Способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет

Способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет

Реферат

Изобретение относится к области медицины.

Согласно результатам современных исследований известно, что женщины не уступают мужчинам в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) лидирует в женской смертности (24%), что существенно опаснее рака молочной железы, который всегда считался «убийцей женщин» (3%). Однако это недооценивается как самим женским населением, так и врачами и происходит из-за того, что у женщин ССЗ возникают на 10-12 лет позже, чем у мужчин. Риск возрастает с наступлением менопаузы, частично из-за дефицита гормонов, продуцируемых яичниками, что приводит к развитию артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), гиперлипидемии, центрального ожирения и метаболического синдрома (МС). Задолго до наступления менопаузы ССЗ могут возникать у женщин, имеющих специфические, гендерные факторы сердечно-сосудистого риска, такие как преэклампсия в анамнезе, задержка роста плода, диабет беременных, АГ беременных, синдром поликистозных яичников, невынашивание беременности, гипоэстрогенемия (бесплодие, аменорея) гипоталамического происхождения, искусственное прерывание беременности (через 10-20 лет в 2-4 раза повышается риск АГ, МС, острого инфаркта миокарда (ОИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Риски более позднего возрастного периода жизни женщин - это преждевременная хирургическая менопауза (до 45 лет), менопауза своевременная, климактерический синдром, которые повышают риск развития СД в 3 раза, ССЗ (ИБС, ОНМК) в 2 раза, АГ в 3-4 раза. В таких случаях своевременно и грамотно подобранная заместительная гормональная терапия может сохранить здоровье, трудоспособность, молодость и женственность.

Значимость многих из традиционных сердечно-сосудистых факторов риска отличается у женщин и у мужчин. Например, воздействие курения, повышение уровня триглицеридов (ТГ) или низких значений холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) на риск ССЗ намного выше у женщин, чем у мужчин. С другой стороны, обычно используемые при повышении уровня холестерина лекарственные средства, такие как статины, не эффективны в качестве первичной профилактики коронарных событий у женщин с низким или умеренным сердечно-сосудистым риском, по сравнению с мужчинами, у которых они эффективно снижают частоту сердечно-сосудистых событий даже у лиц с низким риском. Ацетилсалициловая кислота также неэффективна у женщин для профилактики ОИМ до 65 лет, а у мужчин эффективна уже с 45 лет.

По мере перехода в последующую возрастную группу, необходимо учитывать не только эти общие потребности, но и состояние здоровья каждой конкретной женщины, поскольку она может:

1. быть здоровой;

2. быть здоровой, однако, иметь факторы риска (традиционные или гендерные).

Это позволяет врачу сконцентрировать внимание на главных вопросах, связанных со здоровьем пациентки, и планировать меры по его сохранению и поддержанию общего благополучия в последующем. Наряду с традиционным делением на фазы климактерия: пременопауза, перименопауза или постменопауза, это предоставляет врачу дополнительные возможности.

Система ведения женщин должна быть гибкой и адаптированной к современному пониманию патофизиологии климактерического/постклимактерического периодов с привлечением новых технологий и терапевтических методик.

У большинства женщин менопаузальный переход охватывает период времени между 46 и 55 годами, в среднем менопауза наступает в 50-51 год. Для многих женщин этот возрастной промежуток связан с появлением значительных проблем со здоровьем в настоящем и потенциальными неблагоприятными событиями в дальнейшем.

Факторы риска у женщин 35-60 лет

Климактерический синдром

Особую опасность для здоровья женщины и прогноза играет климактерический синдром. В этот период вазомоторная нестабильность может приводить к появлению приливов, повышенной потливости, которые иногда возникают на фоне сохраненной менструальной функции, что является индикатором приближающейся менопаузы. Проявлениями эстрогенного дефицита могут явиться также урогенитальные симптомы. К наиболее частым вагинальным симптомам относится сухость, раздражение, зуд и диспареуния. К специфическим проявлениям, являющимся результатом атрофических процессов во влагалище, относятся петехии, которые часто сопровождаются развитием инфекции. Симптомы со стороны нижнего отдела мочевого тракта включают дизурию, учащенное мочеиспускание (без дизурии), позывы к мочеиспусканию и ноктурию, рецидивирующую инфекцию и недержание мочи. Данные, полученные в перекрестных исследованиях, свидетельствуют о снижении способности к оргазму, частоты половых актов и сексуального интереса.

Кроме того, наступление менопаузы связано с появлением психологических нарушений, ухудшением когнитивной функции и общего качества жизни. К психологическим изменениям можно отнести плохое настроение, низкую самооценку, повышенную восприимчивость к стрессу и неспособность адекватно общаться с окружающими. Некоторые женщины могут отмечать изменения когнитивной функции: забывчивость, снижение концентрации внимания, рассеянность, трудности при решении жизненных проблем. Такой показатель, как качество жизни значительно снижается при появлении вышеперечисленных симптомов, но на него оказывают также влияние изменение социально-экономического статуса женщины, особенности диеты, прием лекарственных средств, уровень физической активности и неблагоприятные жизненные обстоятельства.

Курение

В многочисленных исследованиях доказана взаимосвязь курения в данный момент или ранее, с продолжительностью и числом выкуриваемых сигарет в день (или пачек сигарет в год) с наличием и тяжестью климактерических симптомов в пери- и постменопаузе. Некурящие женщины, подвергаемые «пассивному» курению дома, также чаще испытывают вазомоторные проявления.

Висцеральное ожирение и менопаузальный метаболический синдром

В пременопаузе (с 45 лет) происходит значительное снижение секреции эстрогенов, сначала прогестерона при нормальном уровне эстрадиола. Изестно, что эстрадиол повышает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а прогестерон ее блокирует. Со снижением секреции прогестерона теряется его ингибирующее влияние на РААС, что в свою очередь вызывает повышение АД и развитие висцерального ожирения. Повышенные уровни ангиотензина 2, который взаимодействует с адипоцитами висцерального жира, вызывают увеличение его объема. Кроме того, прогестерон блокирует дифференцировку адипоцитов висцерального жира и регулирует чувствительность к инсулину, воздействуя на PPRy рецепторы. Снижение секреции прогестерона приводит к развитию висцерального ожирения, уменьшению образования адипонектина в адипоцитах и в результате к инсулинорезистентности.

С наступлением менопаузы отмечается стремительное снижение секреции эстрадиола, в то время как секреция андрогенов снижается более медленно и плавно. Таким образом, наступает относительная, резкому снижению эстрогенов, гиперандрогения. Это, в свою очередь, вызывает развитие андроидного ожирения с перераспределением подкожного жира в верхнюю половину тела и увеличение массы висцерального жира. Прогрессированию висцерального ожирения способствует также снижение уровня соматотропного гормона (СТГ), являющееся следствием дефицита эстрогенов. Дефицит СТГ вызывает нарушение секреции инсулина и инсулинорезистентность (ИР). Развитие ожирения усугубляет рост уровня глюкокортикоидов, которое наблюдается с повышением возраста. При этом нарушается механизм обратной связи и в ответ на любую, даже незначительную стрессовую ситуацию, замедляется восстановление исходного уровня стрессовых гормонов, в частности глюкокортикоидов, концентрация которых длительное время держится на высоких значениях. С возрастом отмечается изменение соотношения минералкортикоидов и глюкокортикоидов в гиппокампе и гипоталамусе в пользу увеличения глюкортикоидов. Эстрогены участвуют также в регуляции аппетита. Было установлено, что в репродуктивном периоде женщины в фазу овуляции, когда отмечается максимальный выброс эстрогенов, едят менее калорийную пищу и в меньшем объеме, чем в лютеиновую фазу, когда снижается секреция половых стероидов. У женщин в постменопаузе наблюдается изменение пищевого поведения в сторону повышения аппетита, что способствует нарастанию массы тела и прогрессированию МС.

Артериальная гипертония

До наступления менопаузы АГ в женской популяции встречается гораздо реже, чем у мужчин, что в определенной мере объясняется разнонаправленными эффектами тестостерона и эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Повышение АД долгое время считали более характерным для мужчин, однако к настоящему времени получены убедительные данные, что после менопаузы АГ более распространена среди женщин. После исключения влияния других факторов риска (возраст, нарушение жирового и углеводного обмена, избыточный вес) наступление менопаузы повышает риск развития АГ почти в два раза. Распространенность АГ у женщин в постменопаузе составляет примерно 50%.

АГ не только чаще встречается у женщин в постменопаузе по сравнению со сверстниками-мужчинами, но и имеет определенные половые особенности. У женщин более высокие среднесуточные и максимальные уровни систолического артериального давления (САД), большая вариабельность в течение суток, особенно в ночные часы, и частота нарушения суточного ритма этого показателя. Многие из выявленных нарушений играют важную роль в поражении органов-мишеней, поскольку способствуют сердечно-сосудистому ремоделированию и развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Показано, что после 50 лет уровень САД у женщин продолжает увеличиваться, в то время как уровень диастолического артериального давления (ДАД) удерживается на прежних значениях или даже снижается, поэтому пульсовое давление растет.

