₈кислоты и наиболее предпочтительно 3 одинаковых жирных С₆-С₁₂кислоты.

Наиболее предпочтительные твердые триглицериды представляют собой масло какао, сало, твердый жир, гидрогенизированные кокосовые глицериды, гидрогенизированное пальмовое масло, тристеарин, трипальмитин и тримиристин. Такие твердые триглицериды являются особенно предпочтительными, если твердый фармацевтический продукт представляет собой суппозиторий. Для суппозиториев предпочтительными являются гидрогенизированные кокосовые глицериды, возможно смешанные с глицерилрицинолеатом, например продающиеся под названием "Witepsol®" и "Massa Estarinum®", более предпочтительны гидрогенизированные кокосовые глицериды с низким гидроксильным числом и точкой плавления от 31°С до 38°С, то есть Witepsol Н 32, Witepsol Н 35, Witepsol Н 37 и Massa Estarinum® 299.

Наиболее предпочтительные жидкие триглицериды представляют собой трикаприлин, трикапроин, тригептаноин, каприловый/каприновый триглицерид, каприловый/каприновый/линолевый триглицерид и каприловый/каприновый/янтарный триглицерид, некоторые из этих жидких триглицеридов продаются под названием "Miglyol®", например Miglyol 812, представляющий собой каприловый/каприновый триглицерид, Miglyol 818, представляющий собой каприловый/каприновый/линолевый триглицерид, и Miglyol 808, представляющий собой трикаприлин. Производителем таких триглицеридов является, например, Sasol, Witten, Germany.

В общем случае количество триглицерида в фармацевтическом продукте по изобретению составляет от 50 до 90%, более предпочтительно от 60 до 80% масс. от общей массы суммы ингредиентов (а) плюс (б) плюс (в).

Триглицериды, и в изобретении, можно получать, используя стандартные процессы и методики, хорошо известные в данной области техники, и, как правило, они имеются в продаже у различных производителей, таких как Sasol, Croda, Cognis, Gattefosse и другие.

Твердые фармацевтические продукты согласно изобретению содержат один или более чем один эмульгатор.

Эмульгатор, также известный как сурфактант, поверхностно-активное вещество или эмульгирующее вещество, представляет собой вещество, которое стабилизирует эмульсию. Для получения эмульсий, которые можно применять в фармацевтическом продукте, используют широкий ассортимент эмульгаторов.

Термин "один или более чем один эмульгатор" означает, что твердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит один эмульгатор или несколько разных эмульгаторов.

Эмульгатор, используемый в твердом фармацевтическом продукте по изобретению, может быть твердым или жидким при комнатной температуре, то есть при температурах от примерно 18°С до примерно 25°С.

В предпочтительном воплощении эмульгаторы представляют собой неионные эмульгаторы.

Предпочтительные неионные эмульгаторы выбирают из группы короткоцепочечных неполных глицеридов, то есть сложных эфиров глицерина с короткоцепочечными жирными кислотами, где только часть имеющихся гидроксильных групп является этерифицированной, то есть моно- или диглицеридов или смесей моно- и диглицеридов. Предпочтительные неполные глицериды представляют собой моно- или диглицериды или смеси моно- и диглицеридов жирных С₆-С₁₀кислот.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой сложные эфиры глицерина с жирными кислотами и альфа-гидроксикислотами, например глицерилстеарата цитрат, глицерилцитрат/лактат/олеат/линолеат, глицерилкокоат/цитрат/лактат и глицерилизостеарат.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой жирные спирты и/или этоксилированные жирные спирты, такие как цетостеариловый спирт или цетомакрогол.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой этоксилированные жирные кислоты, такие как этоксилированное касторовое масло.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой неэтоксилированные и этоксилированные сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, продающиеся под названием "Span" и "Tween", то есть полисорбаты, предпочтительно (полиоксиэтилен)сорбитанмонолаурат, (полиоксиэтилен)сорбитанмонопальмитат, (полиоксиэтилен)сорбитанмоностеарат, (полиоксиэтилен)сорбитанмоноолеат, (полиоксиэтилен)сорбитантристеарат или (полиоксиэтилен)сорбитантриолеат.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой лецитины, например лецитин яичного желтка или соевый лецитин, или фосфолипиды, полученные из лецитина, предпочтительно фосфатидилхолин.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой соединения на основе полиэтиленгликоля, такие как полиэтиленгликоль-400-моностеарат.

Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой этоксилированные глицериды, такие как этоксилированный каприлокапроилглицерид или продукты, полученные при взаимодействии полиэтиленгликоля и натуральных или гидрогенизированных масел, таких как пальмоядровое масло, гидрогенизированное пальмоядровое масло