Производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний

Производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается применения некоторых производных 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для профилактики или лечения кишечных заболеваний, которые вызываются Clostridium difficile, Clostridium perfringens или Staphylococcus aureus.

Определенные штаммы Clostridium difficile, Clostridium perfringens или Staphylococcus aureus продуцируют токсины, которые вызывают диарею. Распространение штаммов, продуцирующих эти токсины, часто связывают с применением антибиотиков.

Среди этих штаммов, Clostridium difficile, анаэробная, формирующая споры, грамположительная бактерия, которая продуцирует два энтеротоксина (А и В), вызывает не только диарею, но также более серьезные кишечные расстройства такие, как угрожающий жизни фибринозно-пленчатый колит. В настоящее время общим источником инфекционной диареи в индустриализованном мире является длительное нахождение в больничных условиях. За последние годы скорость распространения заболевания прогрессивно возрастает и является важнейшей клинической проблемой в Северной Америке и Европе. Факторы риска включают предшествующее лечение антибиотиками, возраст и подверженную риску иммунную систему, являющуюся следствием, например, цитотоксичной химиотерапии или трансплантации органа.

Распространенным лечением Clostridium difficile ассоциированной диареи (CDAD) является лечение с помощью ванкомицина или метронидазола. В обоих случаях наблюдаются высокие скорости рецидива и невозможность предотвратить продуцирование токсинов и спор. Кроме того, лечение ванкомицином или метронидазолом служит дополнительным фактором, способствующим возникновению ванкомицин-резистентных Enterococcus spp.(Е. faecalis и Е. faecium) и Staphylococcus aureus штаммов (VRE и VRSA, соответственно) в кишечнике (см. W.N. Al-Nassir et al., Antimicrob. Agents Chemother., published ahead of print on 28 April 2008). Энтерококки являются грамположительными кокками, которые представляют собой нормальные микроорганизмы, населяющие желудочно-кишечный тракт. Однако они также могут становиться серьезными патогенами, вызывающими эндокардит и инфекции мочевого тракта и органов кровообращения. Установлено, что кишечная колонизация VRE может продолжаться в течение нескольких лет, исполняя роль резервуара потенциальной инфекции для инфицированного пациента и источника распространения VRE для других пациентов. VRE может являться сопутствующей инфекцией у пациентов, инфицированных С.difficile, или более обобщенно, инфицировать пациентов с высокой степенью риска таких, как гематологические и онкологические больные, пациенты интенсивной терапии, пожилые пациенты, находящиеся на долговременном больничном лечении, и пациенты, перенесшие трансплантацию твердого органа.

Поэтому существует необходимость в улучшении лечения CDAD и родственных инфекций, в частности, путем получения соединений с высокой активностью против С.Difficile, которые значительно снижают токсиновую нагрузку, продуцирование спор, и которые преодолевают VRE, оказывая при этом минимальное влияние на флору, вырабатываемую в кишечнике.

В публикациях WO 03/032962, WO 2004/096221 и WO 2005/058888 раскрываются антибактериальные соединения, содержащие оксазолидиновый фрагмент и 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту.

Кроме того, соединения формулы (I) по определению, приведенному далее, и их антибактериальная активность были ранее описаны в заявке на изобретение PCT/IB 2007/054557.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены далее:

i) Согласно первому основному варианту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

А обозначает N или СН; и

n равен 0 или 1;

или их фармацевтически приемлемым солям, для профилактики или лечения кишечных заболеваний, вызываемых бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens или Staphylococcus aureus.

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Указанные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин "предупреждающий", "предупреждать" или "профилактика", используемый со ссылкой на заболевание, подразумевает, что указанное заболевание не диагностируется у пациента или животного, или что, хотя животное или человек заражены болезнью, часть или все симптомы заболевания либо ослаблены, либо отсутствуют.

