Лечение опухолей с помощью антитела к vegf

Лечение опухолей с помощью антитела к vegf

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к лечению пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, с помощью антитела к VEGF, которое применяют в процессе или после лечения антителом к HER2.

Предпосылки создания изобретения

Ангиогенез принимает участие в патогенезе различных нарушений, включая плотные опухоли, синдромы внутриглазной неоваскуляризации, такие как пролиферативные ретинопатии или связанная с возрастом дегенерация желтого пятна (AMD), ревматоидный артрит и псориаз (Folkman J. и др., J. Biol. Chem. 267, 1992, сс.10931-10934; Klagsbrun М. и др., Annu. Rev. Physiol. 53, 1991, сс.217-239; и Garner A., Vascular diseases, в: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, 2-ое изд., под ред. Garner А. и Klintworth G.К., изд-во Marcel Dekker, New York, 1994, cc.1625-1710). В случае плотных опухолей неоваскуляризация приводит к тому, что опухолевые клетки приобретают преимущество с позиций роста и автономии пролиферации по сравнению с здоровыми клетками. Так, обнаружена корреляция между плотностью микрососудов в срезах опухоли и выживанием пациента, страдающего раком молочной железы, а также в случае некоторых других опухолей (Weidner N. и др., N. Engl. J. Med. 324, 1991, сс.1-6; Horak E.R. и др., Lancet 340, 1992, сс.1120-1124 и Macchiarini Р. и др., Lancet 340, 1992, сс.145-146).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) участвует в регуляции нормального и аномального ангиогенеза и неоваскуляризации, ассоциированной с опухолями и внутриглазными нарушениями (Ferrara N. и др., Endocr. Rev. 18, 1997, сс.4-25; Berkman R.A. и др., J. Clin. Invest. 91, 1993, сс.153-159; Brown L.F. и др., Human Pathol. 26, 1995, сс.86-91; Brown L.F. и др., Cancer Res. 53, 1993, cc. 4727-4735; Mattern J. и др., Brit. J. Cancer 73, 1996, cc. 931-934; и Dvorak H.F. и др., Am. J. Pathol. 146, 1995, cc. 1029-1039). Нейтрализующие антитела к VEGF подавляют рост различных человеческих линий опухолевых клеток в организме мышей (Kim К.J. и др., Nature 362, 1993, сс.841-844; Warren R.S. и др., J. Clin. Invest. 95, 1995, сс.1789-1797; Borgstrom Р. и др., Cancer Res. 56, 1996, сс.4032-4039; и Melnyk О. и др., Cancer Res. 56, 1996, сс.921-924). В WO 94/10202, WO 98/45332, WO 2005/00900 и WO 00/35956 описаны антитела к VEGF. Гуманизированное моноклональное антитело бевацизумаб (поступает в продажу под товарным знаком Avastin®) представляет собой антитело к VEGF, которое применяют для терапии опухолей и которое является единственным антиангиогенным лекарственным средством, разрешенным для лечения рака (WO 98/45331).

HER2 является представителем семейства рецепторов человеческого эпидермального фактора роста и обладает протеинкиназной активностью в своем цитоплазматическом домене. В опухолевых клетках происходит сверхэкспрессия HER2, и это коррелирует с неблагоприятным прогнозом и коротким временем выживания. Таким образом, HER2 представляет собой важную мишень при лечении рака молочной железы. Антитела к HER2 описаны у Takai N. и др., Cancer 104, 2005, сс.2701-2708; Yeon С.Н. и др., Invest. New Drugs 23, 2005, сс.391-409; Wong W.M. и др., Cancer Pract. 7, 1999, cc. 48-50; Albanell J. и др., Drugs Today (Bare). 35, 1999, cc. 931-46.

Трастузумаб (поступает в продажу под товарным знаком Herceptin®) представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к HER2, которое применяют для лечения метастатического рака молочной железы, характеризующегося сверхэкспрессией HER2/амплификацией гена HER2. Доклинические исследования продемонстрировали, что антитело обладает противоопухолевой активностью in vivo и in vitro. Кроме того, на мышиных моделях обнаружена аддитивная или повышенная в результате синергизма противоопухолевая активность трастузумаба при его применении в сочетании с различными противоопухолевыми агентами. В клинических исследованиях выявлено более продолжительное выживание пациентов, страдающих метастатическим раком молочной железы, который характеризуется сверхэкспрессией HER2.