Дефицит эстрогенов помимо влияния на гладкомышечные структуры сосудистой стенки и функцию эндотелия в постменопаузе имеет опосредованные эффекты на механизмы развития АГ, включающие повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС), активности РААС, изменение веса и пропорций тела, а также увеличение ИР.

В этот период повышается образование катехоламинов и наблюдается четкий сдвиг активности вегетативной нервной системы в сторону усиления симпатического тонуса. Увеличение симпатического тонуса способствует не только функциональным, но и структурным изменениям, облегчающим развитие АГ, а также вызывает активацию РААС, повышение уровней ангиотензина II и альдостерона в плазме. Повышение активности РААС, по-видимому, играет ключевую роль в механизмах повышения АД у женщин в пери- и в постменопаузе. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в почках, что способствует повышению объема циркулирующей крови (ОЦК) и уровня АД, а стимуляция пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток в стенке сосудов и в миокарде ведет к развитию в них структурных необратимых изменений. РААС играет главную роль в контроле уровня АД и объема жидкости в организме не только прямым путем, но также посредством стимуляции синтеза проэндотелина и окислительного стресса. Хотя активность ренина в плазме с возрастом уменьшается как у человека, так и у животных, известно, что у женщин в постменопаузе его уровень в плазме и последующее образование ангиотензина II значительно выше, чем в пременопаузе. В связи с этим препараты, влияющие на РААС, относят к препаратам первого выбора для лечения АГ у женщин в перименопаузе. Нейтральное действие препаратов этого ряда на углеводный и липидный обмен, а также доказанное органопротективное действие делает их особенно привлекательными для лечения АГ у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Главные методы обследования для определения состояния здоровья

Обследование женщин в возрасте от 46 до 60 лет должно включать тщательный сбор анамнеза и полное физическое исследование, при этом максимальное внимание должно быть уделено выявлению нейроэндокринных и урогенитальных изменений, тесно связанных с менопаузальным переходом. Использование специальных методик может помочь в проведении этого обследования. Эти опросники позволяют выявить, в какой мере женщина испытывает такие симптомы, как приливы, нарушение сна, настроения и памяти, изменения состояния кожи и волос, учащенное мочеиспускание или недержание мочи, диспареунию, сексуальную дисфункцию и т.д. Кроме того, большое внимание следует уделить питанию, особенно избыточному потреблению жирной пищи и недостатку продуктов, содержащих кальций.

Основные исследования должны включать определение веса, роста, соотношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), индекса массы тела (ИМТ) и уровня артериального давления. Кроме того, необходимо провести осмотр кожи, исследовать состояние щитовидной железы, молочных желез, сердечно-сосудистой системы (ЭХОКГ, ЭКГ-тест с нагрузкой, СМАД, сточное мониторирование ЭКГ, УЗДГ сонных артерий, жесткость сосудистой стенки), органов брюшной полости, малого таза, прямой кишки, центральной нервной системы, а также зрение и слух. Возможно определение состояния мышц тазового дна.

Выбор тех или иных лабораторных тестов определяется данными анамнеза и физического обследования. Тесты, которые необходимо проводить у женщин этой возрастной группы, включают:

основное гинекологическое обследование: заболевания, передающиеся половым путем, и состояние микрофлоры, цитологическое исследование соскобов ш/матки и цервикального канала, ультразвуковое исследование органов малого таза, маммография, коагулограмма, консультация гинеколога;

дополнительное: половые гормоны (по дням цикла), оценка фолликулярного резерва (мюллеров гормон), андрогены крови, посев на микоплазму и уроплазму отделяемого влагалища, бактериологический посев отделяемого, денситометрия, биопсия эндометрия (аспирационная), оценка овуляции и лютеиновой фазы менструального цикла (тесты, прогестерон, УЗИ, базальная температура), кольпоскопия. Сигмоидоскопию необходимо проводить каждые 3-5 лет и колоноскопию каждые 10 лет или по показаниям.

Из приведенного выше списка необходимые тесты должны быть отобраны индивидуально. Например, маммография может проводиться один раз в 3-5 лет у женщин с низким риском, при отсутствии фиброзной мастопатии или ежегодно у женщин с высоким риском, у которых сестры перенесли рак молочных желез.