Термин "лечащий", "обработка" или "лечение", используемый со ссылкой на заболевание, подразумевает, что указанное заболевание имеет место у пациента или животного, или что, хотя животное или человек остаются зараженными болезнью, часть или все симптомы заболевания либо ослаблены, либо устранены.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно - и/или основно-аддитивным солям. Ссылка может быть сделана на публикацию: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Термин «галоген» подразумевает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Когда речь не идет о температурах, термин "приблизительно", расположенный перед численной величиной "X", относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х к Х плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х к Х плюс 5% X. В особом случае температур, термин "приблизительно", расположенный перед температурой "Y", относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10°С до Y плюс 10°С, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5°С до Y плюс 5°С; кроме того, термин «комнатная температура» в настоящей патентной заявке подразумевает температуру 25°С.

ii) Предпочтительно, соединение формулы (I), представленное в варианте i), или его фармацевтически приемлемая соль позволяет эффективно предупреждать или лечить диарейные заболевания, вызываемые энтеротоксиногенными штаммами Clostridium difficile, Clostridium perfringens или Staphylococcus aureus без увеличения концентрации ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) в кишечнике.

iii) Более предпочтительно, соединение формулы (I), представленное в варианте i), или его фармацевтически приемлемая соль, позволяет эффективно предупреждать или лечить диарейные заболевания, вызываемые энтеротоксиногенными штаммами Clostridium difficile, Clostridium perfringens или Staphylococcus aureus, и снижать концентрацию VRE в кишечнике.

iv) Предпочтительно, соединение формулы (I), представленное в одном из вариантов осуществления изобретения i)-iii), или их фармацевтически приемлемые соли должны быть такими, где А обозначает СН.

v) Предпочтительно также, что соединение формулы (I), представленное в одном из вариантов осуществления изобретения i)-iv), или их фармацевтически приемлемые соли должны быть такими, где n равен 1.

vi) Согласно предпочтительным подвариантам вариантов осуществления изобретения i)-iii) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль должны быть выбраны из группы, включающей:

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту,

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту,

1-циклопропил-6-фтор-7-{3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту;

и их фармацевтически приемлемые соли.

vii) Согласно более предпочтительным подвариантам вариантов осуществления изобретения i)-iii) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль должны представлять собой 1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

viii) Согласно одному аспекту вариантов осуществления изобретения i)-vii) настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), представленным в одном из вариантов i)-vii), или их фармацевтически приемлемым солям, для лечения кишечных заболеваний, вызываемых бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus.

ix) Согласно одному предпочтительному аспекту варианта viii) настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), представленным в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или их фармацевтически приемлемым солям, для лечения кишечных заболеваний, вызываемых Clostridium difficile (предпочтительно, продуцирующим токсин штаммом Clostridium difficile).

х) Согласно другому главному аспекту вариантов осуществления изобретения i)-vii) настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), представленным в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или их фармацевтически приемлемым солям, для профилактики кишечных заболеваний, вызываемых бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus.

xi) Согласно одному предпочтительному аспекту варианта х) настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), представленным в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или их фармацевтически приемлемым солям, для профилактики кишечных заболеваний, вызываемых Clostridium difficile (предпочтительно, продуцирующим токсин штаммом Clostridium difficile).

xii) Пациенты с кишечными заболеваниями, отмеченными в вариантах i)-xi), предпочтительно, относятся к группе пациентов, включающей пациентов, прошедших лечение другими антибиотиками или антивирусную терапию, иммунологически «скомпрометированных» пациентов вследствие проведения цитотоксической химиотерапии или трансплантации органа, пациентов старшего возраста (65 лет или старше) или пациентов, подвергающихся интенсивной терапии, или долговременно пребывающих в больничных стационарах.

xiii) Еще один главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения пациента с кишечным заболеванием, которое вызвано бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus, заключающемуся во введении указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, для продолжительной успешной профилактики или лечения кишечного заболевания.

xiv) Способ по варианту xiii) должен, предпочтительно, предотвращать или лечить диарейные заболевания, связанные с энтеротоксиногенными штаммами Clostridium difficile, Clostridium perfringens или Staphylococcus aureus, без увеличения концентрации ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) в кишечнике.

xv) Более предпочтительно, способ по варианту xiii) должен предотвращать или лечить диарейные заболевания, связанные с энтеротоксиногенными штаммами Clostridium difficile, Clostridium perfringens или Staphylococcus aureus, и снижать концентрацию VRE в кишечнике.