В WO 2005/012531 описаны антитела, которые можно применять совместно с антителами к ErbB (например, антителом Herceptin®, известным также как трастузумаб) и/или антителом к VEGF (например, Avastin®, известным также как бевацизумаб) при лечении колоректального рака, метастатического рака молочной железы и рака почки. Согласно WO 2005/063816 антитела к VEGF можно объединять с антителами к ErbB при лечении метастатического рака молочной железы. Согласно WO 98/45331 можно повышать эффективность антитела к VEGF в отношении предупреждения или лечения заболевания путем введения антитела периодически или в сочетании с другим агентом, который обладает эффективностью в отношении таких состояний, например, с антителом, которое обладает способностью связываться с рецептором HER2. В WO 2005/00090 и WO 2003/077841 описана также комбинация антител к VEGF и антител к ЕгЬВ2, предназначенная для лечения опухолей. У Pegram M.D. и др., Seminars in Oncology 29, 2002, сс.29-37, описана комбинация антител к ЕrbВ2 с антителами к VEGF, применяемая при лечении рака молочной железы.

Практикующие онкологи сходятся во мнении, что отсутствие успеха в лечении рака не обязательно связано с ростом первичной опухоли, с которой, как правило, можно бороться с помощью хирургического вмешательства, а скорее с метастатическим распространением в другие органы. Регресс первичных опухолей, достигаемый с помощью различных цитотоксических лекарственных средств, не всегда является показателем антиметастатической активности per se. Наоборот, обнаружен повышенный уровень метастазирования в ответ на применение некоторых противораковых лекарственных средств (Geldof A.A. и др., Anticancer Res. 8, 1988, cc. 1335-1339; Murphy S.B., J. Clin. Oncol. 11, 1993, cc. 199-201; и De Larco J.E. и др., Cancer Res. 61, 2001, cc. 2857-2861). Очевидно, что существует потребность в разработке лекарственных терапий, мишенью которых является не только первичная опухоль, но которые обладают также способностью подавлять метастазы.

Такую антиметастатическую активность можно оценивать с помощью метода, описанного у Schneider Т. и др., Clin. Exp. Metas. 19, 2002, сс.571-582.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к применению антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пациента, который страдает рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе или после лечения антителом к HER2.

Следующим вариантом осуществления изобретения является применение антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или уменьшения метастазов у пациента, который страдает рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе или после лечения антителом к HER2.

Кроме того, изобретение относится к антителу к VEGF, предназначенному для лечения пациента, который страдает рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе или после лечения антителом к HER2.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является антитело к VEGF, предназначенное для предупреждения или уменьшения метастазов у пациента, который страдает рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе или после лечения антителом к HER2.

Предпочтительно лечение с помощью антитела к HER2 представляет собой монотерапию первой линии с использованием антитела к HER2.

Предпочтительно антитело к VEGF связывается с тем же эпитопом, что и бевацизумаб.

Предпочтительно антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб. Предпочтительно антитело к HER2 представляет собой трастузумаб. В предпочтительном варианте осуществления изобретения осуществляют совместное введение пациенту антитела к VEGF и антитела к HER2.

Настоящее изобретение относится также к изделию, представляющему собой контейнер, в который входит композиция, содержащая антитело к VEGF, и листовка-вкладыш в упаковке с инструкцией по применению композиции для введения антитела к VEGF пациенту, страдающему рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе или после лечения антителом к HER2.

Подробное описание изобретения

Понятие «VEGF» в контексте изобретения относится к фактору роста сосудистых эндотелиальных клеток (Swiss-Prot№Р 15692), его полученным в результате альтернативного сплайсинга формам (см., например, Leung D.W. и др., Science, 246, 1989, сс.1306-1309; и Houck K.А. и др., Mol. Endocrin. 5, 1991, сс.1806-1814) и активным фрагментам, предпочтительно N-концевым фрагментам.

Понятие «антитело к VEGF» в контексте настоящего изобретения относится к антителу, которое специфически связывается с VEGF и обладает антиангиогенной активностью. Связывание предпочтительного гуманизированного антитела к VEGF или варианта антитела к VEGF, предлагаемого в изобретении, с человеческим VEGF характеризуется значением Kd, составляющим не более чем примерно 1×10^-6 М и предпочтительно не более чем примерно 5×10^-9 М. Предпочтительно антитело к VEGF представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к VEGF (бевацизумаб), созданное согласно методу, описанному у Presta L.G. и др., Cancer Res. 57, 1997, сс.4593-4599. Предпочтительным антителом является бевацизумаб. Антитела к VEGF и методы их получения описаны, например, в US 6054297, US 2003/0190317, US 6632926, US 6884879 и US 2005/0112126.

Бевацизумаб содержит мутантные каркасные участки человеческого IgGl и антигенсвязывающие гипервариабельные участки мышиного моноклонального антитела к hVEGF, которое блокирует связывание человеческого VEGF с его рецепторами. Примерно 93% аминокислотной последовательности бевацизумаба, включающей большую часть каркасных участков, выведено из человеческого IgGl, а примерно 7% последовательности выведено из мышиного антитела А4.6.1. Бевацизумаб имеет молекулярную массу примерно 149000 Да и является гликозилированным. Бевацизумаб и метод его получения описаны в ЕР 1325932.

В контексте изобретения понятие «HER2» относится к имеющему молекулярную массу 185 кДа рецептору фактора роста, который обозначают также как neu и c-erbB-2 (Slamon D.J. и др., Science 235, 1987, сс.177-182; Swiss-Prot Р04626), функция которого связана с неопластической трансформацией клеток рака молочной железы человека. Сверхэкспрессия этого белка обнаружена у 20-30% пациентов, страдающих раком молочной железы, что коррелирует с региональным прогрессированием заболевания, повышенной вероятностью рецидива опухоли и уменьшенной продолжительностью жизни пациентов. У 30-40% пациентов, страдающих раком желудка, эндометрия, слюнных желез, немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы, яичника, перитонеальным раком, раком предстательной железы или колоректальным раком, также может иметь место сверхэкспрессия этого белка.

Понятие «антитело к HER2» согласно изобретению относится к антителу, которое специфически связывается с тем же эпитопом HER2, что и мышиное антитело к HER2 4D5, описанное у Hudziak и др., Mol. Cell. BioL 9, 1989, сс.1165-1172. Антитела к HER2, которые связываются с «характерным для 4D5 эпитопом HER2» («эпитоп 4D5 HER2»), включают само антитело к HER2 4D5, методы получения которого описаны например, в US 6054297, WO 89/06692, US 6399063, US 6165464, US 6054297, US 5772997, WO 2003/087131, WO 01/00245, WO 01/00238, WO 00/69460, WO 99/31140 и WO 98/17797. В предпочтительном варианте осуществления изобретения антитело к HER2 представляет собой трастузумаб, рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к HER2 (гуманизированная версия мышиного антитела к HER2 4D5, обозначенная как rhuМАт HER2 или трастузумаб), которое обладает активностью в клинических условиях для пациентов, страдающих сверхэкспрессирующим HER2 метастатическим раком молочной железы, которых ранее подвергали интенсивной противораковой терапии (Baselga и др., J Clin. Oncol. 14, 1996, сс.737-744). Трастузумаб и метод его получения описаны в EP 590058.

«Эпитоп 4D5» представляет собой область во внеклеточном домене ЕгЬВ2, с которым связывается антитело 4D5 (АТСС CRL 10463). Эпитоп примыкает к трансмембранной области ErbB2. Для скрининга антител, которые связываются с эпитопом 4D5, можно осуществлять общепринятый анализ перекрестного блокирования, например, описанный в: Antibodies, A Laboratory Manual, под ред. Harlow и David Lane, изд-во Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. В другом варианте для оценки того, связывается ли антитело с эпитопом 4D5 ErbB2, можно осуществлять эпитопное картирование.

Понятие «эпитоп» в контексте настоящего описания относится к белковой детерминанте, обладающей способностью специфически связываться с антителом. Как правило, эпитопы состоят из химически активных групп, расположенных на поверхности молекул, таких как боковые цепи аминокислот или сахаров, и они обычно имеют специфические характеристики трехмерной структуры, а также специфические характеристики зарядов. Известны конформационные и неконформационные эпитопы, характеризующиеся тем, что связывание с первым, в отличие от связывания с последним, утрачивается в присутствии денатурирующих растворителей. В зависимости от размера антигена, которому принадлежит эпитоп, у одного антигена может быть доступно более одного эпитопа, что естественно, приводит к возможности того, что на каждый антиген может приходиться более одного сайта связывания антитела (т.е. эпитопа).

