N-бензиламид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидное действие

N-бензиламид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидное действие

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, производным изохинолина, а именно, новому биологически активному N-бензиламид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлориду (1) формулы:

обладающему инсектицидным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской дезинсекции в качестве инсектицида

Ближайшими структурными аналогами к заявляемому соединению являются соединения общей формулы 2, проявляющие гипертензивный или гипотензивный эффекты [Синтез амидов 2-(3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты и их влияние на артериальное давление / Е.С.Лиманский, А.Г.Михайловский, Б.Я.Сыропытов, М.И.Вахрин // Хим.-фарм. журнал. - 2009. - Т.43. - №1. - С.5-7].

R¹=H, CH₃

NR²R³=NH₂; NHC₆H₃(CH₃)₂-2,4; NHPr-i; ; ; ; ; NH₂CH₂C₆H₅

Данных о наличии у них инсектицидной активности в литературе не имеется.

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных изохинолина соединений, обладающих инсектицидной активностью. Поставленная цель достигается получением N-бензиламида 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида (1), который синтезируют реакцией циклоконденсации алкилированного эвгенола с соответствующим нитрилом [Эвгенол в синтезе производных изохинолиновых алкалоидов / А.Г.Михайловский, О.В.Сурикова, Е.С.Лиманский, М.И.Вахрин // Химия природных соединений. - 2012. - №2. - С.254-256].

Методика получения N-бензиламида 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорида. Смесь 21.6 мл (0.12 моль) эвгенола (a), 12.1 (0,15) моль йодистого этила (йодэтана) и 0.5 г (0.019 моль) 18-краун-6 в присутствии 20 г (0.36 моль) КОН в 150 мл бензола интенсивно перемешивают при температуре 40-50°C в течение двух часов, а затем охлаждают до 20°C. Охлажденный раствор отфильтровывают, промывая щелочь бензолом два раза по 50 мл. Фильтрат отгоняют до объема примерно 70 мл.

К полученному бензольному раствору соединения (b) добавляют 17,4 г (0,1 моль) бензиламида цианоуксусной кислоты, 15 мл ледяной уксусной кислоты, а затем по каплям 30 мл концентрированной серной кислоты. Смесь интенсивно перемешивают при температуре 50-60°C в течение 30 минут, после чего выливают в 30 мл ледяной воды и отделяют бензольный слой. Водную фазу нейтрализуют раствором аммиака. Кристаллический осадок основания, выпадающий при охлаждении до 5-7°C, отфильтровывают, сушат, растворяют в 250 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид, который отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход гидрохлорида 1 составляет 6,5 г (65%). Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, устойчивое при хранении. Т_пл. 210°C. Вычислено, % C 65,58; H 6,75; N 6,95; Cl 8,79. C₂₂H₂₆N₂O₃ HCl. Найдено, % C 64,98; H 6,65; N 6,75; Cl 9,01.

Спектр ЯМР ¹H гидрохлорида 1 снят при рабочей частоте 300 МГц, внутренний эталон ГМДС. Спектр соединения 1 (CDCl₃, δ, м.д., J, Гц): 1.39 (3H, т, J=7, CH₃CH₂); 1.46 (3H, д, J=1, 3-СН₃); 2.81 (2Н, дд, J_AB=8,4-СН₂); 3.17 (1Н, м, 3-H); 3.90 (3H c, СН₃O); 4.16 (2Н, к, J=7, CH₃CH₂O); 4.25 (2Н, c, NHCH₂); 4.45 (2Н, уш.с, CH₂CO); 6.65 (1H, c, 5-H); 7.13-7.17 (5H, м, СН₂С₆Н₅); 9.30 (1Н, c, NH амида); 7.83 (1Н, c, 8-H); 14.01 (1H, с, NH⁺ цикла).

ИК-спектр снят для соединения 1 в виде основания в растворе CHCl₃ в концентрации 0.01 моль/л. Основание соединения 1 получено обработкой раствора соответствующего гидрохлорида раствором NH₃ с последующей экстракцией основания эфиром, сушкой и отгонкой растворителя. В ИК- спектре присутствуют уширенные полосы поглощения хелатированных групп C=O (1600-1620 см^-1) и NH цикла (3100-3150 см^-1), что свидетельствует о том, что основание молекулы имеет Z-конфигурацию, стабилизированную внутримолекулярной водородной связью.

Соединение 1 исследовали на наличие инсектицидной активности. Инсектицидная активность изучалась на личинках комаров Chironomidae. В 0.1% раствор исследуемого соединения помещали личинки комаров (мотыль) и фиксировали время наступления смерти. В качестве эталона сравнения использовали имидаклоприд (танрек). Результаты исследования приведены в таблице.

Таблица
Инсектицидная активность заявляемого соединения и эталона сравнения
Соединение	Продолжительность жизни личинок, мин	ЛД50, мг/кг
Имидаклоприд (танрек)	38,1±2,36	112 (64,8-163,9)
N-бензиламид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид	32,8±3,72	1720 (729-3325)

Острую токсичность определяли при пероральном введении нелинейным белым мышам массой 20-25 г. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.]. Острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения составила 1720 (729-3325) мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение 1-N-бензиламид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид проявляет инсектицидное действие, равное активности имидаклоприда, но менее токсичное в 15,4 раза.

N-бензиламид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидное действие: