Новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона

Новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению и новому агонисту β рецептора тиреоидного гормона, содержащему соединение в качестве активного ингредиента, который является пригодным для гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, гипотиреоза и/или латентного гипотиреоза и подобных.

Уровень техники

Тиреоидный гормон синтезируется in vivo в форме тироксина (T4), который представляет собой неактивную форму, высвобождается в кровь, превращается в трийодтиронин (T3), который представляет собой активную форму, в каждой ткани-мишени, связывается с α рецептором (TRα) и β рецептором (TRβ) рецептора тиреоидного гормона (TR), классифицируемого как ядерный рецептор, функционирует как транскрипционный фактор в ядрах клеток и обеспечивается физиологическим действием, характерным для каждого органа-мишени. T3 подвергается метаболизму в органе-мишени и главным образом выделяется в желчь. Физиологическое действие тиреоидного гормона у млекопитающих играет очень важную роль при росте и дифференциации, а также при поддержании жизненных функций, таких как контроль частоты сердечных сокращений, концентрации холестерина и триглицеридов в крови, скорости общего обмена веществ и веса тела и подобных. С точки зрения патологической физиологии, тахикардия, аритмия, сердечная недостаточность, а также чувство усталости, учащенное дыхание и учащенное биение сердца, снижение тонуса скелетных мышц, остеопороз и подобные наблюдаются при гипертиреозе, таком как болезнь Грейвза (непатентный документ 1, непатентный документ 2). С другой стороны, также наблюдается полезный эффект для лечения метаболических заболеваний, таких как пониженная концентрация холестерина в крови, повышенный уровень основного обмена веществ и подобных. Обратно, пониженная частота сокращения сердца, повышенная концентрация холестерина в крови и повышенный вес тела наблюдаются при гипотиреозе (недостаток тиреоидного гормона), вызванном заболеванием гипофиза, врожденной дисфункцией и подобными.

Допуская специфические проявление полезных аспектов тиреоидного гормона, такие как пониженная концентрация холестерина в крови или повышенный основной обмен веществ, при этом избегая вредных результатов, таких как повышенная частота сердечных сокращений и подобных, и с целью специфического накопления в печени соединения, была предпринята разработка нескольких типов аналогов тиреоидного гормона (непатентный документ 3, непатентный документ 4). Как результат, однако, не могли избежать влияния в первую очередь на систему кровообращения, и их разработка не привела ни к какому прогрессу (непатентный документ 5).

Сообщалось, что рецепторы тиреоидного гормона включают подтипы рецептора TRα и TRβ (5 видов TRα1, TRα2, TRβ1, TRβ2 и TRβ3, включая сплайс-варианты), и каждый рецептор обладает различным распределением в тканях. А именно, было выяснено, что и TRα и TRβ совместно присутствуют в печени, где 70-80% приходятся на долю TRβ, вовлеченного в метаболизм жиров, и в сердце TRα рецептор вовлечен в увеличение частоты сердечных сокращений и увеличение сердечного выброса (непатентный документ 6, непатентный документ 7).

В качестве TRβ агониста (тиромиметики), сообщают о дифенилметановом производном и диарилэфирном производном (патентные документы 1-13), пиридазиновом производном (патентный документ 14), пиридиновом производном (патентный документ 15) и индольном производном (патентный документ 16). Однако они имеют отличные от соединения настоящего изобретения структуры.

[Список документов]

[патентные документы]

патентный документ 1: WO97/21993

патентный документ 2: WO2004/066929

патентный документ 3: WO2004/093799

патентный документ 4: WO2000/039077

патентный документ 5: WO2001/098256

патентный документ 6: WO2003/018515

патентный документ 7: WO2003/084915

патентный документ 8: WO2002/094319

патентный документ 9: WO2003/064369

патентный документ 10: JP-A-2002-053564

патентный документ 11: JP-A-2002-370978

патентный документ 12: JP-A-2000-256190

патентный документ 13: WO2007/132475

патентный документ 14: WO2007/009913

патентный документ 15: WO2003/094845

патентный документ 16: WO2002/051805

[непатентные документы]

непатентный документ 1: Physiol. Rev., 81, 1097, 2001.

непатентный документ 2: J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 76, 31, 2001.

непатентный документ 3: Curr. Top Med. Chem., 3, 1601, 2003.

непатентный документ 4: Nature, 324, 425, 1986.непатентный документ 5: Cardiovascular Drug Reviews, 23, 133, 2005.

непатентный документ 6: Endocrinology, 142, 544, 2001.