На основании проведенного обследования у каждой женщины проводится оценка общего состояния здоровья и определяется профиль риска, которые должны подвергаться пересмотру при каждом визите.

Женщина здорова.

Врачи кардиолог/терапевт и гинеколог должны дать женщине рекомендации по здоровому образу жизни, включающие правильное питание и особенности физической активности для данного возраста, о необходимости ежегодного обследования у кардиолога и гинеколога и при необходимости гормональной контрацепции или заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Основы здорового питания для женщин 46-60: общее потребление жира <30% от общего числа калорий (20% растительного и до 10% животного происхождения); углеводы - до 50%; особенно тщательно подсчитывать больным с нарушением углеводного обмена), белки - 15-20%, пищевая клетчатка - 20-30 мг; фрукты и овощи в сыром виде - 400-500 г; орехи, зерновые бобовые - 30 г; поваренная соль - <5 г; потребление 1500 - 2000 мг кальция в день без гормональной контрацепции и ЗГТ и 1000 мг женщинам, принимающим гормональную контрацепцию или ЗГТ; Витамин D - 800 ME.

Полинасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)

- Ежедневное поступление 0,5-1,0 г ПНЖК класса омега-3 в составе жирной морской рыбы или очищенного рыбьего жира снижает риск смертности от ССЗ у людей среднего возраста на 30-40%

- У женщин прием ПНЖК снижает риск ИБС и тромботического инсульта.

- Источником ПНЖК класса омега-6 (линолевой кислоты) являются растительные масла (подсолнечное, кукурузное и др.)

- Источником ПНЖК класса омега-3 является жирная морская рыба (скумбрия, сардины, сельдь иваси, палтус и др.).

- ПНЖК семейства омега-3 (α-линолевую кислоту) содержат некоторые растительные масла: льняное, рапсовое, горчичное, кунжутное, ореховое и др.)

Роль витаминов и микроэлементов.

- Некоторые витамины, минеральные вещества (селен) и минорные компоненты (флавоноиды), содержащиеся в растительных продуктах, обладают мощными антиоксидантными свойствами.

- Витамин С снижает частоту ИБС и инсультов, а также рака.

- Витамин Е уменьшает риск не фатальных инфарктов.

- Витамин А необходим для здоровья кожи и слизистых оболочек

- Витамин D обладает антипролиферативным свойством. Витамин D стимулирует усвоение кальция, который, в свою очередь, замедляет потерю МПК и снижает риск переломов.

Суточная потребность в витаминах

Фолиевая кислота - 400 мкг.

Витамин С - 60 мкг.

Витамин Е - 30 ЕД.

Продукты, содержащие фитоэстрогены:

бобовые (горошек); семена льна; отруби; цельные зерна; овощи; фрукты.

Физическая активность

Доказано, что адекватная физическая активность воспроизводит многие положительные эффекты заместительной гормональной терапии.

Физическая активность значительно снижает риск ИБС, гипертензии, СД 2 типа, дислипидемии, остеопороза, рака молочных желез и колоноректального рака, ожирения и связанной с ними смертности

С возрастом необходимо корректировать физические нагрузки.

Если женщина до 45 лет не занималась физической активностью, то нельзя начинать с мощных физических нагрузок.

Физическая активность должна быть согласована с лечащим врачом.

Аэробные упражнения (на свежем воздухе - ходьба и плавание) улучшают углеводный обмен и липидный профиль, снижают артериальное давление и скорость потери костной массы (только ходьба).

Анаэробные упражнения (силовые - подъем тяжестей) способствуют сохранению и увеличению минеральной плотности костной ткани за счет формирования гибкости, прочности и силы.

Рекомендуемые физические упражнения должны быть сбалансированы и учитывать индивидуальные особенности женщины, состояние сердечно-сосудистой системы и мышечную силу.

Достаточное употребление кальция усиливает действие физических упражнений.

Контрацепция

Вероятность наступления беременности сохраняется у женщин до наступления менопаузы. В связи с чем, рекомендуется прием КОК, содержащего натуральный эстроген с метаболически нейтральным диеногестом, или КОК с дроспериноном в течение 1 года после последней менструации, с переходом в дальнейшем при наличии показаний на ЗГТ.

Заместительная гормональная терапия.

Показания к назначению ЗГТ: климактерический синдром, ранняя или преждевременная менопауза, урогенитальные расстройства и профилактика остеопороза.

Преимуществом пользуется комбинированный препарат для ЗГТ, в состав которого входит натуральный эстроген с дроспиреноном.

Фиксированная комбинация содержит комбинацию 1 мг 17β-эстрадиола и 2 мг дроспиренона - препарат для комбинированного режима заместительной гормональной терапии - обеспечивает новый альтернативный подход к ведению женщин в постменопаузе и благодаря дополнительным терапевтическим преимуществам превосходит возможности других препаратов, применяющихся с традиционной целью «замещения гормонов».

Дроспиренон (ДРСП) - новый прогестаген, фармакологический профиль которого наиболее близок к эндогенному прогестерону по сравнению с другими синтетическими прогестагенами, применяющимися в настоящее время. Помимо этого, ДРСП является прогестагеном со свойствами антагониста рецепторов к альдостерону, т.е. обладает уникальными свойствами, не характерными для других синтетических прогестагенов. Благодаря антиальдостероновой активности ДРСП вызывает умеренно выраженное усиление экскреции натрия и воды. В то время, как в течение первого года приема других оральных препаратов для гормональной терапии, отмечается некоторое повышение уровня систолического артериального давления и эта тенденция сохраняется при продолжении лечения, антиминералокортикоидные свойства ЗГТ с ДРСП способствуют снижению уровня АД у женщин в постменопаузе с АГ как на фоне монотерапии, так и при сочетанием его применения с различными антигипертензивными средствами.

Курение и ЗГТ в постменопаузе

При назначении ЗГТ уровни эстрогенов у курильщиц достигают ≈50% от их уровня у некурящих женщин. Снижение уровня биоактивных фракций эстрогенов способствует недостаточным / неадекватным эффектам ЗГТ у курильщиц. Курение нарушает положительные эффекты ЗГТ. Забывая об антиэстрогенном влиянии курения, врачи могут дискредитировать ЗГТ, в качестве эффективного профилактического средства в отношении остеопоротических переломов и ИБС при своевременном назначении.

Первичное назначение ЗГТ допустимо только до возраста женщины - 60 лет. Старше 60 лет - противопоказано.

Женщина с факторами риска

1. Метаболический синдром: окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и 2 из дополнительных критериев. Дополнительные критерии: АГ (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.), повышение уровня ТГ (≥1,7 ммоль/л), снижение уровня ХС ЛПВП (<1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) > 3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л).

2. При ИМТ от 25 до 27 кг/м² рекомендовано немедикаментозное лечение ожирения (умеренно гипокалорийная диета с дефицитом 500-600 ккал, 1200 мг кальция в сутки и повышение физической активности).

3. При ИМТ более 27 кг/м² показано медикаментозное лечение ожирения - ингибитор желудочно-кишечных липаз.

4. Повышение глюкозы в крови натощак является показанием для назначения бигуанидов.

5. При НТГ необходимо назначать ингибитор альфа-глюкозидаз.

6. Лечение АГ:

В этом возрастном периоде женщинам препаратами выбора для лечения АГ являются препараты, влияющие на РААС - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (БРА). При необходимости применения комбинированной антигипертензивной терапии целесообразно назначение препаратов, снижающих повышенную активацию СНС, - агонисты имидазолиновых рецепторов или бета-адреноблокаторы и мочегонные препараты - тиазидоподобные диуретики.

Из группы препаратов, влияющих на РААС, преимуществом для женщин этого возрастного периода пользуется лозартан, как единственный препарат, наряду с основными эффектами, присущими этим классам, снижающий уровень мочевой кислоты. Известно, что у женщин в перименопаузе повышается уровень мочевой кислоты. Из группы бета-адреноблокаторов приоритет необходимо отдать высокоселективному, с вазодилатирующими свойствами, небивололу, не только метаболически нейтральному, но и обладающему позитивными метаболическими эффектами. А препаратом выбора из класса диуретиков должен быть индпапамид, как единственный метаболически нейтральный препарат.

7. В качестве профилактики ССЗ женщинам целесообразно назначать корректор метаболизма мельдоний, который способен снижать атерогенную дислипидемию, улучшать показатели углеводного обмена, как гликемию натощак, так и постпрандиальную, снижать способность к тромбообразованию, потенцировать эффективность антигипертензивной терапии.

8. Выбор контрацепции женщинам в пременопаузе с МС и АГ - чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК). КОК противопоказаны.

9. Женщинам в постменопаузе с МС и АГ, при наличии показаний, рекомендовано применение фиксированной комбинации 1 мг 17β-эстрадиола и 2 мг дроспиренона, которая наряду с терапевтическими эффектами обладает дополнительным профилактическим действием, уменьшая выраженность висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии, снижая повышенный уровень АД, улучшая функцию эндотелия сосудов и снижая жесткость сосудистой стенки.