Антитела могут вырабатываться в ответ на обработку, например, человеческими, мышиными или крысиными полипептидами. Под объем изобретения подпадают антитела, как поликлональные, так и моноклональные, которые специфически распознают антиген-мишень. Для получения указанных антител используют стандартные иммунологические методы, известные специалистам в данной области. Антитела могут быть поликлональными или моноклональными, или их можно получать рекомбинантно, такие как гуманизированные антитела. Определение того, связывается или не связывается антитело с тем же эпитопом, что и известное терапевтическое антитело, легко можно осуществлять с помощью системы конкурентного анализа.

Возможное перекрывание эпитопов двух антител, связывающихся с одним и тем же антигеном-мишенью, можно определять с помощью системы конкурентного анализа. Для этой цели, например, можно применять ферментный иммуноанализ, который позволяет оценивать степень, с которой новое антитело конкурирует с известным антителом за связывание с иммобилизованным антигеном-мишенью. Для этой цели соответствующий иммобилизованный антиген-мишень инкубируют с известным антителом в меченой форме и избытком рассматриваемого антитела. Путем определения связывания метки можно легко оценивать степень, с которой рассматриваемое антитело может вытеснять известное антитело из сайта связывания (т.е. эпитопа). Если замещение составляет более 10%, предпочтительно более 20%, при такой же концентрации или более высоких концентрациях, предпочтительно в случае 10⁵-кратного избытка рассматриваемого антитела относительно известного антитела, то имеет место перекрывание эпитопов. Это означает, что рассматриваемое антитело связывается с тем же эпитопом, что и известное антитело.

Понятие «антиген-мишень» относится к биологической молекуле, которая связывается соответствующим ей терапевтическим антителом. Например, антигеном-мишенью терапевтического антитела к HER2 (т.е. ErbB2 или p185^neu) типа Herceptin® или Omnitarg®, является HER2, терапевтического антитела к EGFR типа Erbitux®, является EGFR, терапевтического антитела к VEGF типа Avastin®, является VEGF. Антиген-мишень может представлять собой либо растворимый, т.е. секретируемый или выделяемый антиген-мишень, либо связанный с (клеточной) мембраной антиген-мишень.

Иммуноанализы хорошо известны специалистам в данной области. Методы осуществления таких анализов, а также их практическое применение и процедуры обобщены в соответствующих руководствах. Примерами соответствующих руководств являются Tijssen P., Preparation of enzyme-antibody or other enzyme-macromolecule conjugates, в: Practice and theory of enzyme immunoassays, под ред. Burdon R.H. и v. Knippenberg P.H., изд-во Elsevier, Amsterdam, 1990, cc. 221-278; и различные тома Methods in Enzymology, под ред. Colowick S.P. и Caplan N.O., изд-во Academic Press, в которых описаны методы иммунологического выявления, прежде всего тома 70, 73, 74, 84, 92 и 121.

Подразумевается, что понятие «сверхэкспрессия» белка рецептора HER2 относится к аномальному уровню экспрессии белка рецептора HER2 в клетке, полученной из опухоли конкретной ткани или органа пациента, относительно уровня экспрессии в здоровой клетке, полученной из этой же ткани или органа. Пациентов, которые страдают раком, характеризующимся сверхэкспрессией рецептора HER2, можно выявлять с помощью стандартных анализов, известных в данной области. Предпочтительно сверхэкспрессию оценивают в фиксированных клетках замороженных или погруженных в парафин срезов ткани с помощью иммуногистохимического (ИГХ) обнаружения. С помощью гистологического окрашивания можно выявлять локализацию целевого белка и можно оценивать уровень его экспрессии в опухоли как качественно, так и полуколичественно. Такие ИГХ-анализы известны в данной области и включают анализ в клиническом исследовании (Clinical Trial Assay (CTA)), поступающий в продажу тест фирмы LabCorp 4D5 и поступающий в продажу тест фирмы DAKO HercepTest® (фирма DAKO, Карпинтерия, шт.Калифорния). Последний анализ основан на оценке степени специфического окрашивания клеток, с использованием шкалы баллов от 0 до 3+ обозначает нормальный уровень экспрессии, 3+ обозначает наиболее высокую положительную экспрессию) для идентификации рака, характеризующегося сверхэкспрессией белка HER2 (см. полную предоставленную информацию о Herceptin® (трастузумаб), сентябрь 1998 г., фирма Genentech Inc., Сан-Франциско, шт.Калифорния). Так, для пациентов, рак которых характеризуется сверхэкспрессией белка HER2 на уровне 1+, 2+ или 3+, предпочтительно 2+ или 3+, более предпочтительно 3+, должно оказывать благоприятное воздействие применение способов лечения, предлагаемых в настоящем изобретении.

