Индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака

Индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтически полезным соединениям, которые могут быть использованы в лечении рака. Настоящее изобретение также относится к способам синтеза для получения этих соединений.

Уровень техники

Рак представляет собой класс заболеваний, которым подвержены люди по всему миру. Как правило, клетки в доброкачественной опухоли сохраняют свои дифференцированные особенности и не делятся совершенно неконтролируемым образом. Доброкачественная опухоль обычно является локализованной и не дает метастаз.

В злокачественной опухоли клетки становятся недифференцированными, не отвечают на контрольные сигналы роста от организма и размножаются неконтролируемым образом. Злокачественные опухоли, как правило, делятся на две категории: первичные и вторичные. Первичные опухоли растут непосредственно из ткани, в которой они находятся. Вторичные опухоли могут происходить из первичных опухолей или могут возникать в другом месте в организме и способны к распространению на отдаленные места (образование метастаз) или к распространению метастаз. Обычные пути для распространения метастаз представляют собой прямой рост в соседние структуры, распространение через сосудистую или лимфатическую систему или через кровоток.

Метастазы опухоли являются главной причиной смертности у пациентов с раковыми заболеваниями. Имеются убедительные доказательства того, что ангиогенез является клинически релевантным для развития и распространения метастаз рака. Ангиогенез состоит из нескольких стадий: из деградации базальной мембраны, пролиферации и миграции эндотелиальных клеток и образования капиллярных канальцев. Новые капиллярные сосуды, создаваемые опухолями, доставляют питательные вещества и кислород в растущую опухоль и удаляют катаболиты и диоксид углерода. Заболевания, связанные с аномальным ангиогенезом, требуют роста сосудов или вызывают его. Например, корнеальный ангиогенез включает три фазы: преваскулярный латентный период, активную неоваскуляризацию и созревание и регрессию сосудов.

Идентификация и механизм воздействия различных ангиогенных факторов, включая элементы воспалительной реакции, такие как лейкоциты, тромбоциты, цитокины и эйкозаноиды или неидентифицированные компоненты плазмы, нужно еще обнаружить.

Эта активность также требуется для распространения метастаз. Одним из важных ранних событий при развитии метастатического фенотипа является индукция генов, вовлеченных в ангиогенез, таких как VEGF и другие белки, которые высвобождаются из клеток опухоли и влияют на их окружающую микросреду. Раковые клетки продуцируют избыток проангиогенных факторов, таких как фактор роста васкулярного эндотелия (VEGF), bFGF (основной фактор роста фибробластов). Имеется семь членов семейства VEGF, включая VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F и плацентарный фактор роста. VEGF действует специфично посредством рецепторов тирозинкиназы VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Ключевая молекула представляет собой VEGF-A (упоминается также ниже как 'VEGF'), она индуцирует ангиогенез посредством ускорения пролиферации, прорастания, миграции и образования канальцев эндотелиальных клеток. VEGF-A представляет собой один из наиболее сильнодействующих ускорителей ангиогенеза при раковых заболеваниях. VEGF связывается с VEGFR-1 и активирует передачу сигналов посредством киназ PI3K-Akt и таким образом приводит к увеличению выживания и миграции. С другой стороны, он индуцирует активность PLC посредством активирования c-src с последующим взаимодействием с VEGFR-2. Показано, что экспрессия VEGF связана со способностью ракового заболевания к распространению метастаз. VEGF может индуцировать развитие заболевания с помощью непосредственного воздействия на компоненты клеточного цикла с ускорением пролиферации клеток. Распространение метастаз представляет собой очень сложный процесс, который осуществляется с помощью ряда последовательных стадий, включая инвазию в соседние ткани, интравазацию, перенос через циркуляторную систему, остановку и рост во вторичной области.

