Производные фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолов в качестве средства для снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе, способы их получения, фармакологическое средство на их основе и способ снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе

Производные фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолов в качестве средства для снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе, способы их получения, фармакологическое средство на их основе и способ снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к применению химических соединений в области медицины и может быть использовано как средство при изготовлении фармакологических препаратов для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний.

Неконтролируемая агрегация определенных типов белков является ключевым звеном развития нейродегенеративных процессов, лежащих в основе патогенеза многих нейродегенеративных заболеваний. Накопление в нервной системе различных промежуточных (олигомеров, протофибрилл) и конечных (фибриллярных и аморфных отложений) продуктов, многие из которых обладают цитотоксическими свойствами, приводит к функциональным нарушениям и, в конечном итоге, к гибели нейронов. Такой тип патологии, получивший название протеинопатия, объединил в одну группу неврологические расстройства с существенно различающимися клиническими проявлениями патологии [Шелковникова Т.А., Куликова А.А., Цветков Ф.О., Петере О., Бачурин C.O., Бухман В.Л., Нинкина Н.Н. (2012). Протеинопатии - формы нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит патологическая агрегация белков. Молекулярная биология. Т. 46, №3. С:402-415; Шелковникова Т.А., Устюгов А.А., Смирнов А.П., Скворцова В.И., Бухман В.Л., Бачурин C.O., Нинкина Н.Н. Мутации в гене FUS, ассоциированные с наследственными формами бокового амиотрофического склероза, влияют на клеточную локализацию кодируемого белка и его способность к агрегации. ДАН, 2011, Т.438, №3, С.422-426]. В эту группу заболеваний входят такие широко распространенные и в настоящее время неизлечимые нейродегенеративные расстройства, как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), боковой амиотрофический склероз (БАС), фронтотемпоральная деменция (ФТД). К протеинопатиям относятся и наследственные заболевания, например хорея Гентингтона, а также широкая группа прионовых болезней.

Принято считать, что вероятная причина развития болезни Альцгеймера, являющейся наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, связана с формирование патологических агрегатов тау-белков, образующих нейрофибриллярные клубки, и амилоидных бляшек [Spillantini M.G. and Goedert М. Tau protein pathology in neurodegenerative diseases Trends Neurosci. (1998) 21, 428-433].

До сих пор лечение протеинопатий является преимущественно симптоматическим, поскольку не разработаны эффективные средства, непосредственно воздействующие на патогенетический процесс, лежащий в основе заболевания.

В настоящее время процесс неконтролируемой агрегации белков рассматривается как одна из важнейших мишеней для создания нового поколения терапевтических средств, которые позволят модифицировать процессы, лежащие в основе развития нейродегенерации, и тем самым замедлить течение болезни или даже остановить патологический процесс [Jacobsen J.S., Reinhart P., Pangalos M.N. NeuroRX. 2005. vol. 2(4). p: 612-626; Walker L.C., Ibegbu C.C., Todd C.W., Robinsona H.L., Juckere M., LeVine H 3rd, Gandy S. Biochemical Pharmacology. 2005. vol.69. p:1001-1008; Christensen D.D. CNS Spectrums. 2007. vol.12. p:113-123].