Понятие «HER2-позитивный рак» относится к раковому заболеванию, такому как рак молочной железы, рак желудка, рак эндометрия, рак слюнных желез, немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак яичника, перитонеальный рак, рак предстательной железы или колоректальный рак, который характеризуется сверхэкспрессией белка HER2.

HER2-позитивный рак может представлять собой, например, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (NSCL), альвеолярно-клеточный рак легкого, рак костной ткани, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, ректальный рак, рак анальной области, рак желудка, гастральный рак, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеиспускательного канала, печеночноклеточную карциному, карциному почечной лоханки, мезотелиому, печеночноклеточный рак, рак желчного пузыря, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарную лимфому, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), опухоли спинномозговых позвонков, глиому ствола головного мозга, мультиформную глиому, астроцитомы, невриномы, эпендимомы, медуллобластомы, менингиомы, плоскоклеточные карциномы, аденомы гипофиза, включая устойчивые варианты любого из перечисленных выше видов рака или комбинацию одного или нескольких вышеперечисленных видов рака. Предраковое состояние или повреждение включает, например, группу таких состояний или повреждений, как оральная лейкоплакия, старческий кератоз (солнечный кератоз), предраковые полипы ободочной или прямой кишки, гастральную эпителиальную дисплазию, аденоматозную дисплазию, наследственный неполипозный раковый синдром ободочной кишки (HNPCC), язва пищевода Баррета, дисплазия мочевого пузыря и предраковые состояния шейки матки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения рак представляет собой рецидивирующий HER2-позитивный рак молочной железы, который можно лечить предпочтительно в процессе или после монотерапии первой линии с использованием антитела к HER2, где антитело к HER2 предпочтительно представляет собой трастузумаб.

Понятие «рак молочной железы» относится к неконтролируемому росту аномальных клеток молочной железы. Оно включает относящуюся к протоку карциному in situ, инвазивную относящуюся к протоку карциному in situ, карциному долек in situ, инвазивную карциному долек, медуллярную карциному, болезнь Педжета (рак соска) и метастатический рак молочной железы.

Понятие «рецидивирующий рак» относится к неконтролируемому росту аномальных клеток у страдающих раком пациентов, которые первоначально реагировали на предыдущую терапию, но у которых терапевтический ответ не сохранился. Понятие «рецидивирующий HER2-позитивный рак» относится к неконтролируемому росту аномальных клеток, характеризующихся сверхэкпрессией белка HER2, у страдающих раком пациентов, которые первоначально реагировали на предыдущую терапию с использованием антитела к HER2, предпочтительно трастузумаба, но у которых терапевтический ответ не сохранился в процессе лечения указанным антителом к HER2. Страдающие опухолью пациенты, которые первоначально реагировали на предшествующую терапию с использованием антитела к HER2, предпочтительно трастузумаба, но у которых терапевтический ответ не сохранился, обозначены как «пациенты на стадии рецидива».

Терапевтический ответ (RE) оценивают на основе медицинского заключения лечащего врача по результатам клинических и лабораторных исследований, которые, как правило, применяют в данной области для оценки воздействия лечения на пациента. Такие данные можно получать, например, на основе клинического обследования, цитологических и гистологических методов, эндоскопии и лапароскопии, ультразвукового обследования, КТ (компьютерная томография) и ЯМР-томографии, рентгеноскопии грудной клетки и маммографии, и на основе оценки концентрации опухолевых маркеров, таких как КЭА (карциноэмбриональный антиген), Cyfra, CA15-3, интерлейкин 8 и растворимый HER2. Предпочтительно можно использовать критерии RECIST (критерии оценки ответа плотных опухолей) для определения ответа опухоли (RE) (Therasse Р. и др., J. Nat. Cancer Institute 92, 2000, сс.205-216).