Клинические исследования ясно показывают, что клетки опухоли могут испытывать период состояния покоя с последующим быстрым ростом во время рецидива. Хоуминг раковых клеток в конкретных органах остается в основном неизвестным. При карциномах начальная стадия метастатического распространения включает отсоединение эпителиальных клеток от внеклеточного матрикса и разрушение актинового цитоскелета с возникновением круглой формы. Перемещение мигрирующих клеток в окружающих микросреды тканях требует протеолитической модификации внеклеточных матриксов (ECM). Члены семейства белков матричных металлопротеиназ (MMP) играют важную роль в модификации ECM и в клеточной инвазии. MMP представляют собой цинк-зависимые эндопептидазы, которые играют разнообразные роли в биологии ECM, такие как высвобождение криптических фрагментов и неоэпитопов из макромолекул ECM, высвобождение факторов роста и модификация граница раздела клетка-ECM. Большинство MMP представляют собой секретируемые белки: однако шесть из них представляют собой мембранные белки. Главная функция MMP представляет собой деградацию структурных компонентов ECM и прямую или опосредованную миграцию клеток. Деградация внеклеточного матрикса не только ускоряет миграцию, но также высвобождает основные факторы роста из матричного хранилища. Интересно, что MMP вносят вклад в восстановление сосудов посредством деградации коллагена типа I, регуляции периваскулярных клеток и процессинга VEGF. Изменения архитектуры тканей после высвобождения MMP связаны с расщеплением E-кадгеринов и десмоглеинов. Экспрессия и взаимодействие MMP и TIMP, видимо, вовлечены в способность к инвазии и образованию метастаз при различных раковых заболеваниях.

Имеется несколько различных типов раковых заболеваний, которым подвержено все человечество, например те, которые описаны ниже. Рак предстательной железы (PCa) является одним из наиболее распространенных видов раковых заболеваний и представляет собой главную причину смертей, связанных с раком, по всему миру. Заболеваемость раком предстательной железы значительно увеличилась по всему миру (Jemal A, Siegel R, Ward E, et al., Cancer statistics, 2006, CA: a cancer journal for clinicians 56: 106-130, 2006; Yin M, Bastacky S, Chandran U, Becich MJ and Dhir R: Prevalence of incidental prostate cancer in general population: a study of a healthy organ donors; The Journal of urology 179: 892-895, discussion 895, 2008). Несмотря на последние успехи в ранней диагностике и лечении, PCa остается вторым из раковых заболеваний, вызывающих наибольшее количество смертей у мужчин в западном мире (Jemal et al., ibid, Yin et al., ibid).

Изначально большая часть раковых заболеваний предстательной железы восприимчива к андрогенной абляционной терапии, но большинство опухолей, в конечном счете, развивается до состояния, стойкого к воздействию андрогенов (Gronberg H: Prostate cancer epidemiology. Lancet 361: 859-864, 2003). Как только рак предстательной железы становится стойким к гормонам, раковые клетки могут вновь обрести способность к инвазии и к распространению метастаз в лимфатические узлы и отдаленные органы (Kalluri R: Basement membranes: structure, assembly and role in tumour angiogenesis. Nature reviews 3: 422-433, 2003).

Метастазы опухоли представляют собой главную причину смертности у пациентов с раковыми заболеваниями. Приблизительно у одной трети получавших лечение пациентов случается рецидив, и в настоящее время эффективного лечения для метастатического заболевания нет (Yin et al., ibid; Gronberg H, ibid; Albertsen PC, Hanley JA and Fine J: 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. Jama 293: 2095-2101, 2005; Society AC: Cancer Facts & Figures 2008, Atlanta, GA, American Cancer Society, 2008). Развитие от гормон-зависимого до стойкого к гормонам и метастатического рака предстательной железы изучено плохо. При высокой распространенности заболевания, старении населения и при отсутствии эффективного лечения раковых метастаз имеется срочная необходимость в обнаружении и разработке новых терапевтических подходов.

Изначально PCa лечат с помощью гормональной терапии, которая имеет целью подавление продуцирования андрогенов и блокировку путей пролиферации и выживания медиируемых рецепторами андрогенов (AR). При запущенном PCa терапия с андрогенной депривацией (ADT) является главным поддерживающем лечением. Хирургическое удаление опухоли и использование агонистов гормонов или антагонистов AR, таких как флютамид, представляют собой главные типы ADT (DeMarzo AM, Nelson WG, Isaacs WB and Epstein JI: Pathological and molecular aspects of prostate cancer. Lancet 361: 955-964, 2003).