xvi) Согласно одному из аспектов вариантов осуществления изобретения xhi)-xv) настоящее изобретение относится к способу лечения пациента с кишечным заболеванием, вызываемым бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus, заключающемуся во введении указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, для длительного положительного эффекта при лечении кишечного заболевания.

xvii) Согласно одному предпочтительному аспекту варианта xvi) настоящее изобретение относится к способу лечения пациента с кишечным заболеванием, вызываемым бактерией, выбранной из Clostridium difficile (предпочтительно, продуцирующим токсин штаммом Clostridium difficile).

xviii) Согласно другому аспекту вариантов xih)-xv) настоящее изобретение относится к способу профилактики пациента с кишечным заболеванием, вызываемым бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus, заключающемуся во введении указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, для продолжительной успешной профилактики кишечного заболевания.

xix) Согласно одному предпочтительному аспекту варианта xviii) настоящее изобретение относится к способу профилактики пациента с кишечным заболеванием, вызываемым бактерией, выбранной из Clostridium difficile (предпочтительно, токсином, продуцируемым штаммом Clostridium difficile).

хх) Предпочтительно, пациенты, подвергаемые лечению способом по одному из вариантов xiii)-xix), относятся к группе пациентов, которые прошли лечение другими антибиотиками или антивирусную терапию, иммунологически «скомпрометированные» пациенты вследствие проведения цитотоксической химиотерапии или трансплантации органа, пациенты старшего возраста (65 лет или старше) или пациенты, подвергающиеся интенсивной терапии, или долговременно пребывающие в больничных стационарах.

xxi) Следующий аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения кишечного заболевания, вызываемого бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus.

xxii) Согласно одному из аспектов варианта xxi) настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения кишечного заболевания, вызываемого бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus.

xxiii) Согласно одному из предпочтительных аспектов варианта xxii) кишечные заболевании, предназначенные для лечения, должны быть вызваны Clostridium difficile (предпочтительно, токсином, продуцируемым штаммом Clostridium difficile).

xxiv) Согласно другому аспекту варианта xxi) настоящее изобретение должно относится к применению соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики кишечного заболевания, вызываемого бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus.

xxv) Согласно одному предпочтительному аспекту варианта xxiv) кишечное заболевание, предназначенное для профилактики, должны быть вызвано Clostridium difficile (предпочтительно, токсином, продуцируемым штаммом Clostridium difficile).

xxvi) Пациенты, для которых получают лекарственное средство согласно одному из вариантов осуществления изобретения xxi)-xxv), должны предпочтительно относиться к группе пациентов, которые прошли лечение другими антибиотиками или антивирусную терапию, иммунологически «скомпрометированным» пациентам вследствие проведения цитотоксической химиотерапии или трансплантации органа, пациентам старшего возраста (65 лет или старше) или пациентам, подвергающимся интенсивной терапии, или долговременно пребывающим в больничных стационарах.

xxvii) Другой аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения животного (например, собаки, кошки, свиньи, коровы или лошади), страдающего кишечным заболеванием, вызываемым бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus, заключающемуся во введении указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, для длительного положительного эффекта при лечении кишечного заболевания.

xxviii) Согласно одному аспекту варианта xxvii) настоящее изобретение относится к способу лечения животного (например, собаки, кошки, свиньи, коровы или лошади), страдающего кишечным заболеванием, вызываемым бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus, заключающемуся во введении указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, для длительного положительного эффекта при лечении кишечного заболевания.

xxix) Согласно другому аспекту варианта xxvii) настоящее изобретение должно относится к способу профилактики животного (например, собаки, кошки, свиньи, коровы или лошади), страдающего кишечным заболеванием, вызываемым бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Staphylococcus aureus, заключающемуся во введении указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, для продолжительной успешной профилактики кишечного заболевания.

Кишечные заболевания, подлежащие профилактике или лечению согласно вариантам осуществления настоящего изобретения i)-xxix) включают, предпочтительно диарею, колит и фибринозно-пленчатый колит.Предпочтительно, указанные кишечные заболевания вызываются Clostridium difficile (и, в частности, продуцирующим токсин штаммом Clostridium difficile).