Известно, что производное гамма-карболина - отечественный антигистаминный препарат димебон, проявляет способность блокировать неконтролируемую агрегацию некоторых белков в нервной системе, которую связывают с развитием целого ряда нейродегенеративных заболеваний. Так, было показано, что димебон избирательно ингибирует агрегацию белка гамма-синуклеина, участвующего в патогенезе БАС [С.О. Бачурин, А.А. Устюгов, О. Петере, Т.А. Шелковникова, В.Л. Бухман, Н.Н. Нинкина. Блокада нейродегенеративных процессов, вызванных протеинопатией, как новый механизм действия нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих препаратов. ДАН, 2009, 428(2), 262-265; А.А. Ustyugov, Т.A. Shelkovnikova, V.S. Kokhan, I.V. Khritankova, О. Peters, V.L. Buchman, S.O. Bachurin, and N.N. Ninkina (2012) Dimebon Reduces the Levels of Aggregated Amyloidogenic Protein Forms in Detergent-Insoluble Fractions In Vivo. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol.152, No.6, p.731-733; Bachurin S.O., Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A., Peters O., Khritankova I., Afanasieva M.A., Tarasova T.V., Alentov I.I., Buchman V.L., Ninkina N. (2012) Dimebon slows progression of proteinopathy in γ-synuclein transgenic mice. Neurotoxicity Research 22(1), 33-42]. Вместе с тем димебон не влиял на патологически процессы, связанные с системой альфа-синуклеинов [Shelkovnikova Т.А., Ustyugov А.А., Millership S., Peters О., Anichtchik О., Spillantini M.G., Buchman V.L., Bachurin S.O., Ninkina N.N. Dimebon does not ameliorate pathological changes caused by expression of truncated (1-120) human alpha-synuclein in dopaminergic neurons of transgenic mice. Neurodegenerative Diseases. 2011. T.8, №6. P.430-437]. Установлено, что димебон способен улучшать состояние экспериментальных животных, у которых генетически вызвано усиленное образование тау-агрегатов - характерных патологических образований при БА [Peters О.М., Connor-Robson N., Sokolov V.B., Aksinenko A.Y., Kukharsky M.S., Bachurin S.O., Ninkina N.N., Buchman V.L. Chronic administration of dimebon ameliorates pathology in TauP301S transgenic mice. J. Alzheimers Dis. 2013; 33(4): 1041-9].

Недавно было показано, что димебон способен также уменьшать образование патологических агрегатов белка TDP-43, связанного с развитием БАС и ФТД. Причем это действие усиливается при совместном введении димебона и лекарственного препарата - метиленовый синий, относящегося к группе производных фенотиазина [Makiko Yamashita, Takashi Nonaka, Fuyuki Kametani, Tetsuaki Arai, Haruhiko Akiyama, Vladimir L. Buchman, Natalia Ninkina, Sergey O. Bachurin, Shahin Zibaee, Michel Goedert, Masato Hasegawa. Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models. FEBS Letters, 2009. 583 (2009) 2419-2424]. Bo многих работах последних лет показано, что метиленовый синий эффективно блокирует развитие патологий, связанных с агрегацией тау-белка, что имеет значение в плане терапии БА [Congdon Е.Е., Wu J.W., Myeku N., Figueroa Y.H., Herman M., Marinec P.S., Gestwicki J.E., Dickey C.A., Yu W.H., Duff K.E. Methylthioninium chloride (methylene blue) induces autophagy and attenuates tauopathy in vitro and in vivo. Autophagy. 2012 Apr;8(4):609-22; Oz M., Lorke D.E., Hasan M., Petroianu G.A. Cellular and molecular actions of Methylene Blue in the nervous system. Med. Res. Rev. 2011 Jan; 31(1):93-117].

Предлагаемое изобретение решает задачу расширения арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных протекторов, защищающих нервные клетки от образования патологических белковых агрегатов, связанных с развитием нейродегенеративных процессов в центральной и перифирической нервной системе.

Поставленная цель достигается применением следующих фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолов общей формулы 1 и их хлоргидратов в качестве средства для снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе.

в которой R₁=H, (C₁-C₆)алкил;

R₂, R₃, R₄, R₅=Н, F, Cl, Br, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси,

R₆, R₇=H, F, Cl, Br, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, NH₂, NHAlkyl, NAlkyl₂;

A=CH₂CH₂, CH=CHCH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH[(C₁-C₆)алкил]C(O), CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂); CH₂CH[(C₁-C₆)алкил]C(O)N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂), CH₂CH(OH)CH₂, CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH₂, CH₂CH(OH)CH₂N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂, CH₂CHFCH₂NHCH₂CH₂, CH₂CHFCH₂N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂.