Доцетаксель, который имеет целью митотическое веретено и клеточный цикл пролиферации, используют при запущенных PCa. Однако в качестве единственного агента доцетаксель имеет самую умеренную активность. Современное лечение запущенного метастатического рака имеет успех при использовании антиангиогенных лекарственных средств. Avastin™, ингибитор VEGF, нацелен на пути ангиогенеза для лечения метастатического рака предстательной железы и исследован при клинических испытаниях (Di Lorenzo G, Figg WD, Fossa SD, et al.: Combination of Bevacizumab and Docetaxel in Docetaxel-Pre-treated Hormone-Refractory Prostate cancer: A Phase 2 Study. European Urology 54: 1089-1096, 2008). Когда Avastin™ используют в качестве единственного агента или в сочетании с доцетакселем, доля положительной реакции значительно увеличивается. Однако побочные воздействия, вызываемые доцетакселем и Avastin™, могут быть острыми, поскольку индивидуальные токсичности лекарственных средств при этом объединяются, вызывая множество побочных воздействий, в частности миелосупрессию и сердечную недостаточность (Friberg LE, Henningsson A, Maas H, Nguyen L and Karlsson MO: Model of chemotherapy-induced myelosuppression with parameter consistency across drugs. J Clin Oncol 20: 4713-4721, 2002). В дополнение к этому стоимость этих лекарственных средств очень высокая.

По этой причине разработка альтернативных видов лечения с минимальным отрицательным воздействием и с более низкой стоимостью будет давать очень большие клинические и экономические выгоды.

Эффективное лекарственное средство - кандидат для лечения метастатического рака должно иметь свойства нацеливания на множество путей развития раковых клеток, включая пути клеточной пролиферации, пути апоптоза и передачу сигналов ангиогенеза. Высокая биологическая доступность для лечения агрессивных форм рака также является важной.

Перечисление или обсуждение в настоящем описании предшествующих документов, опубликованных в явном виде, не должно обязательно восприниматься так, что документ представляет собой часть современного уровня техники или распространенную общую информацию.

Соединение этопозид представляет собой соединение, которое используется при лечении различных раковых заболеваний. Это соединение содержит тетрациклическое ядро, содержащее диоксолил, тетрагидронафтил и тетрагидрофуранил, все они конденсированы последовательно.

Гетероциклические соединения, содержащие субъединицу пиразинотетрагидро тетрагидроизохинолина, или их варианты, известны для использования в качестве медикаментов, например, как описано в Международной заявке на патент WO 98/16526 и в журнальной статье Crescendi, Orlando, 1997, Eur. J. Biochem., 247, 66-73. Однако ни один из этих документов не относится к соединениям, в которых такая субъединица замещается индолильной группой.

Кроме того, следующее соединение:

в котором водород в 9a-положении находится в S-конфигурации, и 3-индолильная группа в 5-положении находится в R-конфигурации (то есть указанное выше соединение имеет абсолютную стереохимию), выделяют из ботанических экстрактов в Китае. Это соединение и/или экстракты, из которых его можно выделять, могут демонстрировать биологическую активность в качестве медикамента. Однако нет описания, касающегося потенциального синтетического получения таких соединений, и, более того, нет описания такого соединения с иной относительной и/или абсолютной стереохимией для использования в качестве медикамента.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I,

I,

в которой:

связи, обозначенные , представляют собой относительную стереохимию (то есть соответствующий атом водорода и 3-индолильная группа являются цис по отношению друг к другу);

X и Y независимо представляют собой -O-, -N(R^a)-, либо один из них может альтернативно представлять собой -N=;

R^a представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;

R¹ и R² независимо представляют собой H, C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), -C(O)C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), -CH₂-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C_1-3 алкила), или, R¹ и R² могут вместе представлять собой C_1-2 алкиленовую мостиковую группу (то есть R¹ и R² могут связываться вместе с образованием, вместе с группами X и Y, к которым они обязательно присоединены, 5- или 6-членного кольца, в котором имеется C_1-2 алкиленовая группа, связывающая заместители X и Y);

R³-R¹⁰ независимо представляют собой H, галоген, -OR^b, -N(R^c)R^d, C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора) или -CH₂-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C_1-3 алкила); или

любые две соседних группы R⁶-R⁹ (то есть R⁶ и R⁷, R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹) могут связываться вместе с образованием дополнительного 3-8- (например, 5- или 6-) членного кольца, необязательно содержащего одну-три двойные связи, необязательно содержащего один-четыре (например, один или два) гетероатома, и это кольцо само является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C_1-4 алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора);

R^b представляет собой H, C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора) или -C(O)C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора);

R^c и R^d независимо представляют собой H или C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора);

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой H, C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), -C(O)C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), фенил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C_1-3 алкила) или -CH₂-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C_1-3 алкила);

R¹³ и R¹⁴ независимо представляет собой H, C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора) или -CH₂-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C_1-3 алкила),

или к его фармацевтически приемлемой соли,

эти соединения и соли упоминаются ниже как "соединения по настоящему изобретению".