непатентный документ 7: J. Biol. Chem., 267, 11794, 1992.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, которые будут решаться настоящим изобретением

Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению и новому агонисту β рецептора тиреоидного гормона, содержащему соединение в качестве активного ингредиента, который является пригодным для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, гипотиреоза и/или латентного гипотиреоза и подобных.

Способы решения данных проблем

Изобретатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить вышеупомянутые проблемы и обнаружили, что конкретное гетероциклическое производное может достичь требуемой цели, что привело в результате к завершению настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к следующему гетероциклическому производному или его фармакологически приемлемой соли, и их применению.

Настоящее изобретение включает следующие конкретные варианты осуществления.

(1) Соединение, представленное формулой [I]:

где

A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный амино или необязательно замещенный карбамоил,

X представляет собой необязательно замещенный метилен, -O- или -S-,

Q представляет собой N или C-R⁴,

L¹ представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR¹¹-, -NR¹¹CO-, -CONR¹¹-, -CH_2нR¹¹- или -S-,

L² представляет собой одинарную связь, -CR⁶R⁷- или двухвалентную гетероциклическую группу,

R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкенил или галоген,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген,

R¹ и R³ необязательно соединены, образуя карбоцикл или гетероцикл,

R⁵ представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, необязательно замещенным алкил или галоген, или

R⁶ и R⁷ соединены, образуя циклоалкан или гетероцикл,

R⁸ представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино,

R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, и

R¹¹ представляет собой водород или алкил,

или его фармакологически приемлемая соль.

(2) Соединение (1), где заместитель необязательно замещенного алкила для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из

арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано;

гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано;

гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано;

циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано;

гидрокси;

алкокси;

галогена;

аминогруппы, необязательно замещенной 1 или 2 алкилами; и

оксо,

заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы, необязательно замещенной гетероциклической группы и необязательно замещенного гетероарила для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из

алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном;

алкенила, необязательно замещенного алкокси или циклоалкилом;

циклоалкила, необязательно замещенного алкилом, алкокси или циклоалкилом;

алкокси, необязательно замещенного алкокси, циклоалкилом или галогеном;

циклоалкилокси, необязательно замещенного алкилом, алкокси или циклоалкилом;

галогена;

циано;

гидрокси;

оксо;

гетероцикла;

алкилсульфонила; и

моно- или диалкилкарбамоила,

заместитель необязательно замещенного амино для A представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные алкокси, циклоалкилом или галогеном;

алкенила, необязательно замещенные алкокси или циклоалкилом;

циклоалкила, необязательно замещенные алкилом, алкокси или циклоалкилом;

алканоила, необязательно замещенные алкокси, циклоалкилом или галогеном; или

арила, необязательно замещенные алкилом, алкокси или циклоалкилом,

заместитель необязательно замещенного карбамоила для A представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом,

заместитель необязательно замещенного алкила для R⁶ или R⁷ представляет собой алкокси, гидрокси или галоген, и

заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, или его фармакологически приемлемая соль.

(3) Соединение (1) или (2), где A представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный гетероарил,

Q представляет собой C-R⁴,

R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой алкил или галоген,

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген,

X представляет собой метилен, -O- или -S-,

R⁵ представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы,

L¹ представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -NH-, -NHCO- или -S-,

L² представляет собой одинарную связь, -CR⁶R⁷- или двухвалентную гетероциклическую группу,

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, или R⁶ и R⁷ образуют циклоалкан или гетероцикл вместе с соседним атомом углерода,

R⁸ представляет собой гидрокси и

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород, или его фармакологически приемлемая соль.

(4) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу, или его фармакологически приемлемая соль.

(5) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенный арил, или его фармакологически приемлемая соль.

(6) Соединение (4), где необязательно замещенная карбоциклическая группа представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, или его фармакологически приемлемая соль.

(7) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенный алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

(8) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, или его фармакологически приемлемая соль.

(9) Соединение любого из (1)-(3), где A представляет собой необязательно замещенный гетероарил, или его фармакологически приемлемая соль.

(10) Соединение любого из (1)-(9), где X представляет собой метилен, или его фармакологически приемлемая соль.

(11) Соединение любого из (1)-(10), где R¹ и R² являются одинаковыми группами, или его фармакологически приемлемая соль.

(12) Соединение любого из (1)-(11), где R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждая представляет собой алкил, или его фармакологически приемлемая соль.

(13) Соединение любого из (1)-(12), где R¹ и R³ соединены, образуя карбоцикл или гетероцикл, или его фармакологически приемлемая соль.

(14) Соединение любого из (1)-(13), где R⁸ представляет собой гидрокси, или его фармакологически приемлемая соль.

(15) (4-{[5-Гидрокси-6-(2-нафтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)уксусная кислота (пример 3);

{4-[(6-циклопентил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 5);

{4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 7);

{2-бром-4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенокси}уксусная кислота (пример 13);

3-({4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота (пример 22);

3-({4-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота (пример 23);

3-[(4-{[5-гидрокси-6-(2-нафтил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 29);

3-[(4-{[5-гидрокси-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 30);

({5-[(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,4,6-триметилпиридин-2-ил}окси)уксусная кислота (пример 45);

3-({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота (пример 52);

N-[2-хлор-4-(6-циклогексил-5-гидроксипиридин-2-илметил)-3,5-диметилфенил]амино-3-оксопропановая кислота (пример 54);

3-[(2-фтор-4-{[6-(2-фтор-3-метилфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 60);

{4-[(6-циклогексил-4-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 65);

{4-[(6-циклогексил-3-фтор-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 73);

{4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 92);

3-({4-[(6-циклогептил-5-гидроксипиридин-2-ил)метил]-2-фтор-3,5-диметилфенил}амино)-3-оксопропановая кислота (пример 131);

{4-[6-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-2-илметил]-2,3,5-триметилфенокси}уксусная кислота (пример 171);

(4-{[6-(3-хлорфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2,3,5-триметилфенокси)уксусная кислота (пример 173);

3-{2-фтор-4-[5-гидрокси-6-(2,3,4-трифторфенил)пиридин-2-илметил]-3,5-диметилфеноксиметил}-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 191);

3-[(2-фтор-4-{[5-гидрокси-6-(3-пирролидин-1-илфенил)пиридин-2-ил]метил}-3,5-диметилфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 206);

2-{4-[(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-ил)метил]-3,5-диметилфенил}-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил (пример 216);

3-{2-фтор-4-[5-гидрокси-6-(3-пропоксифенил)пиридин-2-илметил]-3,5-диметилфеноксиметил}-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он (пример 236);

[3,5-дибром-2-фтор-4-(5-гидрокси-6-фенилпиридин-2-илметил)фенокси]уксусная кислота (пример 256);

(5-этил-4-{[6-(3-фторфенил)-5-гидроксипиридин-2-ил]метил}-2,3-диметилфенокси)уксусная кислота (пример 269), или его фармакологически приемлемая соль.

(16) Лекарственное средство, содержащее соединение любого из (1)-(15), или его фармакологически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.

(17) Лекарственное средство (16), которое представляет собой агонист β рецептора тиреоидного гормона.

(18) Лекарственное средство (16), которое применяют для лечения или профилактики гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, гипотиреоза и/или латентного гипотиреоза.

(19) Применение соединения любого из (1)-(15) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, которое облегчается активацией β рецептора тиреоидного гормона.

(20) Способ лечения или профилактики заболевания, которое облегчается активацией β рецептора тиреоидного гормона, который включает введение соединения любого из (1)-(15).

(21) Соединение, представленное формулой [II]:

где Z¹ и Z² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой -O-PG (PG представляет собой защитную группу),

Z³ представляет собой A или галоген,

X^a представляет собой кислород, серу или группу, представленную

где R^X представляет собой гидроксил, который необязательно защищен защитной группой, и другие символы являются такими, как упоминалось выше, или его соль.

Действие настоящего изобретения

Гетероциклическое производное формулы [I] настоящего изобретения обладает агонистическим действием на β рецептор тиреоидного гормона, и оно может представлять собой лекарственное средство, эффективное для профилактики или лечения заболеваний, связанных с данным действием, например, лекарственное средство для профилактики, ослабления и/или лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, гипотиреоза, латентного гипотиреоза, атеросклероза, метаболического синдрома, ожирения, диабета, сердечнососудистого заболевания, заболевания коронарной артерии, инфаркта миокарда, вентрикулярной недостаточности, сердечной недостаточности, жировой дистрофии печени, цирроза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой дистрофии печени (NAFLD), депрессии, деменции, остеопороза, алопеции, заболевания ногтей, кожных заболеваний, заболеваний почек, хронической почечной недостаточности и/или рака и подобных, в особенности, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, гипотиреоза и/или латентного гипотиреоза и подобных.

Соединение формулы [II] настоящего изобретения являются пригодными в качестве промежуточного соединения для гетероциклического производного формулы [I] настоящего изобретения.

Описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Группы, представленные каждым термином и каждым символом в настоящем описании, объясняются далее.

Примеры “алкила” включают C_1-6, предпочтительно C_1-4, алкил с нормальной цепью или разветвленной цепью, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, 1-метилпропил, пентил, гексил и подобные.

Алкокси “алкоксикарбонила” и “алкокси” включает C_1-6, предпочтительно C_1-4, алкокси с нормальной цепью или разветвленной цепью, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и подобные.

“Галоген” включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

“Алканоил” включает C_1-6, предпочтительно C_1-4, алканоил с нормальной цепью или разветвленной цепью, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил и подобные.

“Алкенил” включает C_2-6, предпочтительно C_2-4, алкенил с нормальной цепью или разветвленной цепью, в частности, винил, аллил, 1-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-гексенил и подобные.

Циклоалкил “циклоалкилокси” и “циклоалкил” включает C_3-8, предпочтительно C_3-6, циклоалкил, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.

“Циклоалкан” включает C_3-8, предпочтительно C_3-6, циклоалкан, в частности, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и подобные.

“Циклоалкен” включает C_3-8, предпочтительно C_3-6, циклоалкен, в частности, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен и подобные.

“Карбоцикл” включает C_6-14, предпочтительно C_6-10, моноциклический, бициклический или трициклический неароматический карбоцикл, который необязательно частично или полностью насыщен.

“Карбоциклическая группа” включает C_3-14, предпочтительно C_5-10, моноциклическую, бициклическую или трициклическую неароматическую карбоциклическую группу, которая необязательно является частично или полностью насыщенной.

“Ароматическое кольцо” включает C_6-14 моноциклическое, бициклическое или трициклические ароматическое кольцо, предпочтительно C_6-10 моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, в частности бензол, нафталин, фенантрен, антрацен и подобные.

Арил “арилкарбонила” и “арила” включает C_6-14 моноциклический, бициклический или трициклический арил, предпочтительно C_6-10 моноциклический или бициклический арил. В частности можно упомянуть фенил, нафтил, фенантрил, антрацил и подобные.

“Гетероцикл” включает результирующий 5-12-членный моноциклический или бициклический неароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из атома фосфора, атома азота, атома кислорода и атома серы (особенно, атома азота, атома кислорода и атома серы), который необязательно является частично или полностью насыщенным.

Предпочтительный моноциклический гетероцикл представляет собой результирующий 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно является частично или полностью насыщенным. Предпочтительный пример моноциклического гетероцикла представляет собой результирующий 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно является частично или полностью насыщенным. Его конкретные примеры включают оксазолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, имидазолидин, оксазолидин и подобные.

Бициклический гетероцикл включает бициклическое гетероцикл, где конденсированы одинаковые или различные вышеупомянутые моноциклические гетероциклы, бициклический гетероцикл, где вышеупомянутый моноциклический гетероцикл конденсирован с бензольным кольцом, моноциклическим гетероароматическим кольцом или циклоалканом, и бициклический гетероцикл, где моноциклическое гетероароматическое кольцо конденсировано с циклоалканом. Конкретные примеры бициклического гетероцикла включают индолин, изоиндолин, тетрагидрохинолин, тетрагидробензофуран, тетрагидробензопиран и подобные.

“Гетероциклическая группа” включает результирующую 5-12-членную моноциклическую или бициклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно является частично или полностью насыщенной.

Моноциклическая гетероциклическая группа включает результирующую 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая необязательно является частично или полностью насыщенной. Конкретные примеры включают оксазолил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, оксазолидинил и подобные.

Бициклическая гетероциклическая группа включает 8-12-членную бициклическую гетероциклическую группу, где конденсированы одинаковые или различные вышеупомянутые моноциклические гетероциклы, 8-12-членную бициклическую гетероциклическую группу, где конденсированы вышеупомянутый моноциклический гетероцикл и бензольное кольцо, моноциклическое гетероароматическое кольцо или циклоалкан, и 8-12-членную бициклическую гетероциклическую группу, где конденсированы моноциклическое гетероароматическое кольцо и циклоалкан. Конкретные примеры бициклической гетероциклической группы включают индолил, изоиндолил, тетрагидрохинолил, тетрагидробензофуранил, тетрагидробензопиранил и подобные.

“Гетероароматическое кольцо” представляет собой ароматическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом (азот, кислород или серу) и атом углерода, которое включает 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, где конденсированы одинаковые или различные моноциклические гетероароматические кольца, и 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, где моноциклическое гетероароматическое кольцо конденсировано с бензолом.

Конкретные примеры гетероароматического кольца включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол, фуразан, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, индол, индазол, бензоимидазол, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензофуран, бензотиофен, бензооксазол, бензотиазол, бензоизоксазол, бензоизотиазол и подобные.

“Гетероарил” представляет собой ароматическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом (азот, кислород или серу) и атом углерода, которая включает 5- или 6-членную моноциклическую группу, 8-10-членную бициклическую группу, где конденсированы одинаковые или различные моноциклические гетероароматические кольца и 8-10-членную бициклическую группу, где моноциклическое гетероароматическое кольцо конденсировано с бензолом.

Конкретные примеры гетероарильной группы включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, триазинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил и подобные.

“Биоизостерная группа карбоксильной группы” включает фосфорную кислоту, фосфатный эфир и группы, представленные следующими формулами

где R⁵¹ и R⁵² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой алканоилокси, алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом или водородом, R⁵¹ и R⁵² могут быть соединены, образуя гетероцикл, необязательно замещенный арилом, необязательно замещенным галогеном, и R⁵³ и R⁵⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой алкил или водород (предпочтительно водород).

Предпочтительные формы каждой группы указаны далее.

“Необязательно замещенный алкил” для A может быть замещенным 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, и заместители включают (1) арил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (2) гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (3) гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (4) циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (5) гидрокси, (6) алкокси, (7) галоген, (8) аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 алкилами и (9) оксо.

“Алкил” для A представляет собой, например, предпочтительно 2-пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-бутил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил и подобные, более предпочтительно 2-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-бутил и 3-пентил, и алкил “замещенного алкила” для A представляет собой, например, предпочтительно метил, этил, 1-пропил, 2-метил-1-пропил и подобные.

Предпочтительный заместитель “необязательно замещенного алкила” для A включает (1) арил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано (в частности, 4-фторфенила), (2) гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (3) гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (4) циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, и (5) гидрокси, где алкил может быть замещенным одинаковыми или различными, 1-3, предпочтительно 1-2, группами.

“Замещенный алкил” для A представляет собой, например, предпочтительно группу, представленную формулой:

где A¹ представляет собой любую группу, выбранную из (1) арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано (в частности, 4-фторфенила), (2) гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (3) гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, (4) циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, алканоила и циано, и (5) алкильной группы,

особенно предпочтительно группы, представленной

Предпочтительные примеры карбоциклической группы “необязательно замещенной карбоциклической группы” для A включают бициклическую группу, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкан (в частности, тетрагидронафтил), и циклоалкил, особенно предпочтительно циклоалкил. Среди других, C5-C7 циклоалкил является предпочтительным, и циклогексил и циклогептил является особенно предпочтительными.

Предпочтительный арил “необязательно замещенного арила” и “необязательно замещенного арилкарбонила” для A включает нафтил и фенил.

Предпочтительная гетероциклическая группа “необязательно замещенной гетероциклической группы” для A включает 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно частично или полностью насыщенную, и 9-12-членную бициклическую гетероциклическую группу, необязательно частично или полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1-3 гетероатома (азот, кислород или серу) и атом углерода.

Ее конкретные примеры включают пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, диоксоланил и конденсированную кольцевую группу данной группы с моноциклическим гетероароматическим кольцом или ароматическим кольцом и подобным.

Предпочтительный гетероарил “необязательно замещенного гетероарила” для A включает 5- или 6-членную ароматическую моноциклическую группу и 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, каждая из которых содержит 1-3 гетероатома (кислород или серу) и атом углерода. Ее конкретные примеры включают фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиенил и подобные.

“Необязательно замещенный арил”, “необязательно замещенный арилкарбонил”, “необязательно замещенная карбоциклическая группа”, “необязательно замещенная гетероциклическая группа” и “необязательно замещенный гетероарил” могут соответственно содержать одинаковые или различные, 1-3 заместителя, и заместитель включает (1) алкил, необязательно замещенный гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном, (2) алкенил, необязательно замещенный алкокси или циклоалкилом, (3) циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, алкокси или циклоалкилом, (4) алкокси, необязательно замещенный алкокси, циклоалкилом или галогеном, (5) циклоалкилокси, необязательно замещенный алкилом, алкокси или циклоалкилом, (6) галоген, (7) циано, (8) гидрокси, (9) оксо, (10) гетероциклическую группу, (11) алкилсульфонил, (12) моно- или диалкилкарбамоил и подобные.