Производные фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолов могут представлять собой соединения общей формулы 1.1

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют значения, определенные выше для формулы 1;

X=CH₂CH₂, CH=CHCH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH[(C₁-C₆)алкил]C(O), CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂); CH₂CH[(C₁-C₆)алкил]C(O)N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂).

Производные фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-b] индолов могут представлять собой также соединения общей формулы 1.2

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют значения, определенные выше для формулы 1;

Y=CH₂CH(OH)CH₂, CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH₂,

CH₂CH(OH)CH₂N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂.

Производные фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-b] индолов могут представлять собой также соединения общей формулы 1.3

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют значения, определенные выше для формулы 1;

Z=CH₂CHFCH₂NHCH₂CH₂ или

CH₂CHFCH₂N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂,

Еще одним аспектом изобретения являются способы получения соединений формулы 1.1, формулы 1.2, формулы 1.3, а также их хлоргидратов.

Способ получения соединений формулы 1.1 заключается в том, что эквимольную смесь гамма-карболинов общей формулы 2

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, имеют значения, определенные выше для формулы 1;

и ацетиленсодержащих фенотиазинов общей формулы 3,

или винилсодержащих фенотиазинов общей формулы 4,

в которых R₆, R₇ имеют значения, определенные выше для формулы 1;

W=(CH₂)_n, где n=0 или 1; C(O); CH[(C₁-C₆)алкил]C(O); C(O)NHCH₂CH₂); C(O)N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂; CH[(C₁-C₆)алкил]C(O)N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂),

нагревают в диметилсульфоксиде или диметилформамиде в присутствии катализатора, выбранного из ряда: метилат натрия, трет-бутилат калия, гидроокись калия или фторид цезия при температуре 120-160°C в течение 6-24 часов.

Способ получения соединений 1.2 заключается в том, что эквимольную смесь гамма-карболинов общей формулы 2

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, имеют значения, определенные выше для формулы 1;

и N-эпоксидсодержащих фенотиазинов общей формулы 5

в которых R₆, R₇ имеют значения, определенные выше для формулы 1;

D=CH₂; CH₂NHCH₂CH₂; CH₂N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂

нагревают в диметилсульфоксиде или диметилформамиде в присутствии катализатора, выбранного из ряда: метилат натрия, трет-бутилат калия, гидроокись калия или фторид цезия при температуре 100-140°C в течение 2-12 часов.

Способ получения соединений 1.3 заключается в том, что гидроксилсодержащие конъюгаты гамма-карбонилов и фенотиазинов общей формулы 6

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ имеют значения, определенные выше для формулы 1;

E=CH₂; CH₂NHCH₂CH₂; CH₂N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂.

фторируют эквимольным количеством диэтиламиносульфотрифторида (Et₂NSF₃) в диметилсульфоксиде или диметилформамиде при температурах (-78)-0°C в течение 1-3 часов.

Способ получения хлоргидратов любого из соединений формул 1.1, 1.2, 1.3 заключается в растворении соответствующих соединений формул 1.1, 1.2, 1.3 в 10%-ном растворе HCl в изопропаноле.

Производные фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-b] индолов общей формулы 1, обладающие заявленными свойствами, получали путем конъюгации индольной и фенотиазиновой составляющих, соответствующих заявляемому составу и объединенных через заявляемый молекулярный спейсер. Синтетические способы для получения соединений формулы 1 представляют четыре общие группы, иллюстрированные примерами.

Приведенные примеры подтверждают, но не ограничивают предлагаемое изобретение.

Синтез соединений формулы 1.1 (общая методика)

Процесс проводят нагреванием эквимольной смеси гамма-карболинов 2 и ацетиленсодержащих фенотиазинов 3 (схема 1) или винилсодержащих фенотиазинов 4 (схема 2) в диметилсульфоксиде (ДМСО) или диметилформамиде (ДМФА) в присутствии катализатора, выбранного из ряда: метилат натрия (MeONa), трет-бутилат калия (трет.-BuOK), гидроокись калия (KOH) и фторид цезия (CsF) при температуре 120-160°C в течение 6-24 часов.

Схема 1.

R₁=H, (C₁-C₆)алкил;

R₂, R₃, R₄, R₅ = Н, F, Cl, Br, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси,

R₆, R₇=. Н, F, Cl, Br, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, NH₂, NHAlkyl, NAlkyl₂;

kat=MeONa, трет.-BuOK), KOH, CsF

Схема 2.

R₁=H, (C₁-C₆)алкил;

R₂, R₃, R₄, R₅=H, F, Cl, Br, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси,

R₆, R₇=. H, F, Cl, Br, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, NH₂, NHAlkyl, NAlkyl₂;

W= нет, CH₂; CH[(C₁-C₆)алкил]C(O); C(O)NHCH₂CH₂); C(O)N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂; CH[(C₁-C₆)алкил]C(O)N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂),

X=CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH[(C₁-C₆)алкил]C(O), CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂); CH₂CH[(C₁-C₆)алкил]C(O)N[(C₁-C₆)алкил]CH₂CH₂).

kat= MeONa, трет.-BuOK), KOH, CsF

Пример 1: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-аллил]N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (I).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо [4,3-b] индола и 1 ммоль N,N,N,N-тетралетил-10-проп-2-инил-10H-фенотиазин-3,7-диамина. В качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 140-160°C в течение 8 ч. ДМСО удаляли в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 82%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.48 и 2.53 оба с (3H, Me); 2.65 т (2H, CH₂, J=6.4 Гц); 2.70-2.86 м (4H, CH₂); 2.94 (с, 12H, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 6.3 (д, 1H, CH=, J=12.2 Гц), 6.5 (м, 1H, CH=), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2H) 7.30 (д, 2H, J=8.8 Гц), 7.54 (д, 2H, J=2.2 Гц).

Пример 2: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-аллил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (I).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола и 1 ммоль замещенного N,N,N,N-тетраметил-10-проп-2-инил-10H-фенотиазин-3,7-диамина, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. Затем ДМФА удаляли в вакууме 3 мм рт. ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 78%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.48 и 2.53 оба с (3H, Me); 2.65 т (2H, CH₂, J=6.4 Гц); 2.70-2.86 м (4H, CH₂); 2.94 (с, 12H, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 6.3 (д, 1Н, CH=, J=12.2 Гц), 6.5 (м, 1H, CH=), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2H) 7.30 (д, 2H, J=8.8 Гц), 7.54 (д, 2H, J=2.2 Гц).

Пример 3: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-аллил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (I).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль N,N,N,N-тетраметил-10-проп-2-инил-10H-фенотиазин-3,7-диамина, в качестве катализатора брали 300 мг трет.-BuOK в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 80%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.48 и 2.53 оба с (3H, Me); 2.65 т (2H, CH₂, J=6.4 Гц); 2.70-2.86 м (4H, CH₂); 2.94 (с, 12H, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 6.3 (д, 1H, CH=, J=12.2 Гц), 6.5 (м, 1H, CH=), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2H) 7.30 (д, 2H, J=8.8 Гц), 7.54 (д, 2H, J=2.2 Гц).

Пример 4: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-аллил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (I).

В качестве исходных веществ брали 1 Ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоля N,N,N,N-траметил-10-проп-2-инил-10H-фенотиазин-3,7-диамина, в качестве катализатора брали 100 мг KOH в 1.5 мл ДМФА нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Желтое твердое вещество, выход: 79%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.48 и 2.53 оба с (3H, Me); 2.65 т (2H, CH₂, J=6.4 Гц); 2.70-2.86 м (4H, CH₂); 2.94 (с, 12H, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 6.3 (д, 1H, CH=, J=12.2 Гц), 6.5 (м, 1H, CH=), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2H) 7.30 (д, 2H, J=8.8 Гц), 7.54 (д, 2H, J=2.2 Гц).

Пример 5: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-этил]N,N,N,N-тетраметил-10H-Фенотиазин-3,7-диамина (II).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 10-аллил-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7,-диамина, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 140-150°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 86%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.50 и 2.54 оба с (3H, Me); 2.63 т (2H, CH₂, J=6.4 Гц); 2.60-2.86 м (6H, CH₂); 2.96 (с, 12H, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 3.68 (т, 2H, J=6.5 Гц), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2H), 7.31 (д, 2H, J=8.8 Гц), 7.55 (д, 2H, J=2.2 Гц).

Пример 6: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)этил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (II).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 10-аллил-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7,-диамина, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 150-160°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 82%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.50 и 2.54 оба с (3H, Me); 2.63 т (2H, CH₂, J=6.4 Гц); 2.60-2.86 м (6H, CH₂); 2.96 (с, 12H, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 3.68 (т, 2H, J=6.5 Гц), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2H), 7.31 (д, 2H, J=8.8 Гц), 7.55 (д, 2H, J=2.2 Гц).

Пример 7: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-этил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (II).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 10-аллил-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7,-диамина, 300 мг трет.-BuOK в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 140-150°C в течение 18 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 85%. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃) δ, м.д.: 2.50 и 2.54 оба с (3H, Me); 2.63 т (2H, CH₂, J=6.4 Гц); 2.60-2.86 м (6H, CH₂); 2.96 (с, 12H, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 3.68 (т, 2H, J=6.5 Гц), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2H), 7.31 (д, 2H, J=8.8 Гц), 7.55 (д, 2Н, J=2.2 Гц).

Пример 8: Способ получения 10-[3-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-этил]-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7-диамина (II).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 10-аллил-N,N,N,N-тетраметил-10H-фенотиазин-3,7,-диамина, в качестве катализатора брали 100 мг KOH в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 150-160°C в течение 12 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 78%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.50 и 2.54 оба с (3H, Me); 2.63 т (2H, CH₂, J=6.4 Гц); 2.60-2.86 м (6H, СН₂); 2.96 (с, 12Н, Me); 3.64 с (2H, CH₂); 3.68 (т, 2H, J=6.5 Гц), 6.70-7.00 (м, 3H), 7.00-7.25 (м, 2H), 7.31 (д, 2H, J=8.8 Гц), 7.55 (д, 2H, J=2.2 Гц).

Пример 9: Способ получения 4-(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[43-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (III).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 20 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 83%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeN); 2.68 (с, 6H, CH₂); 3.49 (с, 2H, CH₂); 4.17 (уш. с, 2H, CH₂); 6.67-6.95 (м, 8H, CH_Ar); 7.00-7.16 (м, 4H, CH_Ar).

Пример 10: Способ получения 4-(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (III).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 11 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Желтое твердое вещество, выход: 80%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeN); 2.68 (с, 6H, CH₂); 3.49 (с, 2H, CH₂); 4.17 (уш. с, 2H, CH₂); 6.67-6.95 (м, 8H, CH_Ar); 7.00-7.16 (м, 4H, CH_Ar).

Пример 11: Способ получения 4-(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (III).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг трет.-BuOK в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 6 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Желтое твердое вещество, выход: 81%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeN); 2.68 (с, 6H, CH₂); 3.49 (с, 2H, CH₂); 4.17 (уш. с, 2H, CH₂); 6.67-6.95 (м, 8Н, CH_Ar); 7.00-7.16 (м, 4H, CH_Ar).

Пример 12: Способ получения 4-(2-Метил-1.2.3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (III).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 100 мг KOH в 1.5 мл ДМСО нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 10 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 79%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeN); 2.68 (с, 6H, CH₂); 3.49 (с, 2H, CH₂); 4.17 (уш. с, 2H, CH); 6.67-6.95 (м, 8H, CH_Ar); 7.00-7.16 (м, 4H, CH_Ar).

Пример 13: Способ получения 4-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (IV).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 88%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.12 (т, 3H, J=6.7, Me); 2.49 (к, 2Н, J=6.7, MeCH₂); 2.65 (м, 6H, CH₂); 3.46 (с, 2H, CH₂); 4.09 (уш. с, 2H, CH₂); 6.62-6.82 (м, 8H, CH_Ar); 6.90-7.05 (м, 4H, CH_Ar).

Пример 14: Способ получения 4-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (IV).

В качестве исходных веществ брали 1 Ммоль 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоля 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 140-150°C в течение 6 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 83%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.12 (т, 3H, J=6.7, Me); 2.49 (к, 2H, J=6.7, MeCH₂); 2.65 (м, 6H, CH₂); 3.46 (с, 2H, CH₂); 4.09 (уш. с, 2H, CH₂); 6.62-6.82 (м, 8H, CH_Ar); 6.90-7.05 (м, 4H, CH_Ar).

Пример 15: Способ получения 4-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (IV).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг трет.-BuOK в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 81%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.12 (т, 3H, J=6.7, Me); 2.49 (к, 2H, J=6.7, MeCH₂); 2.65 (м, 6H, CH₂); 3.46 (с, 2H, CH₂); 4.09 (уш. с, 2H, CH₂); 6.62-6.82 (м, 8H, CH_Ar); 6.90-7.05 (м, 4H, CH_Ar).

Пример 16: Способ получения 4-(2-Этил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4.3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (IV).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 100 мг KOH в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 77%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.12 (т, 3H, J=6.7, Me); 2.49 (к, 2H, J=6.7, MeCH₂); 2.65 (м, 6H, CH₂); 3.46 (с, 2H, CH₂); 4.09 (уш. с, 2H, CH₂); 6.62-6.82 (м, 8H, CH_Ar); 6.90-7.05 (м, 4H, CH_Ar).

Пример 17: Способ получения 4-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (V).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 12 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 85%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeC); 2.54 (с, 3H, MeN); 2.79 (м, 6H, CH₂); 3.64 (с, 2H, CH₂); 4.34 (уш. с, 2H, CH₂); 6.92 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.02 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.14-7.28 (м, 6Н, CH_Ar); 7.36-7.47 (м, 3H, CH_Ar).

Пример 18: Способ получения 4-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (V).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 83%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeC); 2.54 (с, 3H, MeN); 2.79 (м, 6H, CH₂); 3.64 (с, 2H, CH₂); 4.34 (уш. с, 2H, CH₂); 6.92 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.02 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.14-7.28 (м, 6H, CH_Ar); 7.36-7.47 (м, 3H, CH_Ar).

Пример 19: Способ получения 4-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (V).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг трет.-BuOK в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 120-140°C в течение 8 ч. ДМСО (или ДМФА) удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 84%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeC); 2.54 (с, 3H, MeN); 2.79 (м, 6H, CH₂); 3.64 (с, 2H, CH₂); 4.34 (уш. с, 2H, CH₂); 6.92 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.02 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.14-7.28 (м, 6H, CH_Ar); 7.36-7.47 (м, 3H, CH_Ar).

Пример 20: Способ получения 4-(2,8-Диметил-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (V).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 100 мг KOH в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 140-150°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 80%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.43 (с, 3H, MeC); 2.54 (с, 3H, MeN); 2.79 (м, 6H, CH₂); 3.64 (с, 2H, CH₂); 4.34 (уш. с, 2H, CH₂); 6.92 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.02 (д, 1H, J=8.3, CH_Ar); 7.14-7.28 (м, 6H, CH_Ar); 7.36-7.47 (м, 3H, CH_Ar).

Пример 21: Способ получения 4-(8-Метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (VI).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 8-метил-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 84%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.21 (т, 3H, J=7.1, MeCH₂); 2.42 (с, 3H, MeC); 2.65 (к, 2H, J=6.7, MeCH₂); 2.80 (м, 6H, CH₂); 3.65 (с, 2H, CH₂); 4.32 (уш. с, 2H, CH₂); 6.92 (д, 1H, J=8.4, CH₂); 7.00 (д, 1H, J=8.4, CH_Ar); 7.08-7.28 (м, 7H, CH_Ar); 7.33-7.44 (м, 2H, CH_Ar).

Пример 22: Способ получения 4-(8-Метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 8-метил-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. ДМСО (или ДМФА) удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 81%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.21 (т, 3H, J=7.1, МеСН₂); 2.42 (с, 3H, MeC); 2.65 (к, 2H, J=6.7, MeCH₂); 2.80 (м, 6H, CH₂); 3.65 (с, 2H, CH₂); 4.32 (уш. с, 2H, CH₂); 6.92 (д, 1H, J=8.4, CH_Ar); 7.00 (д, 1H, J=8.4, CH_Ar); 7.08-7.28 (м, 7H, CH_Ar); 7.33-7.44 (м, 2H, CH_Ar).

Пример 23: Способ получения 4-(8-Метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (IV).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 8-метил-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг трет.-BuOK в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 120-130°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 86%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.21 (т, 3H, J=7.1, MeCH₂); 2.42 (с, 3H, MeC); 2.65 (к, 2H, J=6.7, MeCH₂); 2.80 (м, 6H, CH₂); 3.65 (с, 2H, CH₂); 4.32 (уш. с, 2H, CH₂); 6.92 (д, 1H, J=8.4, CH_Ar); 7.00 (д, 1Н, J=8.4, CH_Ar); 7.08-7.28 (м, 7Н, CH_Ar); 7.33-7.44 (м, 2H, CH_Ar).

Пример 24: Способ получения 4-(8-Метил-2-этил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (VI).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 8-метил-2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 100 мг KOH в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 82%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 1.21 (т, 3H, J=7.1, MeCH₂); 2.42 (с, 3H, MeC); 2.65 (к, 2H, J=6.7, MeCH₂); 2.80 (м, 6H, CH₂); 3.65 (с, 2H, CH₂); 4.32 (уш. с, 2H, CH₂); 6.92 (д, 1H, J=8.4, CH₂); 7.00 (д, 1H, J=8.4, CH_Ar); 7.08-7.28 (м, 7Н, CH_Ar); 7.33-7.44 (м, 2H, CH_Ar).

Пример 25: Способ получения 4-(2-Метил-8-фтор-1,2,3-4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (VII).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 200 мг CsF в 1.5 мл ДМСО. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. ДМСО удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ = 1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 78%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.44 (с, 3H, MeN); 2.65 (м, 4H, CH₂); 2.72 (м, 2Н, CH₂); 3.49 (с, 2H, CH₂); 4.25 (уш. с, 2H, CH₂); 6.79 (дт, 1H, J=9.0, 2.2, CH_Ar); 6.94-7.11 (м, 7Н, CH_Ar); 7.23-7.30 (м, 2H, CH_Ar); 7.54 (д, 1H, J=2.2, CH_Ar).

Пример 26: Способ получения 4-(2-Метил-8-Фтор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (VII).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоль 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг MeONa в 1.5 мл ДМФА. Нагревали при перемешивании при 130-140°C в течение 8 ч. ДМФА удалили в вакууме 3 мм рт.ст., из остатка продукт экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (60 меш), элюент метанол/хлороформ =1/5. Полученный продукт представляет собой желтое твердое вещество, выход: 81%. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃) δ, м.д.: 2.44 (с, 3H, MeN); 2.65 (м, 4H, CH₂); 2.72 (м, 2H, CH₂); 3.49 (с, 2H, CH₂); 4.25 (уш. с, 2H, CH₂); 6.79 (дт, 1H, J=9.0, 2.2, CH_Ar); 6.94-7.11 (м, 7Н, CH_Ar); 7.23-7.30 (м, 2Н, CH_Ar); 7.54 (д, 1H, J=2.2, CH_Ar).

Пример 27: Способ получения 4-(2-Метил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-5-ил)-1-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-она (VII).

В качестве исходных веществ брали 1 ммоль 2-метил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, 1 ммоля 1-(3,7-бис-диметиламино-фенотиазин-10-ил)пропенона, в качестве катализатора брали 300 мг т