Согласно этим RECIST-критериям ответ плотных опухолей (Therasse Р. и др., J.Nat. Cancer Institute 92, 2000, сс.205-216) классифицируют в зависимости от увеличения объема или регресса опухолей (например, по данным КТ) по 4 уровням: полный ответ (CR) или частичный ответ (PR), стабильное состояние болезни (SD) и прогрессирующее состояние болезни (PD) (см. таблицу 1). Кроме того, Европейской организацией по исследованию и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)) предложена классификация по 4 приведенным ниже уровням в зависимости от метаболизма опухолей, что оценивают с помощью позитронной эмиссионной томографии с использованием 2-[¹⁸F]-фтор-2-дезоксиглюкозы (ФДГ-ПЭТ) (Young Н. и др., Eur. J. Cancer 35, 1999, сс.1773-1782 и Kellof G. J. и др., Clin. Cancer Res. 11, 2005, cc. 2785-2808): полный метаболический ответ (CMR) или частичный метаболический ответ (PMR), стабильное метаболическое состояние болезни (SMD) и прогрессирующее метаболическое состояние болезни (PMD) (см. таблицу 2).

Таблица 1
КТ-критерии (по RECIST)
KT-оценка: Изменение в сумме наиболее длинных диаметров	RECIST
Исчезновение; подтверждено на 4 неделе (после начала лечения)	CR
Снижение на 30%; подтверждено на 4 неделе	PR
Не выполняются ни PR-, ни PD-критерии	SD
Повышение на 20%, не зафиксированы ни CR, PR, SD перед усилением болезни	PD

Таблица 2
Предложенные ФДГ-ПЭТ - критерии (no EORTC, см. Young H. и др., Eur J Cane 35, 1999, cc. 1773-1782
ПЭТ-оценка	Предложенные ФДГ-ПЭТ-критерии
Полное отсутствие поглощения опухолью 2-[18F]-фтор-2-дезоксиглюкозы (ФДГ)	CMR
Снижение минимум на 15-25% стандартизованного объема поглощения (SUV) после одного цикла лечения и >25% после более одного цикла лечения	PMR
Повышение стандартизованного объема поглощения (SUV) <25% или снижение SUV <15%. Отсутствие заметного повышения уровня поглощения ФДГ опухолью	SMD
Повышение SUV>25% Заметное повышение поглощения опухолью ФДГ (>20% наиболее длинного размера). Появление новых областей поглощения ФДГ в метастатических повреждениях	PMD

Таким образом, наиболее предпочтительно «Ответ (RE)» и «Отсутствие ответа (NR)» согласно настоящему изобретению определяют на основе данных, полученных путем комбинации компьютерной томографии (КТ) и позитронной эмиссионной томографии с использованием 2-[Р]-фтор-2-дезоксиглюкозы (ФДГ-ПЭТ) (Kellof G.J. и др., Clin. Cancer Res. 11, 2005, сс.2785-2808 и Young Н. и др., Eur. J. Cane. 35, 1999, сс.1773-1782), с использованием описанных выше и RECIST-, и ФДГ-ПЭТ-критериев. Таким образом, наличие Ответа (RE) и Отсутствие ответа (NR) согласно настоящему изобретению определяют следующим образом:

Ответ (RE): CR или PR определяют с помощью KT-RECIST-критерия (таблица 1) и одновременно определяют CMR или PMR посредством ФДГ-ПЭТ (таблица 2). Таким образом «Ответ» (RE) означает соответствие одному из четырех вариантов объединенной КТ- или ПЭТ-оценки: CR и CMR, PR и PMR, CR и PMR, и PR и CMR.

Отсутствие ответа (NR): SD или PD определяют на основе KT-RECIST-критерия (таблица 1) и одновременно определяют SMD или PMD с помощью ФДГ-ПЭТ (таблица 2). Таким образом, «Отсутствие ответа» (NR) означает соответствие одному из четырех вариантов объединенной КТ- или ПЭТ- оценки: SD и SMD, SD и PMD, PD и SMD, и PD и PMD.