Предпочтительный заместитель “необязательно замещенного арила”, “необязательно замещенного арилкарбонила” и “необязательно замещенного гетероарила” для A включает алкил, необязательно замещенный алкокси или галогеном, алкокси, необязательно замещенный галогеном, гетероциклическую группу, моно или диалкилкарбамоил, алкилсульфонил, циано и галоген, в частности метил, этил, изопропил, трифторметил, метоксиметил, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трифторметокси, пирролидинил, диметилкарбамоил, метансульфонил, циано и галоген и подобные, и предпочтительно галоген, метил, этил, метокси, этокси и циано. Арил и гетероарил может быть замещенным одинаковыми или различными, 1-3, предпочтительно 1-2, группами.

Предпочтительный заместитель “необязательно замещенной карбоциклической группы” и “необязательно замещенной гетероциклической группы” для A включает галоген; алкил, необязательно замещенный гидрокси, алкокси или галогеном; алкокси; циано; и гидрокси, в частности галоген, гидрокси, метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, метокси, этокси и циано. Карбоциклическая группа и гетероциклическая группа может быть замещенной одинаковыми или различными, 1-3, предпочтительно 1-2, группами.

Предпочтительный заместитель “необязательно замещенного амино” для A включает (1) алкил, необязательно замещенный алкокси, циклоалкилом или галогеном, (2) алкенил, необязательно замещенный алкокси или циклоалкилом, (3) циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, алкокси или циклоалкилом, (4) алканоил, необязательно замещенный алкокси, циклоалкилом или галогеном, (5) арил, необязательно замещенный алкилом, алкокси или циклоалкилом, предпочтительно алкил, циклоалкил и арил. В частности, можно упомянуть метил, циклогексил и фенил. Амино необязательно замещен одинаковыми или различными 1 или 2 группами.

Заместитель “необязательно замещенного карбамоила” для A включает алкил, необязательно замещенный арилом, в частности 2-фенилэтил и 2-фенил-1-пропил. Карбамоил может быть замещенным одинаковыми или различными, 1 или 2 группами.

“Алкил” для R¹ или R² представляет собой, например, особенно предпочтительно метил или этил.

“Алкенил” для R¹ или R² представляет собой, например, особенно предпочтительно винил.

“Алкил” для R³ или R⁴ представляет собой, например, особенно предпочтительно метил или этил.

“Алкокси” для R³ или R⁴ представляет собой, например, особенно предпочтительно метокси.

R¹ и R² являются предпочтительно одинаковыми.

Предпочтительно, один из R³ и R⁴ представляет собой водород, и второй представляет собой алкил или галоген.

Карбоцикл, образованный R¹ и R³, соединенными между собой, включает неароматический карбоцикл, предпочтительно 5- или 6-членный циклоалкан или 5- или 6-членный циклоалкен, особенно предпочтительно циклопентан.

Гетероцикл, образованный R¹ и R³, соединенными между собой, включает 5- или 6-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы, предпочтительно 5-членный неароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, особенно предпочтительно тетрагидрофуран.

Конкретные примеры формулы:

где R¹ и R³ соединены, образуя карбоцикл или гетероцикл, включают формулу:

где X¹³ представляет собой метилен, кислород или серу, и другой символ представляет собой, как упоминалось выше.

R⁵ представляет собой предпочтительно карбоксильную группу или 5-оксо-4,5-ди-[1,2,4]оксадиазол-3-ил.

Алкил “необязательно замещенного алкила” для R⁶ или R⁷ представляет собой особенно предпочтительно метил, и примеры заместителя включают алкокси, гидрокси и галоген.

Циклоалкан, образованный R⁶ и R⁷, соединенными друг с другом, представляет собой особенно предпочтительно C_3-5 циклоалкан (особенно циклопропан).

Гетероцикл, образованный R⁶ и R⁷, соединенными друг с другом, представляет собой предпочтительно C_3-7, особенно предпочтительно C_3-5 гетероцикл. Его примеры включают тетрагидропиран, тетрагидрофуран и подобные.

Алканоиламино для R⁸ представляет собой, например, ацетиламино, формиламино и подобные.

Алкилсульфониламино для R⁸ представляет собой, например, метансульфониламино, этансульфониламино, изопропилсульфониламино, н-пропилсульфониламино и подобные.

R⁸ представляет собой предпочтительно гидрокси.

R⁹ представляет собой предпочтительно водород или галоген (особенно фтор), особенно предпочтительно водород.

R