Наиболее подходящим путем введения соединений формулы (I), применяемых согласно вариантам настоящего изобретения i)-xxix), является оральный путь. Введение может быть ежедневным (например, от одного до четырех раз в день) или осуществляться с меньшей частотой (например, однократно через день или однократно или дважды в неделю).

Точные дозы введения соединения формулы (I), представленного в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii), или его фармацевтически приемлемой соли должны определяться лечащим врачом или ветеринаром. Предполагается, что количество от 0,5 до 50 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли на кг массы тела пациента в день (например, количество от 1 до 5 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли на кг массы тела пациента в день), принимаемое один или два раза ежедневно в течение от 3 до 15 дней (например, в течение от 7 до 14 дней), должно быть приемлемым.

Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы (I), представленных в одном из вариантов осуществления изобретения i)-vii) или их фармацевтически приемлемых солей, может быть осуществлено методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]), путем внесения описанного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически приемлемыми веществами, в лекарственную форму для введения вместе с приемлемым, нетоксичным, инертным, терапевтически совместимым твердым или жидким носителем и, если необходимо, стандартными фармацевтическими наполнителями.

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением при использовании методов, описанных далее.

Получение соединений формулы (I)

Аббревиатуры:

Следующие аббревиатуры используются в описании и примерах:

АсОН - уксусная кислота, AD-mix α - 1,4-бис-(дигидрохинин)фталазин, K₃Fe(CN)₆. К₂СО₃ и K₂OsO₄·2H₂O, AD-mix β - 1,4-бис-(дигидрохинидин)фталазин, K₃Fe(CN)₆, К₂СО₃ и K₂OsO₄·2H₂O, Alloc - аллилоксикарбонил. Бок - трет-бутоксикарбонил, t-ВиОК - трет-бутипат калия, Кбз - бензилоксикарбонил, CDAD - Clostridium difficile, вызывающая диарею, CFU - колониеобразующие единицы, CLSI - Клинический лабораторный институт стандартов, ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]удец-7-ен, ДХМ - дихлорметан, ДИАД - диизопропилазадикарбоксилат, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМФ - 'М,Н-диметилформамид, ДМСО -диметилсульфоксид, ЭА - этилацетат, ЭДК - гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, ЭСИ - электрораспылительная ионизация, эфир или Et₂O - диэтиловый эфир, УХ - ускоренная хроматография, ч - час(ы), гекс.- н-гексан, IC₅₀ - концентрация, снижающая воздействие на 50%, LZD-R - линезолид-резистентный, MeCN - ацетонитрил, м-ХПБК - м-хлорпербензойная кислота, МИК - минимальная ингибирующая концентрация для ингибирования роста бактерий, МИК90 - минимальная ингибирующая концентрация для ингибирования роста ≥90% штамма, MRSA - метициллин резистентный Staphylococcus aureus, MeOH - метанол, МС - масс-спектроскопия, NaOMe - метилат натрия, N-МП - N-метилпирролидинон, OD595 - оптическая плотность, измеряемая при 595 нМ, орг.- органический, Pd/C или Pd(OH)₂/C - палладий или дигидроксипалладий на угле, РРh₃ - трифенилфосфин, КТ - комнатная температура, насыщ. - насыщенный, SiO₂ - силикагель, ТБДМСС1 - тpeт-бутилдиметилсилилхлорид, ТЭА - триэтиламин, ТФК -трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ТМСС1 -триметилсилилхлорид.

Общие препаративные методы:

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением посредством

а) реакции соединения формулы (II)

с соединением формулы (III)

где n и А имеют значения, представленные в формуле (I), и R¹ обозначает C_1-3-залкилсульфонил (например, метилсульфонил), трифторметилсульфонил или арилсульфонил (например, фенил- или n-толилсульфонил), предпочтительно в температурном интервале приблизительно от 10°С до 100°С (более предпочтительно приблизительно от 40°С до 80°С), в присутствии неорганического основания такого, как К₂СО₃, или органического основания такого, как ТЭА, в органическом растворителе (например, ДМФ); или

б) реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (IV)

где n и А имеют значения, представленные в формуле (I) по описанию в пункте а). Указанные соединения формулы (IV) могут быть получены путем обработки соединения формулы (III) в присутствии органического основания (например, ТЭА) или неорганического основания (например, К₂СО₃ или метилата щелочного металла такого, как NaOMe, или гидрида щелочного металла такого, как NaH) в органическом растворителе (например, ДМФ); или

