Противоопухолевые соединения

Противоопухолевые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым противоопухолевым соединениям, фармацевтическим композициям, их содержащим, и к их применению в качестве противоопухолевых агентов.

Предпосылки создания изобретения

В 1990 году Gunasekera и др. описали выделение нового полигидроксилированного лактона, (+)-дискодермолида, из глубоководной губки Карибского моря, Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et. al., J. Org. Chem., 1990, 55, 4912-4915, и J. Org. Chem., 1991, 56, 1346).

Показано, что это соединение является эффективным антимитотическим агентом (Hung DT et. al., Chem. Biol., 1996, 3, 287-293 и ter Haar E. et. al., Biochemistry, 1996, 35, 243-250), обладающим способом действия, подобным таковому клинически доказанного противоракового агента паклитаксела (Schiff PB et. al., Nature, 1979, 277, 665-667). Оба природных продукта подавляют клеточный цикл в М-фазе, способствуют образованию микроканальцев и обладают похожими ингибирующими эффектами против рака молочной железы (IC₅₀ составляет 2,4 нМ и 2,1 нМ, соответственно).

С другой стороны, некоторые исключительные линейные дипептиды, содержащие N-ациленамидную функциональность, выделены из миксобактерий, принадлежащих к роду Chondromyces (Kunze B. et. al., J. Antibiot., 1994, 47, 881-886, и Jansen R. et. al., J. Org. Chem., 1999, 1085-1089). В особенности, эти соединения являются крокацинами А, В, С и D и представляют собой группу ингибиторов транспорта электронов.

Крокацины А-D умеренно ингибируют рост некоторых грамположительных бактерий и являются эффективными ингибиторами клеточных культур животных и некоторых дрожжей и грибов. Наибольшую активность проявляет крокацин D, который показывает минимальную ингибирующую концентрацию (MIC), равную 1,4 нг/мл, против грибов Saccharomyces cerevisiae и сильную токсичность (IC₅₀ составляет 0,06 мг/л) по отношению к культуре мышиных фибробластов L929.

Gudasheva и др. (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2007, 44(4), 413-420, и Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006, 40(7), 367-372) описали дизайн дипептидных соединений, базирующийся на структуре эндогенного тетрапептида холецистокинина-4 (ССК-4). В этом отношении раскрыто, что производные L-триптофана проявляют анксиолитические свойства и производные D-триптофана - анксиогенные свойства. Два этих дипептидных соединения описаны Gudasheva и др. следующим образом:

и следующие соединения описаны в виде промежуточных продуктов при синтезе соединений R и U:

Рак является основной причиной смерти животных и людей. Предпринимались и по-прежнему предпринимаются огромные усилия в целях получения противоопухолевого агента, активного и безопасного в отношении введения его пациентам, страдающим от ракового заболевания. Проблемой, решаемой согласно настоящему изобретению, является получение соединений, которые пригодны для лечения ракового заболевания.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, пролекарствам или стереоизомерам:

где Y выбирают из группы, состоящей из -CHR_ay-, -CHR_ay-CHR_by-, -CR_ay=CR_by-, -C≡C-, -CHR_ay-CHR_by-CHR_cy-, -CHR_ay-CR_by=CR_cy- и -CHR_ay-С≡С-;

каждый R_ay, R_by и R_cy независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила и замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила;

каждый R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила и замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила;

R₆ выбирают из NR₈R₉ и OR₁₀;

А выбирают из:

W выбирают из О и NR₇;

R₇ выбирают из группы, состоящей из водорода, COR_a, COOR_a, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила и замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила, или R₇ и R₅, вместе с соответствующим атомом азота и атомом углерода, к которым они присоединены, могут образовывать замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;

R₈ выбирают из группы, состоящей из водорода, COR_a, COOR_a, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила и замещенного или незамещенного С₄-С₁₂-алкенинила;

R₁₀ выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила и замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила;

каждая пунктирная линия означает необязательную дополнительную связь, но если существует тройная связь между атомами углерода, к которым присоединены R₁ и R₂, то R₁ и R₂ отсутствуют, и если существует тройная связь между атомами углерода, к которым присоединены R₃ и R₄, то R₃ и R₄ отсутствуют; и,

когда А означает:

, тогда

R₉ выбирают из группы, состоящей из водорода, COR_a, COOR_a, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила и замещенного или незамещенного С₄-С₁₂-алкенинила, при условии, что когда Y означает -CHR_ay-CHR_by-CHR_cy- или -CHR_ay-CR_by=CR_cy- и существует одинарная или двойная связь между атомами углерода, к которым присоединены R₃ и R₄, тогда R₉ означает замещенный или незамещенный С₄-С₁₂-алкенинил; и,

когда А означает:

, тогда

R₉ выбирают из группы, состоящей из водорода, COR_a, COOR_a, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила и замещенного или незамещенного С₄-С₁₂-алкенинила;

каждый R₁₆, R₁₇ и R₁₈ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, OR_a, OCOR_a, OCOOR_a, NR_aR_b, NR_aCOR_b NR_aC(=NR_a)NR_aR_b, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила и замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила;

R₁₉ выбирают из группы, состоящей из водорода, COR_a, COOR_a, CONR_aR_b, S(O)R_a, SO₂R_a, P(O)(R_a)OR_b, SiR_aR_bR_c, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила и замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила; и

каждый R_a, R_b и R_c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенной или незамещенной гетероциклической группы.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, таутомеру, пролекарству или стереоизомеру для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, таутомеру, пролекарству или стереоизомеру для применения в качестве лекарственного средства для лечения ракового заболевания.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров, пролекарств или стереоизомеров для лечения ракового заболевания или для получения лекарственного средства в целях лечения ракового заболевания. Другие аспекты данного изобретения представляют собой способы лечения и соединения для использования в этих способах. Следовательно, настоящее изобретение, далее, относится к способу лечения любого млекопитающего, в особенности человека, пораженного раковым заболеванием, который включает введение пораженному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, пролекарства или стереоизомера.

Еще в дальнейшем аспекте настоящее изобретение также относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, таутомеру, пролекарству или стереоизомеру для применения в качестве противоракового агента.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, пролекарство или стереоизомер вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Подробное описание предпочтительных воплощений

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, как описано выше.

В этих соединениях группы можно выбирать в соответствии со следующим руководством.

Алкильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными, и, предпочтительно, могут иметь от 1 до примерно 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкильных групп имеет от 1 до примерно 6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются алкильные группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил, пропил, изопропил и бутил, включая трет-бутил, втор-бутил и изобутил, являются особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях согласно настоящему изобретению. Другой предпочтительный класс алкильных групп имеет от 6 до примерно 10 атомов углерода; и, даже более предпочтительно, 7, 8 или 9 атомов углерода. Гептил, октил и нонил являются наиболее предпочтительными алкильными группами в этом классе.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях согласно настоящему изобретению могут быть разветвленными или неразветвленными, могут иметь одну или более ненасыщенных связей и от 2 до примерно 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкенильных и алкинильных групп имеет от 2 до примерно 6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются алкенильные и алкинильные группы, имеющие 2, 3 или 4 атома углерода. Другой предпочтительный класс алкенильных и алкинильных групп имеет от 4 до примерно 10 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 6 до примерно 10 атомов углерода; и, даже более предпочтительно, 7, 8 или 9 атомов углерода.

Авторы настоящего изобретения определяют алкенинильную группу как алкильную группу, содержащую одну или более двойных связей и одну или более тройных связей, и предпочтительными алкенинильными группами являются таковые, имеющие от 4 до примерно 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкенинильных групп имеет от 6 до примерно 10 атомов углерода.

Подходящие арильные группы в соединениях согласно настоящему изобретению включают моно- и полициклические соединения, включая полициклические соединения, которые содержат изолированные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат 1-3 изолированных или конденсированных циклов и от 6 до примерно 18 атомов углерода в цикле. Предпочтительные арильные группы содержат от 6 до примерно 10 атомов углерода в цикле. Особенно предпочтительные арильные группы включают замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный фенантрил и замещенный или незамещенный антрил.

Подходящие гетероциклические группы включают гетероароматические и гетероалициклические группы, содержащие 1-3 изолированных или конденсированных цикла и от 5 до примерно 18 атомов углерода в цикле. Предпочтительно, гетероароматические и гетероалициклические группы содержат от 5 до примерно 10 атомов углерода в цикле, наиболее предпочтительно, 5, 6 или 7 атомов углерода в цикле. Подходящие гетероароматические группы в соединениях согласно настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбираемые из атомов N, O или S, и включают, например, кумаринил, включая 8-кумаринил, хинолил, включая 8-хинолил, изохинолил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиримидинил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридазинил, триазинил, циннолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридил. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях согласно настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбираемые из атомов N, O или S, и включают, например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3-азабицикло[4.1.0]гептил, 3Н-индолил и хинолизинил.

