Диариловые эфиры

Диариловые эфиры

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к диариловым эфирам, которые являются ингибиторами белка NS5A, кодируемого вирусом гепатита C (HCV), и их применению для лечения или профилактики HCV.

Уровень техники

HCV представляет собой одноцепочечный вирус со смысловой РНК, принадлежащий к семейству флавивирусов рода гепатовирусов. Вирусный геном транслируется в единую открытую рамку считывания, которая кодирует множество структурных и неструктурных белков.

После первичной острой инфекции у большинства инфицированных индивидов развивается хронический гепатит, потому что HCV реплицируется предпочтительно в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатическим. В частности, отсутствие интенсивной ответной реакции T-лимфоцитов и большая предрасположенность вируса к мутированию, по-видимому, способствует высокой частоте хронической инфекции. Хронический гепатит может развиваться до фиброза печени, приводящего к циррозу, заболеванию печени последней стадии, и HCC (злокачественной гепатоме), что делает его основной причиной пересадки печени.

Существует шесть основных генотипов HCV и более чем 50 подтипов, которые разнообразно распределены географически. HCV генотип 1 представляет собой преобладающий генотип в Европе и США. Большая генетическая гетерогенность HCV имеет важные диагностические и клинические последствия, вероятно объясняя сложности разработки вакцины и отсутствие ответной реакции на современную терапию.

Передача HCV может осуществляться через контакт с зараженной кровью или продуктами крови, например, после переливания крови или внутривенного введения лекарственных средств. Введение диагностических тестов, применяемых в отборе крови, привело к тенденции с понижением случаев заражения HCV после переливания. Однако, принимая во внимание медленное развитие до заболевания печени последней стадии, существующие в настоящее время инфекции будут продолжать представлять собой серьезное медицинское и экономическое бремя в течение десятков лет.

Современные методы терапии HCV основаны на (пегилированном) интерфероне-альфа (IFN-α) в комбинации с рибавирином. Данная комбинационная терапия дает устойчивый вирусологический ответ у 40% пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, и у приблизительно 80% пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3. Наряду с ограниченной эффективностью воздействия на HCV генотипа 1, данная комбинационная терапия обладает значительными побочными эффектами, включая гриппоподобные симптомы, гематологические нарушения и психоневрологические симптомы. Следовательно, существует необходимость в более эффективных, удобных и хорошо переносимых терапевтических методах.

Опыт с лекарственными средствами против ВИЧ, в частности с ингибиторами ВИЧ протеазы, показал, что недостаточно оптимальная фармакокинетика и комплексные режимы дозирования быстро приводят в результате к неумышленным нарушениям соблюдения предписанного режима терапии. Это в свою очередь значит, что 24-часовая минимальная концентрация препарата (минимальная концентрация в плазме) для соответствующих лекарственных средств при ВИЧ режиме часто падает ниже IC₉₀ или ED₉₀ предела в течение значительной части дня. Считают, что 24-часовая минимальная концентрация, по меньшей мере, IC₅₀, и более реалистично, IC₉₀ или ED₉₀, является существенной для снижения скорости развития «ускользнувших от лекарственного средства» мутантов. Достижение необходимых фармакокинетических показателей и метаболизма лекарственного средства для обеспечения данных минимальных концентраций является неотложной проблемой в разработке лекарственных средств.

NS5A белок HCV расположен ближе к 3'-концу от NS4B белка и ближе к 5'-концу от NS5B белка. В результате посттрансляционного расщепления вирусной сериновой протеазой NS3, NS5A созревает до содержащего цинк, трехдоменного фосфопротеина, который существует в виде или гипофосфорилированного (56-кДа, p56), или гиперфосфорилированного типов (58-кДа, p58). NS5A HCV участвует во многих фазах жизненного цикла вируса, включая репликацию вируса и сборку инфекционной частицы, а также модулировании окружения клеток-хозяев. Хотя белку не приписывают ферментативную функцию, сообщают, что он взаимодействует с большим количеством вирусных и клеточных факторов.

Ряд патентов и патентных заявок описывают соединения с NS5A HCV ингибирующей активностью. WO2006/133326 описывает стильбеновые производные, тогда как WO2008/021927 описывает бифенильные производные, обладающие ингибирующей NS5A HCV активностью.

Существует необходимость в ингибиторах HCV, которые могут преодолеть недостатки современной терапии HCV, такие как побочные эффекты, ограниченная эффективность, возникновение резистентности и нарушение соблюдения предписанного режима, а также улучшить длительную ответную реакцию на вирусную нагрузку.

Настоящее изобретение относится к группе диариловых эфиров, ингибирующих HCV, с полезными свойствами, касающимися одного или более из следующих параметров: противовирусная эффективность, подходящий профиль развития устойчивости, отсутствие токсичности и генотоксичности, подходящие фармакокинетические и фармакодинамические параметры и легкость создания рецептур и введения.

Соединения настоящего изобретения могут также быть привлекательными, благодаря тому факту, что они не обладают активностью относительно других вирусов, в частности относительно ВИЧ. Пациенты, инфицированные ВИЧ, часто страдают от коинфицирования, такого как HCV. Лечение данных пациентов HCV ингибитором, который также ингибируют ВИЧ, может приводить к возникновению устойчивых ВИЧ штаммов.

Описание настоящего изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой I:

включая их любые возможные стереоизомеры, в которых:

R и R¹, независимо друг от друга, представляют собой бензоил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена и C₁-C₆алкила, или -C(=O)-Het, где Het необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄алкила, или группу формулы -C(=O)-CH(R^х)-R⁶, бензилоксикарбонил, C₁-C₆алкилоксикарбонил, группу формулы H2N-CH(R⁷)-C(=O)-, группу формулы R⁸-O-C(=O)-HN-CH(R⁷)-C(=O)- или -C(=O)-C(=O)-фенил;

R⁶ представляет собой C₁-C₄алкил, C₃-C₆циклоалкил, бензил или фенил, где фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₆алкила, метокси, трифторметокси, или два заместителя при соседних атомах кольца вместе с фенильным кольцом образуют бензодиоксол, и где C₁-C₄алкил необязательно замещен моно- или ди-C₁-C₄алкиламино, фенилсульфонилом, Het, и где бензил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, метокси;

R^x выбирают из водорода, гидрокси, C₁-C₆алкокси, амино, моно- или ди-C₁-C₆алкиламино, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, имидазолила, C₁-C₆алкилкарбониламино или C₁-C₆алкилоксикарбониламино;

Het представляет собой гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранные из O и N, и содержащую 4-7 атомов в кольце, причем упомянутое гетероциклическое кольцо соединено с карбонильным атомом углерода через атом углерода кольца, и где по меньшей мере один из упомянутых гетероатомов является смежным с упомянутым атомом углерода кольца,

R² и R³, независимо друг от друга, представляют собой водород, гидроксил, C₁-C₄алкил или галоген;

R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, представляют собой водород, C₁-C₄алкил, галоген или метокси;

каждый R⁷ независимо представляет собой водород, фенил или C₁-C₄алкил, необязательно замещенный метокси или фенилом; и

R⁸ представляет собой C₁-C₄алкил или бензил;

или их фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены формулой I:

включая их любые возможные стереоизомеры, в которых:

R и R¹, независимо друг от друга, представляют собой бензоил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена и C₁-C₆алкила или -C(=O)-Het, или группу формулы -C(=O)-CH(R^х)-R⁶, бензилоксикарбонил, C₁-C₆алкилоксикарбонил, группу формулы H₂N-CH(R⁷)-C(=O)- или группу формулы R⁸-O-C(=O)-HN-CH(R⁷)-C(=O)-;

R⁶ представляет собой C₁-C₄алкил или фенил, в котором фенил можно быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена и C₁-C₆алкила;

R^x выбирают из водорода, гидрокси, C₁-C₆алкокси, амино, моно- или ди-C₁-C₆алкиламино, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, C₁-C₆алкилкарбониламино или C₁-C₆алкилоксикарбониламино;

Het представляет собой гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранные из O и N, и содержащую 4-7 атомов в кольце, где упомянутое гетероциклическое кольцо соединено с карбонильным атомом углерода через атом углерода кольца, и где по меньшей мере один из упомянутых гетероатомов является смежным с упомянутым атомом углерода кольца,

R² и R³, независимо друг от друга, представляют собой водород, гидроксил, C₁-C₄алкил или галоген;

R⁴ и R⁵, независимо друг от друга, представляют собой водород, C₁-C₄алкил, галоген или метокси;

каждый R⁷ независимо представляет собой водород, C₁-C₄алкил или фенил; и

R⁸ представляет собой C₁-C₄алкил или бензил; или их фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I, как описано в настоящем изобретении, для ингибирования HCV. Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению для получения лекарственного средства соединения формулы I, как описано в настоящем изобретении.

Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), или любой их подгруппе, как определено в настоящем изобретении, в которых применяют одно или более из определений для R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^x и/или Het, как описано в настоящем изобретении.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых R и R¹ представляют собой бензилкарбонил или изобутилоксикарбонил, в частности в которых R и R¹ представляют собой бензилкарбонил.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых R и R¹, независимо друг от друга, могут представлять собой группы формулы -C(=O)-CH(R^х)-R⁶ или -C(=O)-Het, в частности в которых R и R¹, независимо друг от друга, представляют собой группы формулы -C(=O)-CH(R^х)-R⁶.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых R^x представляет собой гидрокси, C₁-C₆алкокси, амино, моно- или ди-C₁-C₆алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, C₁-C₆алкилкарбониламино или C₁-C₆алкилоксикарбониламино; или в которых R^x представляет собой гидроксил, амино, ди-C₁-C₄алкиламино или морфолинил; или в которых R^x представляет собой гидрокси, амино или диметиламино.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых R⁶ представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним галогеном или C₁-C₆алкилом; или в которых фенильное кольцо не замещают. Альтернативно, R⁶ выбирают из фенила и изопропила.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых Het, как определено выше, содержит 4, 5 или 6 атомов в кольце; или в которых Het выбирают из 2-пиридинила, 2-пиримидила, 2-пиразинила, 2-имидазолила, 2-тиазолила, 2-тиофенила, 2-пиразолинила, 2-пиперидинила, 2-пирролидинила, 2-пирролила, 2-фуранила, 2-тетрагидрофуранила, 2-оксетанила, 2- или 3-морфолинила и 2-пиперазинила, в частности 2-тетрагидрофуранила.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых R² и R³ независимо представляют собой водород, гидрокси или фтор, в частности в которых R² и R³ представляют собой водород.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых R⁴ и R⁵ представляют собой водород, метил, метокси или хлор, в частности в которых R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Подгруппами соединений формулы I являются подгруппы соединений формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых R⁸ представляет собой метил.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых группу

замещают в мета- или пара-положении, относительно кислородного мостика между двумя фенильными группами, в частности, соединения формулы I, как определено в настоящем изобретении, или их подгруппы, в которых упомянутая группа находится в мета-положении.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, в которых группа -HN-CH(R⁷)-C(=O)- как часть формулы H₂N-CH(R⁷)-C(=O)- или формулы R⁸-O-C(=O)-HN-CH(R⁷)-C(=O)-, образует аминокислотный остаток, выбранный из валина (Val), лейцина (Leu), фенилаланина (Phe), MeO-треонина или фенилглицина. Особенно интересными являются L-аминокислотные остатки, такие как L-Val, L-Leu, L-Phe и L-MeO-треонин.

Подгруппами соединений формулы I являются те соединения формулы I, или подгруппы соединений формулы I, как определено в настоящем изобретении, имеющие структурную формулу Y

в которой R, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^x и/или Het такие, как описано в настоящем изобретении.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, для применения для лечения или профилактики (или получения лекарственного средства для лечения или профилактики) HCV инфекции. Примерные HCV генотипы в контексте лечения или профилактики согласно настоящему изобретению включают генотип 1b (преобладающий в Европе) или 1a (преобладающий в Северной Америке). Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики HCV инфекции, в частности генотипа 1a или 1b.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как упоминается в настоящем изобретении, определяют как изомеры, практически не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы той же самой основной молекулярной структуры упомянутых соединений или промежуточных соединений. В частности, термин "стереоизомерно чистый" относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток, по меньшей мере, 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до 100% количества стереоизомерного избытка (т.е. 100% одного изомера и отсутствие других), более в частности, соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток в количестве от 90% вплоть до 100%, даже более в частности, имеющим стереоизомерный избыток в количестве от 94% вплоть до 100% и самое конкретное, имеющим стереоизомерный избыток в количестве от 97% вплоть до 100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереомерно чистый" следует понимать аналогичным способом, но по отношению к энантиомерам и диастереомерам, соответственно, рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы или стереоизомеры соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения можно получить применением хорошо известных методик. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга избирательной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры можно разделять хроматографическими методами, применяя хиральные неподвижные фазы. Упомянутые стереохимически чистые изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется конкретный стереоизомер, получать упомянутое соединение стереоспецифическими способами получения. В данных способах предпочтительно применять энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы соединений формулы I можно получить отдельно общепринятыми способами. Подходящими физическими способами разделения, которые можно преимущественно применять, являются, например, избирательная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография или хроматография со сверхкритической подвижной фазой.

Соединения формулы I имеют несколько центров хиральности. Интерес представляют стереогенные центры пирролидинового кольца при 2-атоме углерода. Конфигурация в данном положении может представлять собой конфигурацию, соответствующую L-пролину, т.е.

или конфигурацию, соответствующую D-пролину, т.е.

Также интерес представляет стереохимия при атоме углерода, замещенном R^x и R⁶ в группах формулы -C(=O)-CH(R^х)-R⁶, и/или аминокислотных остатков, как определено формулой H₂N-CH(R⁷)-C(=O)- или формулой R⁸-O-C(=O)-HN-CH(R⁷)-C(=O)-.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) или их подгруппы. Интерес представляют свободные, т.е. несолевые формы соединений формулы I, или любой подгруппы соединений формулы I, упоминаемых в настоящем изобретении.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно удобно получить обработкой основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлороводородная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксилбутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. В свою очередь, упомянутые солевые формы можно превратить обработкой подходящим основанием в свободную основную форму.

Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, можно также превратить в их соли присоединения основания, в частности солевые формы присоединения металла или амина, обработкой подходящим органическим и неорганическим основанием. Подходящие солевые формы присоединения основания включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например, бензатином, N-метил-D-глюкамином, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, например, аргинином, лизином и подобными.

Термин "сольваты" включает все фармацевтически приемлемые сольваты, которые соединения формулы I, а также их соли, способны образовывать. Данными сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты, например этанолаты, пропанолаты и подобные.

Некоторые из соединений формулы I могут также существовать в таутомерных формах. Например, таутомерными формами амидных (-C(=O)-NH-) групп являются иминоспиртовые группы (-C(OH)=N-). Предполагается, что таутомерные формы, хотя явно не показаны в структурных формулах, представленных в настоящем изобретении, включены в объем настоящего изобретения.

Как применяют в настоящем изобретении, "C₁-C₄алкил", в качестве группы или части группы, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим 1-4 атома углерода, таким как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил. "C₁-C₆алкил" включает C₁-C₄алкильные группы и их высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил, и подобные. Среди C₁-C₆алкилов представляет интерес C₁-C₄алкил.

"C₁-C₆алкокси" или "C₁-C₆алкилокси" относится к группам формулы -O-C₁-C₆алкил, в которых C₁-C₆алкил представляет собой, как определено выше. Примерами C₁-C₆алкокси являются метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси. Среди C₁-C₆алкокси особый интерес представляют C₁-C₄алкокси, т.е. группы формулы -O-C₁-C₄алкил, в которых C₁-C₄алкил представляет собой как определено выше.

Термин " C₃-C₆циклоалкил" является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

Термин "галоген" является общим для фтора, хлора, брома и йода.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "(=O)" или "оксо" образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода. Следует отметить, что атом можно замещать только оксогруппой, когда это позволяет валентность атома.

Как применяют в настоящем изобретении с целью определить Het, гетероциклическая группа может содержать один или два гетероатома, выбранные из O и N и содержать 4, 5, 6 или 7 кольцевых атомов.

Когда положение группы в молекуле не указано (например, заместитель при фениле) или представлено «плавающей» связью, данная группа может располагаться при любом атоме данной группы при условии, что полученная в результате структура является химически стабильной. Когда любая переменная присутствует более чем один раз в молекуле, каждое ее значение является независимым.

При применении в настоящем изобретении подразумевается, что термин "соединения формулы I", или "настоящие соединения" или аналогичные термины, включает соединения формулы I, включая возможные стереоизомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Общие способы получения

Соединения формулы (I), в которых R и R¹ имеют одинаковые значения, причем упомянутые соединения представлены формулой (Ia), можно получить реакцией биспирролидинилового производного формулы (II) с промежуточным соединением R-W или R¹-W в реакции образования амида и карбамата, как показано на схеме 1. Для реакции образования амида W представляет собой гидрокси или активирующую группу, и для реакции образования карбамата W представляет собой активирующую группу. Активирующими группами являются галогенангидриды, в частности хлорангидриды, смешанные ангидриды или активированные эфиры.

Схема 1

В вышеуказанной и следующих реакционных схемах, α-атом углерода в пирролидиновых кольцах может быть рацемическим или может иметь одну из стереохимических конфигураций (R или S).

Реакция образования амида включает реакцию исходных веществ, т.е. производного карбоновой кислоты и биспирролидинила (II), например, фенилуксусной кислоты, миндальной кислоты, толилуксусной кислоты, с амид-конденсирующим реагентом в реакционно-инертном растворителе, необязательно в присутствии основания. Растворители, которые можно применять, включают углеводороды, такие как дихлорметан (DCM) или хлороформ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF) или 2-метилтетрагидрофуран (MeTHF), углеводородные растворители, такие как толуол или ксилол, диполярные апротонные растворители, такие как DMF, DMA, ацетонитрил, или их смеси. Амид-конденсирующие реагенты включают такие агенты, как N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), N-изопропоксикарбонил-2-изопропокси-1,2-дигидрохинолин, в частности его хлороводородная соль, (IIDQ), гексафторфосфат N,N,N,N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония (имеется в продаже под названием PyBOP®), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDI или EDCI), а также его хлороводородная соль, дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1,3-диизопропилкарбодиимид, гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) и подобные. Можно добавлять катализатор, например, 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или 4-диметиламинопиридин (DMAP). Реакцию обычно проводят в присутствии основания, в частности аминового основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диизопропилэтиламин (последний также называют основание Хюнига, DIPEA или DIEA). В одном варианте осуществления реакцию проводят в DMF с HATU в присутствии N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания.

Амиды можно также получить реакцией активированной кислоты, такой как галогенангидрид карбоновой кислоты, в частности хлорангидрид, или смешанного ангидрида или активированного эфира с (II). В активированных эфирах W представляет собой арилоксигруппу, такую как фенокси, п-нитрофенокси, пентафторфенокси, трихлорфенокси, пентахлорфенокси и подобные; или W может представлять собой остаток смешанного ангидрида, т.е. W представляет собой -O-CO-Z или -O-CO-OZ, причем Z в последней группе представляет собой C₁-₄алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, или Z представляет собой бензил.

Реакции образования карбамата можно проводить, применяя ряд способов, в частности реакцией биспирролидинилового производного формулы (II) с алкилхлорформиатами; хотя и не предпочтительно, реакцией спиртов с карбамоилхлоридами или изоцианатами; с помощью реакций, включающих комплексы металлов или агенты, переносящие ацильную группу. Монооксид углерода и определенные металлические катализаторы можно применять для получения карбаматов. Можно применять в качестве катализаторов металлы, такие как палладий, иридий, уран и платину.

Один подход для получения карбаматов включает применение промежуточных соединений формулы R'-O-CO-Q, в которых R' представляет собой C₁-C₆алкил или бензил, и Q представляет собой уходящую группу, такую как галоген, в частности хлор и бром, или группы, применяемые в активированных группах для образования амидной связи, такие как те, что упоминались выше. Промежуточные соединения R'-O-CO-Q можно получить из спиртов R'-OH и фосгена, таким образом, получая хлорформиат, или переносом хлора в последнем к другим активным группам.

Реакции с активированными кислотами или реакции образования карбамата можно проводить, применяя аналогичные условия реакции, как описано выше для реакций с амид-конденсирующими реагентами.

Биспирролидиниловые производные формулы (II), в которых одна из пирролидиноимидазолильных групп находится в мета-положении, называемые в настоящем изобретении (II-m), можно получить, как показано на следующей реакционной схеме.

Схема 2

1-(3-(4-ацетилфенокси)фенил)этаноновое производное (IX) можно получить образованием бисфенилэфирной группы реакций ароматического замещения 1-(3-гидроксифенил)этанонового производного (X) на 1-(4-фторфенил)этаноновое производное (XI) в присутствии основания, такого как карбонат калия. Упомянутое соединение (IX) бромируют бромом до 2,2-дибром-1-(3-(4-(2,2-дибромацетил)фенокси)фенил)этанонового производного (VIII). Последнее можно превратить в 2-бром-1-(3-(4-(2-бромацетил)фенокси)фенил)этаноновое производное (VII) реакцией с фосфитом, например, диэтилфосфитом, после чего атомы брома можно заместить азидогруппами, применяя азидную соль, такую как азид натрия. Азидные группы в полученном в результате бисазидном соединении (VI) можно восстановить водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла, например, водородом в присутствии Pd, получая 2-амино-1-(3-(4-(2-аминоацетил)фенокси)фенил)этаноновое производное (V). Последнее можно конденсировать с N-защищенным пролиновым производным, получая феноксифенильное производное (IV), в котором P представляет собой амино-защитную группу, например, трет-бутилоксикарбонил (BOC).

На следующей стадии (IV) циклизуют с ацетатом аммония до промежуточного соединения (III), в котором P представляет собой, как определено выше. Удаление P, например, когда P представляет собой BOC, реакцией с кислотой, например, с водной HCl, дает (II-m). Последнее можно применять в качестве исходного вещества для получения различных соединений формулы (I) введением ацильной или карбаматной групп.

Альтернативно, соединение (VII) можно превратить в соединение (III) аналогичными способами, как применяют для превращения соединения (XIV) (схема 3) в соединение (XII), как, например, описано в примере 17.

Биспирролидинильные производные формулы (II), в которых обе пирролидиноимидазолильные группы находятся в пара-положении относительно друг друга, называемые в настоящем изобретении (II-p), можно получить, как показано на реакционной схеме 3.

Схема 3

1,1'-(4,4'-оксибис(4,1-фенилен))бис(2-хлорэтаноновое) производное (XIV) можно получить проведением реакции ацилирования Фриделя-Крафтса с диарилэфиром (XV) в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, и хлорангидрида кислоты, возможно применяя дисульфид углерода в качестве растворителя, предпочтительно нагретого до температуры кипения. Ацилирование хлорацетилхлоридом приводит в результате к альфа-галогенкетону (XIV). Полученный в результате галогенированный кетон реагирует с аминокислотой, такой как Boc-L-пролин для получения эфира, применяя растворимое органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Затем эфирный продукт (XIII) циклизуют, применяя ацетат аммония, до промежуточного соединения (XII). Циклизацию можно осуществлять в плотно закрытой пробирке вместе с источником аммиака в избытке, например, ацетатом аммония, и нагревать стандартным способом или в микроволновой печи для получения промежуточного соединения (XII). Удаление P, например, когда P представляет собой BOC, деблокированием кислотой, например водной HCl, дает (II-p).

Соединения формулы (I), в которой R и R¹ имеют различные значения, представленные в настоящем изобретении формулой (I-b), можно получить, как показано на реакционной схеме 4.

Схема 4

R и R¹ в (I-b) представляют собой различные группы, имеющие значения, определенные выше.

Реакцию (XVI) с (XVII) проводят с катализатором на основе переходного металла, в частности Pd° комплекса, такого как тетракистрифенилфосфин палладия, или соли меди(II), такой как трифлат меди(II), или Cu°. Промежуточные соединения формулы (XVI) можно получить из соответствующего защищенного фенола, например, соответствующего метоксианалога, который деметилируют, применяя, например, трибромид бора (BBr₃). Соответствующий метоксианалог (XVIa) можно получить, как показано на схеме 5. Соединение формулы (XVIa) можно получить, исходя из соединения формулы (XVIII), применяя тот же тип методик, как описано выше для стадий превращения соединения (IX) в соединение (III).

Схема 5

Схема 6 иллюстрирует то, что промежуточные соединения (XVII) можно получить из бром-, бромацетилфенильного производного, применяя аналогичные методики, как описано для превращения соединения (XIV) в соединение (XII).

Схема 6

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как описано в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для действия профилактическим способом против HCV инфекции, для стабилизации или ослабления HCV инфекции, у инфицированных субъектов или субъектов, которые рискуют быть инфицированными. В еще следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, как описано в настоящем изобретении, который включает тщательное смешение фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, как описано в настоящем изобретении.

Следовательно, соединения настоящего изобретения или любую их подгруппу можно формулировать в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций можно упомянуть все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения или металлического комплекса, в качестве активного ингредиента, смешивают до тонко перемешанной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель принимает большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции были в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы, можно применять любую из пригодных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы, и в этом случае, безусловно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя можно включать другие ингредиенты, например, для того чтобы способствовать растворению. Например, можно получить инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Можно также получить инъецируемые суспензии, в которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. Также включенными являются препараты в твердой форме, предназначенные для превращения, незадолго до применения, в препараты в жидкой форме. В композициях, пригодных для подк