в) реакции соединения формулы (V)

где n имеет значение, указанное в формуле (I), с соединением формулы (VI)

где А имеет значение, указанное в формуле (I), Y обозначает галоген и R² обозначает водород, BF₂ или В(ОС(=O)С_1-4алкил)₂, С_1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил), аллил, арил-С_1-5алкил (например, бензил, n-нитробензил или n-метоксибензил), три-(С_1-5алкил)силил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарил-С_1-5алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил), предпочтительно, в температурном интервале приблизительно от 10°С до 100°С, более предпочтительно приблизительно от 40°С до 80°С, в присутствии органического основания такого, как ТЭА или ДИПЭА, в органическом растворителе, например, N-МП; или

г) превращения соединения формулы (VII)

где R³ обозначает С_1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил), арил-С_1-5алкил (например, бензил, п-нитробензил или п-метоксибензил), аллил, три-С_1-5алкилсилил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарил-С_1-5алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил) и n и А представлены в формулы (I), в соответствующее соединение формулы (I) посредством гидролиза, омыления или гидрирования (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации:

Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)).

Рассматривая приведенные выше методы, следует отметить:

- относительно варианта а): соединение формулы (III) может быть также заменено его сложным эфиром, то есть соединением формулы (III_E)

,

где n, А и R¹, представлены в формулы (III), и R⁴ представляет собой алкил, аллил или арилалкил, при этом в каждом случае стадия удаления сложноэфирной защитной группы должна следовать за реакцией соединения формулы (III_E) с соединением формулы (II) (общие методы удаления сложноэфирной защитной группы можно найти в публикации: Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

- относительно варианта а); соединение формулы (II) может быть также заменено его силильным сложным эфиром, то есть соединением формулы (II_PG)

,

где PG² представляют собой силильную защитную группу для спиртовой функции такую, как три-C_1-5алкилсилил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарил-С_1-5алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил), при этом в каждом случае стадия удаления защитной группы должна следовать за реакцией соединения формулы (III) или (III_E) с соединением формулы (II_PG) (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

- относительно варианта в): соединение формулы (V) может быть также заменено соединением формулы (V_p)

где n представлено в формуле (V) и PG² представляет собой защитную группу для спиртовой функции (например, алкилсилил или диарилалкилсилильную группу такую, как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил), при этом в каждом случае стадия удаления защитной группы должна следовать за реакцией соединения формулы (V_p) с соединением формулы (VI) (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

- относительно варианта в): когда R² не является водородом, требуется дополнительная стадия по удалению сложноэфирной защитной группы (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), за исключением случаев, где R² обозначает BF₂ или В(ОС(=O)(С_1-4алкил)₂, когда гидролиз происходит уже при кислотной обработке.

Соединения формулы (I), полученные таким образом, при необходимости могут быть превращены в их соли, и предпочтительно в их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, когда соединения формулы (I) получают в виде смесей энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с использованием методов, известных любому специалисту в области техники (например, путем получения и разделения диастереомерных солей или с помощью хроматографии на хиральной стационарной фазе). Когда соединения формулы (I) получают в виде смесей диастереомеров, они могут быть разделены путем соответствующей комбинации хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ и кристаллизационной техники.

Получение различных синтетических промежуточных соединений:

Получение соединений формулы (II)

Соединения формулы (II) могут быть получены гидрированием соединений формулы (VIII)

над катализатором из благородного металла такого, как палладий или платина, на угле, в растворителе таком, как ТГФ, МеОН или ЭА, в температурном интервале от 0°С до 40°С, или гидролизом в присутствии раствора НВr в воде или АсОН, в температурном интервале от 0°С до 80°С, в растворителе таком, как АсОН.

Получение соединения формулы (III)

Соединения формулы (III) могут быть получены в соответствии со схемой 1, представленной ниже:

Схема 1

На схеме 1 R² обозначает Н, алкил, аллил или арилалкил, а другие символы соответствуют символам, приведенным ранее.

Соединения формулы (III), где R¹ обозначает SO₂R⁵, R⁵ при этом обозначает алкил, трифторметил или арил, подобный фенилу или п-толилу, могут быть получены (схема 1) из соединений формулы (III_A), где R обозначает водород, реакцией с соответствующими сульфонилхлоридами в присутствии органического основания такого, как ТЭА, в растворителе таком, как ДХМ или ТГФ, в температурном интервале от -10°С до 50°С. Соединения формулы (III_A) могут быть получены реакцией соединений формулы (VI) с пиперидинами или пирролидинами формулы (IX) в присутствии органического основания такого, как ТЭА или ДИПЭА, в температурном интервале от 40°С до 100°С, в растворителе, таком, как ТГФ, ДМФ или N-МП. Если R обозначает бензил, карбоновая кислота формулы (III_S) может быть освобождена от защитной группы согласно стандартным методам, описанным в публикации: Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994) (например, гидрированием над Pd/C).

Получение соединений формулы (V)

Соединения формулы (V) могут быть получены, как представлено на приведенной ниже схеме 2.

Схема 2

Соединения формулы (V) могут быть получены удалением защитной группы с соединения формулы (XI), где PG представляет собой аминозащитную группу такую, как алкоксикарбонил (например, Бок), бензилоксикарбонил (например, Кбз), Аллок или бензил. Общие методы осуществления такой последовательности введения/удаления защитных групп вторичных аминов описаны в публикации: Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994).

Соединения формулы (XI) могут быть получены реакцией соединений формулы (II) с соединениями формулы (X), где R¹ обозначает SO₂R⁵, R⁵ при этом обозначает алкил, трифторметил или арил, подобный фенилу или п-толилу, или реакцией соединения формулы (II) с соответствующими эпоксидами, полученными из соединений формулы (X). Указанные эпоксиды могут быть получены из соединений формулы (X), где R¹ обозначает SO₂R⁵, посредством обработки либо органическим основанием таким, как ТЭА, пиридин или ДБУ, либо неорганическим основанием таким, как К₂СО₃, в растворителе таком, как ТГФ, эфир или ДХМ, в температурном интервале от -10°С до 40°С. Соединения формулы (X), где R¹ обозначает Н, являются либо коммерческими продуктами (например, соединениями (X), где PG³ обозначает Бок, n равен 1 и R¹ обозначает Н или эпоксид, полученный из соединений формулы (X), где PG³=Бок, n равен 0), или могут быть получены, как описано далее. Альтернативно, соединения формулы (XI) могут быть получены реакцией соединения формулы (II) с соединениями формулы (X), где R¹ обозначает Н, в условиях проведения реакции Митцунобу.

Получение соединения формулы (VI)

Соединения формулы (VI), где R² обозначает водород, Me или Et, являются коммерческими продуктами (например, соединениями, где А обозначает СН, Y обозначает С1 и R² обозначает Н, Me или Et, или Y обозначает F и R² обозначает ВF₂, или соединениями, где А обозначает N, Y обозначает С1 и R² обозначает Н или Et). Соединения формулы (VI), где R² обозначает В(ОС(=O)(С_1-4алкил)₂, могут быть получены из соединений формулы (VI), где R² обозначает Н, согласно публикации WO 88/07998. Другие соединения формулы (VI) могут быть получены согласно стандартным методам из соединений формулы (VI), где R обозначает Н.

Получение соединений формулы (VII)

Соединения формулы (VII) могут быть получены реакцией конденсации соединений формулы (V) или, альтернативно, соединений формулы (V_p), описанных ранее, с соединениями формулы (VI), описанными ранее, за исключением того, что R² представляет собой С_1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бугил), арил-С_1-5алкил (например, бензил, п-нитробензил или п-метоксибензил), аллил, три-(С_1-5алкил)силил (например, триметилсилил или wpew-бутилдиметилсилил) или диарил-С_1-5алкилсилил (например, Wjpew-бутилдифенилсилил), в тех же условиях, которые описаны для реакции соединений формулы (V) с соединениями формулы (VI). Если используются соединения формулы (V_p), стадия удаления защитной группы может быть проведена после реакции конденсации.

Получение соединений формулы (VIII)

Соединения формулы (VIII) могут быть получены согласно методу, описанному в WO 2004/096221.

Получение соединений формулы (IX)

Соединения формулы (IX) могут быть получены путем удаления защитной группы у соединений формулы (X) (R¹ обозначает Н), например, обработкой соответствующих Бок-защищенных соединений с помощью ТФК или гидрированием соответствующих Кбз-защищенных соединений над Pd/C.

Получение соединений формулы (X)

Соединения формулы (X) могут быть получены из метилиденпроизводных формулы (XII), как представлено на приведенной ниже схеме 3.

Схема 3

Соединения формулы (Хб), то есть соединения формулы (X), где R обозначает SO₂R⁵, получают из соответствующих соединений формулы (Ха), где R¹ обозначает Н, используя те же самые методы превращения соединений формулы (III_A) ^в соединения формулы (III_S). Соединения формулы (Ха) получают либо из известных метилиденовых производных формулы (XII) (например, таких, где n равен 0 и PG³ обозначает бензил, Бок или бензилоксикарбонил, см. ЕР 241206 и ЕР 550025; или таких, где n равен 1 и PG³ обозначает бензил, Бок, которые являются коммерческими продуктами), либо путем цис-дигидроксилирования, катализируемого тетроксидом осмия, или путем его асимметрической версии (дигидроксилирование по Чарлессу с использованием AD-mix α или β), как описано в J. Am. Chem. Soc., (1988), 110, 1968. Соединения формулы (Хв), то есть эпоксиды, получаемые из соединений формулы (Хб), получают либо внутримолекулярной циклизацией соединений формулы (Хб) с помощью неорганического основания такого, как К₂СО₃ или NaH, или органического основания такого, как ТЭА или ДБУ, либо путем эпоксидирования метиленовой двойной связи соединений формулы (XII) с помощью перкислоты такой, как м-ХПБК. Альтернативно, соединения формулы (Хв) могут быть также получены реакцией соответствующих оксопроизводных (являющихся коммерческими продуктами, когда n равен 0 или 1 и PG³ обозначает Кбз или Бок) с йодидом триметилсульфоксония или йодидом триметилсульфония в присутствии щелочи такой, как гидроксид калия, в полярном растворителе таком, как MeCN, в температурном интервале от 20 до 100°С (как описано в J.Am.Chem. Soc., (1965), 87, 1353-1364 и Tetrahedron Lett., (1987), 28, 1877-1878).

Некоторые варианты осуществления изобретения описаны в следующих примерах, которые служат для иллюстрации изобретения, ни в коей мере не лимитируя его объема.

Примеры

Все температуры представлены в °С. Все аналитические и препаративные исследования с помощью ВЭЖХ на нехиральных фазах осуществляются с использованием колонок на основе RP-C18. Аналитические ВЭЖХ исследования осуществляются на двух различных приборах с временным циклом приблизительно 2,5 мин и 3,5 мин, соответственно. Если не указано иначе, величины, приведенные для МС, соответствуют главному пику ((М+Н)⁺ с отклонением +/- 0,5 единицы). В ЯМР-спектрах константы сопряжения J представлены в Гц.

Стандартные методики обработки:

После растворения в подходящем органическом растворителе (см. соответствующие примеры) органическую фазу отделяют и последовательно промывают водой и рассолом. В случае, когда реакция протекает в водорастворимом растворителе (например, МеОН, ТГФ или ДМФ), объединенные водные слои снова промывают тем же самым растворителем, а затем объединенные органические фазы высушивают над MgSO₄, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении.

Стандартная хроматографическая методика:

Сырое вещество растворяют в минимальном количестве элюента (см. соответствующие примеры) и хроматографируют на SiO₂. Соответствующие фракции объединяют и выпаривают при пониженном давлении.

Пример 1: 1-Циклопропил-6-фтор-7-{4-2-фтор-4-((R-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

1.i. (R)-3-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Раствор (R)-3-(4-бензилокси-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она (6,34 г, получен согласно WO 2004/096221) в смеси ТГФ/МеОН (в соотношении 1:1; 200 мл) гидрируют над 10%-ным Pd/C (1 г) в течение ночи. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, а остаток переносят в этилацетат. Кристаллы отделяют фильтрованием, получая 3,16 г (70%-н