Группы, указанные выше, могут быть замещены в одном или более доступных положениях одной или более подходящими группами, такими как OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', защищенный ОН, замещенный или незамещенный С₁-С₁₂-алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂-алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂-алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждую из R'-групп независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, ОН, NO₂, NH₂, SH, CN, галогена, COH, CO-алкила, СО₂Н, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенной или незамещенной гетероциклической группы. В случаях, где такие группы сами являются замещенными, заместители могут быть выбраны из вышеприведенного перечня.

Подходящие галоген-заместители в соединениях согласно настоящему изобретению включают F, Cl, Br и I.

Подходящие защитные группы для ОН хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области. Общий обзор в отношении защитных групп в органической химии представлен Wuts P.G.M. и Greene T.W. в руководстве «Protecting Groups in Organic Synthesis», 4-ое изд., Wiley-Interscience, и Kocienski PJ в руководстве «Protecting Groups», 3-е изд., Georg Thieme Verlag. Эти ссылки относятся к разделам в отношении защитных групп для ОН. Все эти ссылки включены путем ссылки во всей их полноте. Примеры таких защищенных ОН включают простые эфиры, простые силильные эфиры, сложные эфиры, сульфонаты, сульфенаты и сульфинаты, карбонаты и карбаматы. В случае простых эфиров защитную группу для ОН можно выбирать из группы, состоящей из метила, метоксиметила, метилтиометила, (фенилдиметилсилил)-метоксиметила, бензилоксиметила, п-метоксибензилоксиметила, [(3,4-диметоксибензил)окси]метила, п-нитробензилоксиметила, о-нитробензилоксиметила, [(R)-1-(2-нитрофенил)этокси]метила, (4-метоксифенокси)метила, гваяколметила, [(п-фенилфенил)окси]-метила, трет-бутоксиметила, 4-пентенилоксиметила, силоксиметила, 2-метоксиэтоксиметила, 2-цианоэтоксиметила, бис(2-хлорэтокси)метила, 2,2,2-трихлорэтоксиметила, 2-(триметилсилил)-этоксиметила, ментоксиметила, о-бис(2-ацетоксиэтокси)метила, тетрагидропиранила, фтортетрагидропиранила, 3-бромтетрагидро-пиранила, тетрагидротиопиранила, 1-метоксициклогексила, 4-метокситетрагидропиранила, 4-метокситетрагидротиопиранила, 4-метокситетрагидротиопиранил-S,S-диоксида, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(2-фторфенил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1,4-диоксан-2-ила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофуранила, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ила, 1-этоксиэтила, 1-(2-хлорэтокси)этила, 2-гидроксиэтила, 2-бромэтила, 1-[2-(триметилсилил)этокси]этила, 1-метил-1-метоксиэтила, 1-метил-1-бензилоксиэтила, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтила, 1-метил-1-феноксиэтила, 2,2,2-трихлорэтила, 1,1-дианизил-2,2,2-трихлорэтила, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилизопропила, 1-(2-цианоэтокси)этила, 2-триметилсилилэтила, 2-(бензилтио)этила, 2-(фенилселенил)этила, трет-бутила, циклогексила, 1-метил-1'-циклопропилметила, аллила, пренила, циннамила, 2-феналлила, пропаргила, п-хлорфенила, п-метоксифенила, п-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенила, бензила, п-метоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 2,6-диметоксибензила, о-нитробензила, п-нитробензила, пентадиенилнитробензила, пентадиенилнитропиперонила, галогенбензила, 2,6-дихлорбензила, 2,4-дихлорбензила, 2,6-дифторбензила, п-цианобензила, фторбензила, 4-фторалкоксибензила, триметилсилилксилила, п-фенилбензила, 2-фенил-2-пропила, п-ациламинобензила, п-азидобензила, 4-азидо-3-хлорбензила, 2-трифторметилбензила, 4-трифторметилбензила, п-(метилсульфинил)бензила, п-силэтанилбензила, 4-ацетоксибензила, 4-(2-триметилсилил)этоксиметоксибензила, 2-нафтилметила, 2-пиколила, 4-пиколила, N-оксидо-3-метил-2-пиколила, 2-хинолинилметила, 6-метокси-2-(4-метилфенил)-4-хинолинметила, 1-пиренилметила, дифенилметила, 4-метоксидифенилметила, 4-фенилдифенилметила, п,п'-динитробензгидрила, 5-дибензосуберила, трифенилметила, трис(4-трет-бутилфенил)метила, α-нафтилдифенилметила, п-метоксифенилдифенилметила, ди(п-метоксифенил)фенилметила, три(п-метоксифенил)метила, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметила, 4,4',4”-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метила, 4,4',4”-трис(левулиноилоксифенил)-метила, 4,4',4”-трис(бензоилоксифенил)метила, 4,4'-диметокси-3”-[N-(имидазолилметил)]тритила, 4,4'-диметокси-3”-[N-(имидазолилэтил)карбамоил]тритила, бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметила, 4-(17-тетрабензо[a,c,g,i]флуоренилметил)-4,4”-диметокситритила, 9-антрила, 9-(9-фенил)ксантенила, 9-фенилтиоксантила, 9-(9-фенил-10-оксо)антрила, 1,3-бензодитиолан-2-ила и 4,5-бис(этоксикарбонил)-[1,3]диоксолан-2-ила, S,S-диоксидобензизотиазолила. В случае простых силильных эфиров защитную группу для ОН можно выбирать из группы, состоящей из триметилсилила, триэтилсилила, триизопропилсилила, диметилизопропилсилила, диэтилизопропилсилила, диметилгексил-силила, 2-норборнилдиметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, трет-бутилдифенилсилила, трибензилсилила, три-п-ксилилсилила, трифенилсилила, дифенилметилсилила, ди-трет-бутилметилсилила, бис(трет-бутил)-1-пиренилметоксисилила, трис(триметилсилил)-силила, (2-гидроксистирил)диметилсилила, (2-гидроксистирил)-диизопропилсилила, трет-бутилметоксифенилсилила, трет-бутоксидифенилсилила, 1,1,3,3-тетраизопропил-3-[2-(трифенилметокси)этокси]дисилоксан-1-ила и фторсилила. В случае сложных эфиров, защитную группу для ОН можно выбирать из группы, состоящей из формиата, бензоилформиата, ацетата, хлорацетата, дихлорацетата, трихлорацетата, трихлорацетамидата, трифторацетата, метоксиацетата, трифенилметоксиацетата, феноксиацетата, п-хлорфеноксиацетата, фенилацетата, дифенилацетата, 3-фенилпропионата, бисфторированной цепи типа пропаноила, 4-пентеноата, 4-оксопентаноата, 4,4-(этилендитио)пентаноата, 5-[3-бис(4-метоксифенил)-гидроксиметилфенокси]левулината, пивалоата, 1-адамантоата, кротоната, 4-метоксикротоната, бензоата, п-фенилбензоата, 2,4,6-триметилбензоата, 4-бромбензоата, 2,5-дифторбензоата, п-нитробензоата, пиколината, никотината, 2-(азидометил)бензоата, 4-азидобутирата, (2-азидометил)фенилацетата, 2-{[(тритилтио)окси]метил}бензоата, 2-{[(4-метокситритилтио)окси]-метил}бензоата, 2-{[метил(тритилтио)амино]метил}бензоата, 2-{{[(4-метокситритил)тио]метиламино}метил}бензоата, 2-(аллилокси)фенилацетата, 2-(пренилоксиметил)бензоата, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-2-нитробензоата, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-4-нитробензоата, 4-бензилокси-бутирата, 4-триалкилсилилоксибутирата, 4-ацетокси-2,2-диметилбутирата, 2,2-диметил-4-пентеноата, 2-иодбензоата, 4-нитро-4-метилпентаноата, о-(дибромметил)бензоата, 2-формилбензолсульфоната, 4-(метилтиометокси)бутирата, 2-(метилтиометоксиметил)бензоата, 2-(хлорацетоксиметил)бензоата, 2-[(2-хлорацетокси)этил]бензоата, 2-[2-(бензилокси)этил]-бензоата, 2-[2-(4-метоксибензилокси)этил]бензоата, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетата, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-феноксиацетата, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетата, хлордифенилацетата, изобутирата, моносукциноата, (Е)-2-метил-2-бутеноата, о-(метоксикарбонил)бензоата, α-нафтоата, нитрата, алкил-N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидата и 2-хлорбензоата. В случае сульфонатов, сульфенатов и сульфинатов защитную группу для ОН можно выбирать из группы, состоящей из сульфата, аллилсульфоната, метансульфоната, бензилсульфоната, тозилата, 2-[(4-нитрофенил)этил]сульфоната, 2-трифторметилбензолсульфоната, 4-монометокситритилсульфената, алкил-2,4-динитрофенилсульфената, 2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-он-1-сульфината, бората и диметилфосфинотиолила. В случае карбонатов защитную группу для ОН можно выбирать из группы, состоящей из метилкарбоната, метоксиметилкарбоната, 9-флуоренилметилкарбоната, этилкарбоната, бромэтилкарбоната, 2-(метилтиометокси)этилкарбоната, 2,2,2-трихлорэтилкарбоната, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбоната, 2-(триметилсилил)этилкарбоната, 2-[диметил(2-нафтилметил)силил]-этилкарбоната, 2-(фенилсульфонил)этилкарбоната, 2-(трифенилфосфонио)этилкарбоната, цис[4-[[(метокситритил)-сульфенил]окси]тетрагидрофуран-3-ил]оксикарбоната, изобутил-карбоната, трет-бутилкарбоната, винилкарбоната, аллилкарбоната, циннамилкарбоната, пропаргилкарбоната, п-хлорфенилкарбоната, п-нитрофенилкарбоната, 4-этокси-1-нафтилкарбоната, 6-бром-7-гидроксикумарин-4-илметилкарбоната, бензилкарбоната, о-нитробензилкарбоната, п-нитробензилкарбоната, п-метоксибензилкарбоната, 3,4-диметоксибензилкарбоната, антрахинон-2-илметилкарбоната, 2-дансилэтилкарбоната, 2-(4-нитрофенил)этилкарбоната, 2-(2,4-динитрофенил)этилкарбоната, 2-(2-нитрофенил)пропилкарбоната, алкил-2-(3,4-метилендиокси-6-нитрофенил)пропилкарбоната, 2-циано-1-фенилэтилкарбоната, 2-(2-пиридил)амино-1-фенилэтилкарбоната, 2-[N-метил-N-(2-пиридил)]амино-1-фенилэтилкарбоната, фенацилкарбоната, 3',5'-диметоксибензоинкарбоната, метилдитиокарбоната и S-бензилтиокарбоната. И в случае карбаматов защитную группу для ОН можно выбирать из группы, состоящей из диметилтиокарбамата, N-фенилкарбамата, N-метил-N-(о-нитрофенил)карбамата. Упоминание этих групп не должно быть интерпретировано как ограничение объема охраны данного изобретения, так как эти группы упомянуты в качестве всего лишь иллюстрации защитных групп для ОН, однако другие группы, обладающие вышеуказанной функцией, могут быть известны квалифицированному специалисту в данной области и подразумевают, что они также входят в рамки настоящего изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемые соли, пролекарства» относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату, гидрату или любому другому соединению, которое, после введения пациенту, способно давать (прямо или непрямо) соединение, как описанное в данном контексте.