Как правило, ответ определяют примерно через 3-8 недель, предпочтительно примерно через 6 недель, после начала лечения. Этот ответ определяют, как правило, повторно, с интервалами 4-8 недель, предпочтительно 6-8 недель. Когда при первом определении идентифицирован выраженный ответ (RE), то рецидив (что означает «Отсутствие ответа» (NR) после первого определения) может быть обнаружен не ранее, чем при определении второго ответа. Лечение с использованием антитела к VEGF начинают максимально рано после определения рецидива HER2-позитивного рака. Предпочтительно лечение с использованием антитела к VEGF пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, начинают не раньше, чем через 12 недель, более предпочтительно через 15 недель и наиболее предпочтительно через 18 недель, с момента времени, когда начато лечение с использованием антитела к HER2. В предпочтительном варианте осуществления изобретения рак, подлежащий лечению, представляет собой рецидивирующий HER2-позитивный рак, предпочтительно рецидивирующий HER2-позитивный рак молочной железы.

Понятие «пациент, страдающий рецидивирующим HER2-позитивным раком» относится к пациенту, у которого при первой оценке ответ классифицирован как «Ответ» (RE), а второй или последующие ответы классифицированы как «Отсутствие ответа» (NR).

В контексте настоящего описания понятие «пациент» предпочтительно относится к человеку, нуждающемуся в лечении рака или предракового состояния или повреждения. Однако понятие «пациент» относится также среди прочего к животным кроме человека, предпочтительно млекопитающим, таким как собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи, овцы и приматы кроме человека, которые нуждаются в лечении.

Понятие «группа» относится к группе пациентов, а также к подгруппе пациентов.

Изобретение относится к применению антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе или после лечения антителом к HER2.

Изобретение относится также к антителу к VEGF, которое предназначено для лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе или после лечения антителом к HER2. Антитело к VEGF предпочтительно представляет собой бевацизумаб, который предпочтительно вводят после монотерапии первой линии с использованием трастузумаба.

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является применение антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе лечения антителом к HER2. Это относится к применению антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, которое заключается в том, что совместно вводят антитело к VEGF и антитело к HER2 пациенту после рецидива HER2-позитивного рака.

Таким образом, лекарственное средство вводят пациенту в процессе лечения антителом к HER2. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является применение антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе монотерапии первой линии антителом к HER2. Таким образом, предпочтительно лекарственное средство вводят пациенту в процессе монотерапии первой линии антителом к HER2.

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является применение антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, после лечения антителом к HER2. Это относится к применению антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, заключающемуся в том, что вводят антитело к VEGF индивидуально пациенту после рецидива HER2-позитивного рака. Таким образом, предпочтительно лекарственное средство вводят пациенту после лечения антителом к HER2. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является применение антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, после монотерапии первой линии антителом к HER2. Таким образом, предпочтительно лекарственное средство вводят пациенту после монотерапии первой линии антителом к HER2.

Предпочтительно антитело к VEGF связывается с тем же эпитопом, что и бевацизумаб.

Предпочтительно антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб.

Предпочтительно антитело к HER2 представляет собой трастузумаб.

Понятие «терапия первой линии» в контексте настоящего описания относится к первому типу лекарственной терапии, применяемой для лечения рака или метастазов. Она может представлять собой вспомогательную или невспомогательную химиотерапию или иммунотерапию, которую осуществляют сразу после диагностирования и/или операции. Понятие «вспомогательная химиотерапия или иммунотерапия» в контексте настоящего описания относится к лечению после операции с целью предупреждения рецидива рака, понятие «невспомогательная химиотерапия или иммунотерапия» в контексте настоящего описания относится к лечению, применяемому до операции с целью снижения размера опухоли. Понятие «химиотерапия» в контексте настоящего описания относится к химиотерапии рака, для которой применяют химические или биохимические субстанции типа цитотоксических лекарственных средств, таких как 5-фторурацил, или терапевтические средства направленного действия, предназначенные для лечения рака, такие как моноклональные антитела типа трастузумаба, или ингибиторы киназ, такие как эрлотиниб.

Понятие «монотерапия первой линии» в контексте настоящего описания относится к терапии первой линии, как она определена выше, с использованием одной химической или биохимической субстанции (в противоположность понятию «комбинированная терапия первой линии», которое относится к терапии первой линии, для которой используют два или большее количество химических или биохимических субстанций).

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является совместное введение антитела к VEGF и антитела к HER2 пациенту.

Понятие «способ приготовления лекарственного средства» относится к приготовлению лекарственного средства, предназначенного для применения при показаниях, указанных в настоящем описании, и, в частности, предназначенного для лечения опухолей, метастазов опухолей или рака в целом.

Изобретение относится также к способу лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе или после лечения антителом к HER2, заключающемуся в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве антитело к VEGF.

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, в процессе лечения антителом к HER2, заключающийся в том, что пациенту совместно вводят в терапевтически эффективном количестве антитело к VEGF и антитело к HER2 после рецидива HER2-позитивного рака.

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ лечения пациента, страдающего рецидивирующим HER2-позитивным раком, после лечения антителом к HER2, заключающийся в том, что пациенту вводят в терапевтически эффективном количестве только антитело к VEGF после рецидива HER2-позитивного рака.

Понятие «лечение» в контексте настоящего описания, если не указано иное, означает реверсию, ослабление, ингибирование развития или предупреждение, либо частичное, либо полное, роста опухолей, метастазов опухолей или других вызывающих рак или неопластических клеток у пациента. Понятие «лечение» в контексте настоящего описания, если не указано иное, относится к акту лечения.

Понятие «способ лечения» или его эквиваленты, применительно, например, к раку, относится к процедуре или последовательности действий, направленных на снижение или элиминацию количества раковых клеток в организме пациента или облегчение симптомов рака. «Способ лечения» рака или другого пролиферативного нарушения не обязательно означает, что раковые клетки или другое нарушение должны быть фактически элиминированы, что количество клеток или степень другого нарушения должны быть фактически снижены, или что симптомы рака или другого нарушения должны быть фактически ослаблены. Часто способ лечения рака можно осуществлять даже при небольшой вероятности успеха, но, если при этом с учетом истории болезни или ожидаемой продолжительности жизни пациента, тем не менее можно ожидать благоприятного воздействия лечения.

Очевидно, что антитела вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве, которое представляет собой количество предлагаемого в изобретении соединения или комбинации, которое должно вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которое выбирается исследователем, ветеринаром, доктором медицины или другим клиницистом.

Количество вводимого антитела к VEGF или совместно вводимых антитела к VEGF и антитела к HER2 и время введения должны зависеть от типа (вид, пол, возраст, вес и т.д.) и состояния пациента, подлежащего лечению, и серьезности заболевания или состояния, подлежащего лечению. Как правило, используют общепринятые дозы антитела к VEGF и антитела к HER2 типа бевацизумаба и трастузумаба. Например, дозы, в которых можно применять антитела, предлагаемые в изобретении, могут составлять примерно от 1 мкг /кг до 50 мг/кг (например, 0,1-20 мг/кг) антитела, и их вводят один или несколько раз или путем непрерывной инфузии. Обычно типичная суточная доза может составлять от примерно 1 мкг/кг до примерно 100 мг/кг. В предпочтительном объекте изобретения антитела вводят каждые две-три недели в дозе от примерно 1 до примерно 15 мг/кг. Предпочтительная доза трастузумаба представляет собой ударную дозу 4 мг/кг, которую вводят путем непрерывной инфузии, и затем в течение 3 недель вводят путем непрерывных инфузии от 2 до 6 мг/кг, предпочтительно 2 мг/кг, до выявления развития заболевания. Предпочтительная доза бевацизумаба составляет от 5 до 15 мг/кг, предпочтительно от 5 до 10 мг/кг, более предпочтительно 5 мг/кг, один раз в день ежедневно в течение 14 дней в виде IV-инфузии.

Понятие «в процессе лечения антителом к HER2» относится к «совместному применению» или «совместному введению» антитела к VEGF, которое вводят в дополнение к антителу к HER2. «Совместное применение» означает, что антитело к VEGF вводят в дополнение к антителу HER2 либо одновременно, либо последовательно. Совместное применение может быть одновременным или последовательным в любом порядке, предпочтительно в течение времени, когда оба (или все) действующие вещества одновременно проявляют их биологическую активность. Когда оба антитела применяют одновременно, то дозу вводят в один и тот же день в виде одного введения, например, с помощью одной непрерывной инфузии. Когда оба антитела применяют последовательно, то дозу вводят либо в один и тот же день в виде двух отдельных введений, например, путем двух отдельных непрерывных инфузий, либо одно антитело вводят в день 1, а второе антитело вводят в день 2-7, предпочтительно в день 2-4. Понятия «совместное применение» или «совместное введение» в контексте поддерживающих доз антитела к VEGF и а