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, как описано выше, при условии, что это соединение не представляет собой:

то есть при условии, что когда: X и Y представляют собой -O-; R¹ и R² вместе представляют собой -CH₂-остаток, связывающий X и Y; R³-R¹⁰, R¹², R¹³ и R¹⁴ представляют собой атомы водорода; R¹¹ представляет собой метил, тогда, когда атом водорода в положении 9a находится в S-конфигурации, 3-индолильная группа не находится в S-конфигурации,

эти соединения и соли также упоминаются ниже как "соединения по настоящему изобретению".

Для устранения сомнений, и при условии того, что утверждается выше, что 3-индолильная группа и соответствующий атом водорода (присоединенный с помощью "боковой" связи) являются цис по отношению друг к другу, следующие соединения формулы IA и IB находятся в рамках соединений по настоящему изобретению:

в которых целые числа являются такими, как определено выше (и R^5a предпочтительно представляет собой атом водорода; если только он не отсутствует), но в которых "боковые" связи (присоединенные к 3-индолильной группе и к соответствующему атому водорода) представляют собой связи абсолютной конфигурации, как представлено "R" или "S", выделенными жирным шрифтом. То есть они могут представлять собой соединение формулы IA, в котором как 3-индолильная группа в 5-положении, так и соответствующий атом водорода в 9a-положении находятся в S-конфигурации, или соединение формулы IB, в котором оба этих остатка (3-индолильная группа в 5-положении и соответствующий атом водорода в 9a-положении) находятся в R-конфигурации. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может представлять собой смесь (например, рацемическую смесь) соответствующих соединений формулы IA и IB (в которых две боковые группы либо обе находятся в R-конфигурации, либо обе находятся в S-конфигурации), то есть смеси двух различных энантиомеров цис диастереоизомеров. Предпочтительно получают отдельные энантиомеры соединений по настоящему изобретению, например, такие, в которых энантиомерный избыток (ee) больше, чем 50:50, например, больше, чем 80:20, например, больше, чем 90:10 (наиболее предпочтительно, в этих ситуациях ee примерно равен или больше чем, 99%; однако это может зависеть от оптической чистоты исходных материалов, которые могут использоваться при синтезе). Наиболее предпочтительно являются желательными отдельные энантиомеры соединений по настоящему изобретению, в которых абсолютная стереохимия на двух соответствующий хиральных центрах представляет собой S-конфигурацию (смотри соединение IA, выше).

В настоящем описании утверждается, что соединения по настоящему изобретению являются такими, в которых 3-индолильная группа в 5-положении и соответствующий атом водорода в 9a-положении являются цис относительно друг друга. Под этим авторы подразумевают, что цис диастереоизомер присутствует в отношении по меньшей мере 80:20 по сравнению с нежелательным транс диастереоизомером. Предпочтительно он присутствует по меньшей мере в отношении 90:10, например по меньшей мере или примерно 95:5, и наиболее предпочтительно по меньшей мере или примерно 99:1 (например, в соединении по настоящему изобретению присутствует пренебрежимо малое количество транс диастереоизомера или он по существу отсутствует).

Фармацевтически приемлемые соли включают соли дополнения кислот и соли дополнения оснований. Такие соли могут быть получены с помощью обычных средств, например, посредством взаимодействия формы свободной кислоты или свободного основания соединения формулы I с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты или основания, необязательно, в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды, с использованием стандартных технологий (например, в вакууме, посредством сушки вымораживанием или посредством фильтрования). Соли также могут быть получены посредством обмена противоиона соединения по настоящему изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с использованием соответствующей ионообменной смолы. Чтобы исключить сомнения, сольваты также включаются в рамки настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи и могут таким образом существовать как E (entgegen) и Z (zusammen) геометрические изомеры примерно вокруг каждой отдельной двойной связи. Все такие изомеры и их смеси включаются в рамки настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут также демонстрировать таутомеризм. Все таутомерные формы и их смеси включаются в рамки настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько асимметрических атомов углерода и могут по этой причине демонстрировать оптическую изомерию и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут разделяться с использованием обычных технологий, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут выделяться с помощью разделения рацемической или другой смеси соединений с использованием обычных технологий, например фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. Альтернативно, желаемые оптические изомеры могут быть получены посредством взаимодействия соответствующих оптически активных исходных материалов при условиях, которые не будут вызывать рацемизации или эпимеризации (то есть с помощью метода 'хиральной ванны'), посредством взаимодействия соответствующего исходного материала с 'хиральным вспомогательным материалом', который впоследствии может удаляться на соответствующей стадии, посредством дериватизации (то есть разрешения, включая динамическое разрешение), например, с помощью гомохиральной кислоты с последующим разделением диастереомерных производных с помощью обычных средств, таких как хроматография, или посредством взаимодействия с соответствующим хиральным реагентом или хиральным катализатором, все это - при условиях, известных специалистам в данной области. Все эти стереоизомеры и их смеси включаются в рамки настоящего изобретения.

Если не указано иное, C_1-q алкильные группы (где q представляет собой верхний предел диапазона), определенные в настоящем описании, могут иметь прямую цепь или, когда имеется достаточное количество (то есть минимум два или три, по потребности) атомов углерода, иметь разветвленную цепь и/или быть циклическими (формируя, таким образом, C_3-q-циклоалкильную группу). Когда имеется достаточное количество (то есть минимум четыре) атомов углерода, такие группы могут также быть частично циклическими. Такие алкильные группы могут также быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (то есть минимум два) атомов углерода, быть ненасыщенными (образуя, например, C_2-q алкенильную или C_2-q алкинильную группу). Если не указано иное, C_1-2 алкиленовые группы, как определено в настоящем описании, относятся к -CH₂- или -CH₂-CH₂-, то есть к линейному (неразветвленному алкилену). Однако C_1-2 алкилен также охватывает ненасыщенный C_1-2 алкилен, то есть =C(H)- и -CH=CH-.

Термин "галоген", когда он используется в настоящем описании, включает фтор, хлор, бром и йод.

Чтобы исключить сомнения, когда в настоящем описании используется такой термин, как "R¹-R¹⁵", специалист в данной области должен понимать, что означает R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a (хотя R^5a предпочтительно отсутствует, то есть он представляет собой водород), R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ включительно.

Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, которые являются идентичными тем, которые перечисляются в настоящем описании, но фактически, один или несколько атомов заменяются атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно имеющегося в природе (или находящегося в природе в наибольшей пропорции). Все изотопы любого конкретного атома или элемента, как указано в настоящем описании, рассматриваются в рамках соединений по настоящему изобретению. Следовательно, соединения по настоящему изобретению также включают дейтерированные соединения, то есть такие, в которых один или несколько атомов водорода заменяются изотопом водорода, дейтерием.

Все индивидуальные признаки (например, предпочтительные признаки), рассмотренные в настоящем описании, могут рассматриваться в сочетании с любым другим признаком (включая предпочтительные признаки), рассмотренным в настоящем описании, или отдельно от него (следовательно, предпочтительные признаки могут рассматриваться в сочетании с другими предпочтительными признаками или независимо от них).

Специалист в данной области заметит, что соединения по настоящему изобретению, которые являются предметом настоящего изобретения, включают те, которые являются стабильными. То есть соединения по настоящему изобретению включают такие, которые являются достаточно стойкими, чтобы выдержать выделение, например, из реакционной смеси до желаемой степени чистоты.

Соединения по настоящему изобретению, которые могут рассматриваться, включают такие соединения, в которых любые две соседние группы R⁶-R⁹ не могут быть связаны вместе, то есть R⁶-R⁹ независимо представляет собой H, галоген, -OR^b, -N(R^c)R^d, C_1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора) или -CH₂-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C_1-3 алкила).

Другие соединения по настоящему изобретению, которые могут рассматриваться, включают такие соединения, в которых: когда любые две соседние группы R⁶-R⁹ (то есть R⁶ и R⁷, R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹) связываются вместе с образованием дополнительного кольца, тогда это кольцо предпочтительно представляет собой 5- или 6-членное (например, 6-членное) карбоциклическое кольцо, предпочтительно содержащее двойные связи (например, одну или несколько, предпочтительно образуя бензольное кольцо, конденсированное с требуемой индолильной группой соединения формулы I);

R^5a представляет собой атом водорода.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают такие соединения, в которых:

R⁵ и R^5a независимо представляют собой атомы водорода;

R⁶-R⁹ независимо представляют собой: водород; галоген; -OR^b; -N(R^c)R^d; незамещенный C_1-6 алкил или незамещенный -CH₂-фенил; или