Однако нужно принимать во внимание, что фармацевтически неприемлемые соли также входят в рамки данного изобретения, так как они могут быть пригодны при получении фармацевтически приемлемых солей. Получение солей и пролекарств можно осуществлять способами, известными в данной области.

Например, фармацевтически приемлемые соли соединений, представленные в данном контексте, синтезируют из исходного соединения, которое содержит щелочной или кислотный остаток, при использовании стандартных химических способов. Как правило, такие соли, например, получают путем введения во взаимодействие свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты, в воде или в органическом растворителе, или в смеси обоих. Как правило, предпочтительны неводные среды, подобные диэтиловому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Примеры аддитивных солей кислот включают аддитивные соли неорганических кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как, например, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры аддитивных солей оснований включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция и аммония, и соли органических оснований, таких как, например, этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин и соли основных аминокислот.

Соединения согласно данному изобретению могут быть в кристаллической форме или в виде свободных соединений или в виде сольватов (например, гидратов) и подразумевают, что обе формы входят в рамки настоящего изобретения. Способы сольватации обычно известны в данной области.

Любое соединение, которое является пролекарством соединения формулы I, входит в объем и сущность данного изобретения. Термин «пролекарство», как используется в данной заявке, определен в данном контексте как означающий химическое соединение, подвергающееся химической дериватизации, такой, как замещение или введение другой химической группы для изменения (для фармацевтического применения) любого из его физико-химических свойств, таких как растворимость или биодоступность, например, сложноэфирные и простые эфирные производные активного соединения, которые дают активное соединение, по существу, после введения субъекту. Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного активного соединения известны квалифицированному специалисту в данной области и могут быть найдены, например, в руководстве Krogsgaard-Larsen и др. «Textbook of Drugdesign and Discovery», Taylor & Francis (апрель 2002 года).

Подразумевают, что любое соединение, упомянутое в данном контексте, представляет собой такое конкретное соединение, а также некоторые вариации или формы. В особенности соединения, упомянутые в данном контексте, могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений, упомянутых в данном контексте, и их смеси рассматриваются в рамках настоящего изобретения. Таким образом, подразумевают, что любое данное соединение, упомянутое в настоящем контексте, представляет собой любое одно из рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, одной или более атропоизомерных форм и их смесей. В особенности соединения согласно настоящему изобретению, представленные вышеописанной формулой I, могут включать энантиомеры, в зависимости от их асимметрии, или диастереоизомеры. Стереоизомерия по двойной связи также возможна, следовательно, в некоторых случаях молекула может существовать в виде (Е)-изомера или (Z)-изомера. Если молекула содержит несколько двойных связей, то каждая двойная связь имеет свою стереоизомерию, которая может быть такой же или другой, чем стереоизомерия других двойных связей в молекуле. Отдельные изомеры и смеси изомеров входят в рамки настоящего изобретения.

Кроме того, соединения, упомянутые в данном контексте, могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е., цис- и транс-изомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров. В особенности термин «таутомер» относится к одному из двух или более структурных изомеров соединения, которые существуют в равновесии и без труда превращаются из одной изомерной формы в другую. Общеизвестными таутомерными парами являются амин-имин, амид-имид, кето-енол, лактам-лактим и т.д. Кроме того, подразумевают, что любое соединение, упомянутое в данном контексте, представляет собой гидраты, сольваты и полиморфы и их смеси, когда такие формы существуют в среде. В дополнение соединения, упомянутые в данном контексте, могут существовать в меченых изотопами формах. Все геометрические изомеры, таутомеры, атропоизомеры, гидраты, сольваты, полиморфы и меченые изотопами формы соединений, упомянутые в данном контексте, и их смеси входят в рамки настоящего изобретения.

Для обеспечения более краткого описания некоторые из количественных выражений, представленных в данном контексте, не квалифицированы термином «примерно». Понятно, что используют ли термин «примерно» определенно или нет, подразумевают, что каждое количество, указанное в данном контексте, относится к реальной данной величине, и также подразумевают, что оно относится к приближению к такой данной величине, которая должна быть разумно обоснована заключением квалифицированного специалиста в данной области, включая эквиваленты и приближения, обусловленные экспериментальными условиями и/или условиями измерения в случае такой данной величины.

В соединениях общей формулы I, особенно предпочтительно, Y означает -CHR_ay-, -CR_ay=CR_by- и -CHR_ay-CR_by=CR_cy-, где R_ay, R_by и R_cy имеют значения, как описано выше.