10. В случае отсутствия показаний к ЗГТ или нежелания женщины ее принимать, показано назначения мельдония как альтернативы ЗГТ.

Таким образом, согласно разработанной методике:

при ОТ более 80 см применяют умеренно гипокалорийную диету - ограничение калорийности пищевого рациона на 500-600 ккал в сутки, ежедневный рацион питания составляют с учетом следующего: общее потребление жира менее 30% от общего числа калорий; углеводы - до 50%; содержание белков в рационе - 15-20%; пищевой клетчатки - 20-30 мг; фруктов и овощей в сыром виде - 400-500 г; орехов, зерновых, бобовых - 30 г; поваренной соли - менее 5 г; 1000 мг кальция в день женщинам, принимающим гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию (ЗГТ), и 1500-2000 мг, не принимающим гормональную контрацепцию или ЗГТ; витамина D - 800 ME, полинасыщенных жирных кислот 0,5-1,0 г, фолиевой кислоты - 400 мкг, витамина С - 60 мкг, витамина Е - 30 БД; физическая нагрузка - не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю; чередование аэробных и анаэробных упражнений.

Дополнительно при:

а) ИМТ от 25 до 29,9 кг/м², уровне глюкозы и липидов, соответствующих норме, принимают комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с натуральным эстрогеном и диеногестом или КОК с дроспериноном;

б) ИМТ от 30 кг/м² и выше, уровне глюкозы и липидов, соответствующих норме, принимают чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК);

в) ИМТ от 25 кг/м² и выше, а также наличии гипергликемии натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и/или дислипидемии; принимают чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК);

г) ИМТ не более 30 кг/м² и климактерическом синдроме женщины в постменопаузе принимают комбинированную заместительную гормональную терапию (ЗГТ), содержащую дроспиренон;

д) ИМТ более 30 кг/м² женщины в постменопаузе принимают мельдоний.

Кроме того, при ИМТ более 30 кг/м² и нормальных значениях углеводов и липидов для снижения веса дополнительно принимают ингибитор желудочно-кишечных липаз. При ИМТ более 25 кг/м², гипергликемии натощак и/или НТГ и/или гиперлипидемии и/или артериальной гипертонии - АД более 140/90 мм рт.ст., для снижения веса дополнительно принимают ингибитор желудочно-кишечных липаз. При гипергликемии натощак, дополнительно принимают бигуаниды. При НТГ, дополнительно принимают ингибитор альфа-глюкозидаз. После снижения массы тела менее 30 кг/м² женщины в постменопаузе с климактерическим синдромом принимают ЗГТ с дроспиреноном.

Пример применения КОК с дроспериноном у женщин в пременопаузе.

В исследовании участвовали 54 женщины в пременопаузе, которые обратились к гинекологу для подбора контрацепции. Средний возраст пациенток составил 43,0±5,9 года. Все они имели климактерический синдром (КС) различной степени тяжести. После определения гинекологом показаний и противопоказаний в целях контрацепции 23 пациенткам (группа 1) был назначен низкодозированный КОК, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг ДРСП. Схема приема по 1 таблетке 1 раз в день, режим применения включает 24 дня гормонального лечения, после которых следует сокращенный 4-дневный период без гормонов (24/4). Группу контроля (1а) женщин в менопаузальном переходе, которые не принимали гормональную контрацепцию, составила 31 пациентка.

Методы исследования

Всем пациентам проводилось стандартное общеклиническое обследование с определением антропометрических параметров, гинекологическое обследование (включая мазок на онкоцитологию). Лабораторные исследования включали изучение липидного спектра, уровня глюкозы, мочевой кислоты, аспарагиновой и аланиновой печеночных трансаминаз, креатинфосфокиназы, пероральный тест на толерантность к глюкозе, общий анализ крови, гормональный анализ крови, исследовалась гемостазиограмма.

Также при обследовании проводили офисное измерение АД, ЭКГ. Всем женщинам проводилось анкетирование с использованием теста Бэка для оценки выраженности депрессивных расстройств, теста Спилбергера, вопросник для выявления признаков вегетативных изменений, изучение модифицированного менопаузального индекса.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ «StatSoftIns.» (США) Statistica6,0 для Microsoft Windows. Все показатели проверяли на соответствие нормальному распределению. Использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Результаты представлены в виде средней арифметической значения и ее среднеквадратичного отклонения (М±σ), в виде медианы, или в виде процента от анализируемой группы. Сравнение групп по количественным и порядковым признакам проводилось непараметрическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Сравнение результатов лечения внутри групп проводилось с использованием критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при уровне значимости р≤0,05.

Результаты

Оценка изменения степени выраженности КС в исследуемых группах 1 и 1a женщин в менопаузальном переходе проводилась исходно и через 12 месяцев наблюдения. В начале исследования по данным анкетирования ММИ группы 1 и 1а по степени выраженности КС были сопоставимы, в структуре менопаузальных расстройств преобладали нейровегетативные и психоэмоциональные симптомы в обеих группах (табл.1).

Таблица 1.
Распределение симптомокомплексов КС в исследуемых группах 1 и 1а среди женщин в менопаузальном переходе (средний балл по ММИ) (M±sd)
Симптомы	Баллы	Р
Группа 1 (n=23)	Группа 1а (n=31)
Нейровегетативные	15,2±0,7	16,4±0,5	=0,06
Обменно-эндокринные	4,3±0,2	3,8±0,5	=0,41
Психоэмоциональные	10,0±0,7	11,6±0,4	=0,11

Через 12 месяцев степень выраженности нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных симптомов на фоне приема КОК в 1 группе значительно снизилась. В группе контроля женщин в менопаузальном переходе положительной динамики выявлено не было (табл.2).

Таблица 2.
Процентное соотношение изменения степени тяжести симптомокомплексов КС у женщин в менопаузальном переходе, %
	Группа 1	Группа 1а
Исходно	Через 12 мес	Исходно	Через 12 мес
Нейровегетативные симптомы
Легкая степень	65	5*	60	65
Средняя степень	34	5*	25	23
Тяжелая степень	1	0*	11	12
	Обменно-эндокринные симптомы
Легкая степень	76	90*	80	79
я степень	24	10*	21	21
	Психоэмоциональные симптомы
Легкая степень	40	10*	38	40
Средняя степень	46	12*	50	49
Тяжелая степень	13	2*	12	12
Примечание: в таблице отмечены значения р (*р<0,001)

Таким образом, через 12 месяцев применения КОК в менопаузальном переходе отмечалось значимое уменьшение выраженности всех симптомокомплексов КС с переходом из тяжелой и средней степени тяжести в легкую и/или отсутствие симптомов. В группе контроля 1а, не принимавших гормональную контрацепцию, не выявлено значимых изменений в жалобах женщин.

Исходно у 13 (24%) женщин в менопаузальном переходе диагностировано ожирение 1 степени, абдоминальное ожирение имелось у 18 (33%) участниц, метаболический синдром диагностирован у 20 (39%) женщин. В таблице 3 представлена динамика антропометрических показателей группы женщин, принимающих ДРСП-содержащий гормональный контрацептив и группы сравнения. На фоне 12 месяцев лечения отмечалось достоверное уменьшение ОТ у женщин, принимающих КОК без существенного изменения массы тела и ИМТ. В контрольной группе 1а выявлено достоверное увеличение всех показателей (табл.3).

Таблица 3.
Изменение массы тела, ИМТ, ОТ через 12 месяцев у женщин в менопаузальном переходе, (M ± sd)
	1 группа	1а группа
Показатели	Исходно	12 месяцев	Исходно	12 месяцев
Масса тела, кг	66,6±10,8	65,5±10,1	71,7±13,9	73,5±14,1**
ИМТ, кг/м2	24,8±4,3	24,3±4,0	26,5±5,3	27,3±5,2**
ОТ, см	77,7±10,5	74,0±10,5*	81,5±11,2	83,5±11,9**
Примечание: в таблице отмечены значения р (*р<0,001, **р<0,05), полученные при сравнении показателей через 12 месяцев относительно исходных показателей отдельно для 1 и 1а групп.

При проведении индивидуального анализа в 1 группе снижение массы тела выявлено у 14 (60,8%) пациентов в среднем на 2,3 кг, у 5 (21,7%) масса тела не изменялась, у 4 (17,4%) вес увеличился на 2 кг. В группе 1а у 20 (64,5%) масса тела увеличилась в среднем на 3,7 кг, у 4 (12,9%) вес не изменился, у 7 (22,6%) масса тела уменьшилась в среднем на 2,4 кг, различия в величине снижения массы тела в группах значимы (р<0,0001).

В группе 1 снижение ИМТ выявлено у 10 (43,5%) больных на 4,7% (относительно исходного уровня), у 11 (47,8%) ИМТ не изменился и у 2 (8,7%) обнаружено повышение ИМТ на 3,6%. В группе контроля 1а снижение ИМТ выявлено у 4 (12,9%) на 5% (относительно исходного уровня), без изменения - у 12 (38,7%) и повышение ИМТ установлено у 15 (48,4%) на 7,7%, различия частот в группах статистически достоверны (р<0,0001).

В группе 1 у 19 (82,6%) отмечалось уменьшение показателя ОТ в среднем на 4,8 см, у 2(8,7%) - не изменялось, у 2 (8,7%) отмечалось увеличение на 3,5 см. В группе контроля 1а у 23 (74,2%) отмечалось увеличение показателя ОТ в среднем на 3,5 см, у 2 (6,5%) - не изменялась, у 6 (19,4%) уменьшалась в среднем на 3,0 см, различия в величине снижения ОТ в группах значимо (р<0,0001).

Таким образом, на фоне приема КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг ДРСП, в группе 1 отмечена тенденция к снижению веса, ИМТ и достоверное снижение ОТ, в то время как в группе контроля 1а женщин в менопаузальном переходе, не принимавших гормоны, выявлена значимая отрицательная динамика в виде достоверного ухудшения этих показателей.

Исходно у женщин в менопаузальном переходе гиперлипидемия выявлена у 40 (75%) женщин в менопаузальном переходе: у 17 (31,5%) пациенток отмечалось повышение уровня ОХС, у 36 (69%) повышение ЛПНП, у 45 (86%) снижение ЛПВП, гипертриглицеридемия у 13 (25%) (n=54).

Через 12 месяцев в группе 1 на фоне приема гормонального контрацептива была выявлена тенденция к снижению уровня ОХС с 5,7±1,1 ммоль/л до 5,5±1,1 ммоль/л (р=0,56), уровня ЛПНП в сыворотке крови с 3,4±0,8 ммоль/л до 3,2±0,7 ммоль/л (р=0,24). Уровень ТГ значимо не изменялся: исходно составил 1,1 (0,8; 1,6) ммоль/л, через 12 месяцев - 1,4(0,7; 1,7) ммоль/л. Содержание ЛПВП в сыворотке крови у женщин на фоне приема КОК не изменилось, составляя 1,7±0,6 ммоль/л до лечения и 1,7±0,6 ммоль/л после лечения. Через 12 месяцев в группе 1а женщин, не принимавших гормональную терапию, статистически значимо увеличился уровень ОХС с 5,4±0,9 ммоль/л до 5,9±1,0 ммоль/л (р<0,05), уровень ЛПНП с 3,4±0,7 ммоль/л до 3,9±1,0 ммоль/л (р<0,05). Содержание ЛПВП в сыворотке крови женщин значимо не изменялось: исходно 1,5±0,3 ммоль/л и через 12 месяцев 1,5±0,4 ммоль/л (р=0,34). Уровень ТГ также значимо не изменялся: исходно 1,0 (0,8; 1,8) ммоль/л, через 12 месяцев - 1,1 (0,8:1,6) ммоль/л.

При индивидуальном анализе частоты динамики исследуемых показателей в 1 группе у 12 (60%) пациенток зафиксировано снижение уровня ОХС, у 13 (72%) пациенток произошло снижение уровня ЛПНП, уровень ЛПВП увеличился у 8 (44%) пациенток. В группе 1а контроля уровень ОХС повысился у 25 (83%), у 24 (83%) пациенток произошло увеличение уровня ЛПНП, а у 17 (59%) женщин снизился уровень ЛПВП. Уровень ТГ значимо не изменялся в обеих группах.

При анализе данных ПГТТ нарушений углеводного обмена у пациенток на фоне приема КОК и в группе контроля выявлено не было. Через 12 месяцев уровень глюкозы натощак составил 5,0±0,7 ммоль/л в группе 1 и 5,0±0,6 ммоль/л в группе 1а, через 2 часа после приема глюкозы - 5,7±1,7 ммоль/л и 5,4±1,6 ммоль/л соответственно.

Таким образом, через 12 месяцев у женщин, принимавших комбинированный гормональный контрацептив, не было выявлено значимой динамики в показателях липидного обмена. В группе контроля наблюдалось значимое увеличение уровней ОХС и ЛПНП. Не выявлено значимого влияния гормонального контрацептива на углеводный обмен при исходно нормальных значениях уровня глюкозы натощак и постпрандиального.