две соседние группы R⁶-R⁹ (например, R⁸ и R⁹) связываются вместе с образованием 6-членного кольца (например, бензольного кольца);

любые две или три из R⁶-R⁹ (например, R⁶ и R⁸, и, например, необязательно, R⁹) представляют собой атом водорода, а другие (например, R⁷) представляют собой атом водорода или заместитель, выбранный из галогена (например, хлор) и -OR^b, или любые два соседних заместителя (например, R⁸ и R⁹) связываются вместе с образованием дополнительного 6-членного кольца (например, бензольного кольца);

R¹² представляет собой атом водорода, C_1-4 (например, C_1-2) алкил (например, метил); эта алкильная группа является предпочтительно незамещенной) или -CH₂-фенил.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению, которые могут рассматриваться, включают такие соединения, в которых:

R^a представляет собой H или незамещенный C_1-6 алкил;

R¹ и R² независимо представляет собой: H; незамещенный C_1-6 алкил; незамещенный -C(O)C_1-6 алкил; незамещенный -CH₂-фенил; или R¹ и R² могут вместе представлять собой C_1-2 алкиленовую мостиковую группу;

R³-R¹⁰ независимо представляет собой: -N(R^c)R^d; или предпочтительно H; галоген; -OR^b; незамещенный C_1-6 алкил или незамещенный -CH₂-фенил (более предпочтительно по меньшей мере пять (например, по меньшей мере шесть) из R³-R¹⁰ представляют собой атомы водорода, то есть только два или предпочтительно один из R³-R¹⁰ представляют собой заместитель, иной чем атом водорода);

R^b представляет собой незамещенный -C(O)C_1-6 алкил или предпочтительно H или незамещенный C_1-6 алкил;

R^c и R^d независимо представляют собой H или незамещенный C_1-6 алкил;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой: незамещенный -C(O)C_1-6 алкил, незамещенный -CH₂-фенил или предпочтительно H; незамещенный C_1-6 алкил; или незамещенный фенил;

R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой незамещенный -CH₂-фенил, или предпочтительно H, или незамещенный C_1-6 алкил;

предпочтительные заместители на фенильных остатках включают галоген (например, фтор и хлор) и метил.

Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению, которые могут рассматриваться, включают такие соединения, в которых:

R^a представляет собой водород;

R¹ и R² независимо представляет собой водород или C_1-3 алкил (например, метил), или R¹ и R² вместе представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -C(H)= (связывая вместе X и Y);

как X, так и Y представляет собой -O-; либо один из X и Y представляет собой -O-, а другой представляет собой -N(R^a)- или -N= (в этом случае, R¹ и R² предпочтительно представляют собой -CH₂- или -C(H)=); либо любой из X и Y представляет собой -N(R^a)-, а другой представляет собой -O- или -N= (в этом случае R¹ и R² предпочтительно представляют собой -CH₂- или -C(H)=);

R³-R¹⁰ независимо представляют атом водорода или -OR^b (например, любой из R³-R¹⁰, например R⁵, может представляет собой -OR^b или атом водорода, а другие представляют атомы водорода);

R^b представляет атом водорода;

R¹³ и R¹⁴ независимо представляют атом водорода;

R¹¹ представляет собой C_1-4 (например, C_1-3) алкил (например, метил, этил или π-пропил) или незамещенный фенил;

R¹² представляет атом водорода или C_1-3 алкил (например, метил);

Необходимый 3-индолильный остаток в 5-положении находится в S-конфигурации;

атом водорода в 9a-положении находится в S-конфигурации.

Предпочтительные кольца, которые могут представлять собой X, Y, R¹ и R² (когда два последних представляют собой C_1-2 алкиленовую группу, связывающую X и Y), включают:

Например, 1,3-диоксолильную группу, 1,4-диоксинильную группу (предпочтительно 2,3-дигидро-[1,4]-диоксинильную группу), оксазолильную группу (например, оксазолильную или 2,3-дигидро-оксазолильную) или имидазолильную группу (специалист в данной области заметит, что две изображенных имидазолильных группы могут существовать в равновесии благодаря таутомеризму). Когда R¹ и R² не связаны вместе, тогда такие группы независимо представляют атом водорода или C_1-3 алкил (например, метил), например, -X-R¹ и -Y-R² независимо представляет собой -OH или -OCH₃ (например, как -X-R¹, так и -Y-R² представляют собой -OH, или оба они представляют собой -OCH₃).

Кроме того, предпочтительные соединения по настоящему изобретению, которые могут рассматриваться, включают такие соединения, в которых:

X и Y независимо представляет собой -O-;

R¹ и R² вместе представляет собой мостиковую группу -CH₂-, соединяющую X и Y с образованием 1,3-диоксолильного остатка, то есть:

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляют атомы водорода;

R¹¹ представляет собой C_1-3 алкил (например, метил);

необходимый 3-индолильный остаток находится в S-конфигурации;

атом водорода в 9a-положении находится в S-конфигурации.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с технологиями, которые хорошо известны специалистам в данной области, например, как описано ниже.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему:

(i) для соединений формулы I, в которых R¹ и R² связываются вместе, взаимодействие соединения формулы I, в которой как R¹, так и R² представляют атомы водорода (или его защищенного производного), с соединением формулы II,

L¹-R^1/2- L² II

где L¹ и L² независимо представляют собой соответствующие уходящие группы, такие как сульфонатная группа (например, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂CH₃, -OS(O)₂PhMe или нонафлат), хлор, бром или предпочтительно йод, и R^1/2 представляет собой C_1-2 алкилен (как определено выше в отношении связи R¹ и R²), при стандартных условиях реакции, например, в присутствии соответствующего основания, такого как NaH, NaOH, Na₂CO₃, K₂CO₃, K₃PO₄, Cs₂CO₃, алкоксидное основание (такое как f-BuONa или t-BuOK, или что-либо подобное) или аминовое основание (такое как Et₃N, пиридин, трибутиламин, триметиламин, диметиламинопиридин, диизопропиламин и диизопропилэтиламин или что-либо подобное), или смесей оснований и соответствующего растворителя, такого как толуол, дихлорметан, ацетонитрил или полярный апротонный растворитель (такой как тетрагидрофуран, диоксан, простой диэтиловый эфир, диметилсульфоксид или диметилформамид), или их смесей. Предпочтительное основание включает Cs₂CO₃, а предпочтительные растворители включают диметилформамид. Такая реакция может иметь место при комнатной температуре, но предпочтительно осуществляется при повышенной температуре (например, выше 100ºC, например, примерно при 150ºC);

(ii) соединения формулы I или их защищенные производные могут также быть получены посредством взаимодействия соединения формулы III

(или его отдельного энантиомера; например, хирального амина, в котором связь, несущая группу -NH₂, имеет определенную конфигурацию), где L³ представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как определено выше в отношении L¹ и L² (например, йод, бром или хлор), но предпочтительно представляет собой -OR^a (в которой R^a предпочтительно представляет собой C_1-6 алкил, например метил), и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹¹, R¹³, R¹⁴, X и Y являются такими, как определено выше, с соединением формулы IV,

или его защищенным производным, где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹² являются такими, как определено выше, при условиях реакции конденсации и циклизации, например, в присутствии уксусной кислоты и ацетата натрия (хотя могут использоваться различные растворители и/или основания), эта реакция может давать промежуточное соединение формулы V, как определено ниже. После этого (например, если образуется соль добавления кислоты, например, соль AcOH и промежуточного соединения формулы V), реакционная смесь может нейтрализоваться (например, посредством добавления NaHCO₃ (насыщенный водный раствор)), что может приводить к образованию соединения формулы I, например, посредством реакции внутримолекулярной циклизации любого промежуточного соединения формулы V, которое может образовываться. Специалист в данной области заметит, что стереохимия соединения формулы III может влиять на стереохимию соединения формулы I, образующегося таким образом. Например, если соединение формулы III содержит хиральный центр определенной конфигурации, тогда стереоспецифичность исходного материала может определять стереохимию продукта (например, формулы I), образующегося таким образом. Например, соединение формулы III с абсолютной стереохимией, как показано с помощью формулы IIIA на следующей далее схеме, может образовывать соединение формулы I с абсолютной стереохимией, показанной с помощью формулы IA, по следующей схеме:

Подобным же образом, специалист в данной области заметит, что начиная с рацемической формы соединения формулы III, можно получить любой из диастереоизомеров и/или энантиомеров соединения формулы I (например, посредством разделения диастереоизомеров, например, с помощью хроматографии, такой как ВЭЖХ, и посредством разделения энантиомеров, например, посредством раз