Особенно предпочтительно, R_ay, R_by и R_cy означают водород и замещенный или незамещенный С₁-С₁₂-алкил. Более предпочтительно, R_ay, R_by и R_cy означают водород и замещенный или незамещенный С₁-С₆-алкил, и, еще более предпочтительно, означают водород, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный изопропил и замещенный или незамещенный бутил, включая замещенный или незамещенный трет-бутил, замещенный или незамещенный изобутил и замещенный или незамещенный втор-бутил. Предпочтительными заместителями вышеуказанных групп являются OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', защищенный ОН, замещенный или незамещенный С₁-С₁₂-алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂-алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂-алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждую из R'-групп независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, ОН, NO₂, NH₂, SH, CN, галогена, COH, CO-алкила, СООН, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенной или незамещенной гетероциклической группы. В случаях, где такие группы сами замещены, заместители можно выбирать из вышеприведенного перечня. Еще более предпочтительными заместителями вышеуказанных групп являются ОН, SCH₃, SH, NH₂, NHC(=NH)NH₂, CONH₂, COOH, фенил, п-, м- или о-гидроксифенил, индолил, включая 1-, 2- и 3-индолил, и имидазолил, включая 4- и 5-имидазолил. Водород и метил являются наиболее предпочтительными для групп R_ay, R_by и R_cy. Особенно, когда Y означает -CHR_ay-, тогда, особенно предпочтительно, R_ay означает метил, когда Y означает -CR_ay=CR_by-, тогда, особенно предпочтительно, R_ay означает водород и, особенно предпочтительно, R_by означает метил, и, когда Y означает -CHR_ay-CR_by=CR_cy-, тогда, особенно предпочтительно, R_ay означает водород или метил, особенно предпочтительно, R_by означает водород, и, особенно предпочтительно, R_cy означает метил.

Особенно предпочтительно, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ означают водород и замещенный или незамещенный С₁-С₁₂-алкил. Более предпочтительно, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ означают водород и замещенный или незамещенный С₁-С₆-алкил, и, даже более предпочтительно, означают водород, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный изопропил и замещенный или незамещенный бутил, включая замещенный или незамещенный трет-бутил, замещенный или незамещенный изобутил и замещенный или незамещенный втор-бутил. Предпочтительными заместителями вышеуказанных групп являются OR', =O, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галоген, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', защищенный ОН, замещенный или незамещенный С₁-С₁₂-алкил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂-алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₂-алкинил, замещенный или незамещенный арил и замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, где каждую из R'-групп независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, ОН, NO₂, NH₂, SH, CN, галогена, COH, CO-алкила, СООН, замещенного или незамещенного С₁-С₁₂-алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₂-алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенной или незамещенной гетероциклической группы. В случаях, где такие группы сами замещены, заместители можно выбирать из вышеприведенного перечня. Даже более предпочтительными заместителями вышеуказанных групп являются ОН, SCH₃, SH, NH₂, NHC(=NH)NH₂, CONH₂, COOH, фенил, п-, м- или о-гидроксифенил, индолил, включая 1-, 2- и 3-индолил, и имидазолил, включая 4- и 5-имидазолил. Водород, метил, изопропил, трет-бутил и бензил являются наиболее предпочтительными группами R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅. Конкретно, особенно предпочтительно, R₁, R₂, R₃ и R₄ означают водород. И, особенно предпочтительно, R₅ означает метил, изопропил и трет-бутил.

Особенно предпочтительным W является NR₇, где R₇ имеет значение, как описано выше.

Особенно предпочтительным R₆ является NR₈R₉ и OR₁₀, где R₈, R₉ и R₁₀ имеют значения, как описано выше, и, даже более предпочтительно, R₆ означает NR₈R₉.

Особенно предпочтительно, R₇ и R₈ означают водород и замещенный или незамещенный С₁-С₁₂-алкил. Более предпочтительно, R₇ и R₈ означают водород и замещенный или незамещенный С₁-С₆-алкил; и, даже более предпочтительно, означают водород, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, включая трет-бутил. Водород является наиболее предпочтительным.

В другом воплощении, особенно предпочтительно, что R₇ и R₅, вместе с соответствующим атомом азота и атомом углерода, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. В этом отношении, предпочтительной гетероциклической группой является гетероалициклическая группа, содержащая один, два или три гетероатома, выбираемые из атомов N, O или S, наиболее предпочтительно, один атом азота, и имеющая от 5 до примерно 10 атомов в цикле, наиболее предпочтительно, 5, 6 или 7 атомов в цикле. Пирролидиновая группа является наиболее предпочтительной.

Особенно предпочтительным является наличие одной или более дополнительных связей, в местах, обозначенных пунктирной линией. Более предпочтительным является наличие одной дополнительной связи между атомами углерода, к которым присоединены R₁ и R₂, и наличие одной или двух дополнительных связей между атомами углерода, к которым присоединены R₃ и R₄. В дополнение, стереохимия каждой двойной связи может существовать в виде (Е) или (Z). Отдельные изомеры и смеси этих изомеров входят в рамки настоящего изобретения.

В соединениях, где А означает: