Замещенные никотинамиды в качестве ксnq2-3 модуляторов

Замещенные никотинамиды в качестве ксnq2-3 модуляторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным никотинамидам, к способу их получения, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, а также к применению этих соединений для получения лекарственных средств.

Лечение боли, особенно невропатической боли, имеет огромное значение в медицине. Во всем мире существует потребность в эффективном обезболивающем лечении. Крайняя необходимость в действии для приемлемого для пациентов и целенаправленного лечения хронических и нехронических болевых состояний, причем под этим следует понимать благоприятное и удовлетворительное лечение боли у пациентов, также документируется во множестве научных работ, которые в последнее время появляются в области применения анальгетиков, соответственно фундаментальных исследований по ноцицепции.

Патофизиологический признак хронических болей заключается в повышенной возбудимости нейронов. Нейрональная возбудимость преимущественно находится под влиянием активности K⁺ каналов, так как они в значительной степени определяют потенциал покоя клеточной мембраны и, таким образом, порог возбудимости. Гетеромерные K⁺каналы молекулярного подтипа KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) экспрессируются в нейронах различных отделов центральной (гиппокамп, миндалевидное тело) и периферической (ганглии задних спинномозговых корешков) нервной системы и регулируют их возбудимость. Активация KCNQ2/3 K⁺ каналов приводит к гиперполяризации клеточных мембран и тем самым сопровождается снижением электрической возбудимости этих нейронов. KCNQ2/3 экспрессирующие нейроны ганглиев задних спинномозговых корешков участвуют в передаче ноцицептивных возбуждений от периферии в спинной мозг (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36).

Соответственно этому для KCNQ2/3 агонистов ретигабина можно было подтвердить анальгезирующую эффективность в доклинических моделях невропатических и воспалительных болей (Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004; 369(4): 382-390).

Таким образом, KCNQ2/3 K⁺ канал представляет собой приемлемую отправную точку для лечения боли; в особенности боли, выбранной из группы, состоящей из хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли и мышечной боли (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), в особенности невропатической и воспалительной боли.

Кроме того, KCNQ2/3 K⁺ канал является пригодной мишенью для терапии множества других заболеваний, таких как, например, мигрень (US2002/0128277), когнитивные расстройства (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), приступы страха (Korsgaard et al., J Pharmacol. Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), эпилепсия (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol. 2008, 8(1); 65-74), недержание мочи (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), зависимость (Hansen et al., Eur J Pharmacol. 2007, 570(1-3): 77-88), мания/биполярные расстройства (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), дискинезии, ассоциированные с дистонией (Richter et al., Br J Pharmacol. 2006, 149(6): 747-53).

Существует потребность в других соединениях со сравнимыми или лучшими свойствами, принимая во внимание не только сродство к KCNQ2/3 как таковое (действенность, эффективность).

Таким образом, может быть выгодным улучшение метаболической стабильности, растворимости в водных средах или проницаемости соединений. Эти факторы могут оказывать благоприятное воздействие на пероральную биодоступность или могут изменять ФК/ФД (фармакокинетический/фармакодинамический) профиль, что, например, может привести к более благоприятной длительности действия.

Также слабое или отсутствующее взаимодействие с транспортными молекулами, которые участвуют в поступлении и выделении лекарственных веществ, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, на незначительные взаимодействия лекарственных средств. Сверх того также должны быть как можно более низкими взаимодействия с ферментами, участвующими в распаде и выделении лекарственных веществ, так как такие данные исследований равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия лекарственных средств.

Далее, может быть выгодным, если соединения показывают высокую избирательность в отношении других рецепторов KCNQ-семейства (специфичность), например, в отношении KCNQ1, KCNQ3/5 или KCNQ4. Высокая избирательность может оказывать положительное воздействие на профиль побочного действия. Так, например, известно, что соединения, которые (также) привязывают к KCNQ1, влекут за собой высокий риск сердечных побочных эффектов, поэтому может быть желательной высокая избирательность в отношении KCNQ1. Тем не менее, высокая избирательность также может быть выгодной в отношении других рецепторов. Незначительное сродство к hERG-ионному каналу или к кальциевому ионному каналу L-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина) может быть благоприятным, так как эти рецепторы связаны с появлением сердечных побочных эффектов. В целом, улучшенная избирательность относительно связывания с другими эндогенными белками (т.е. например, рецепторами или ферментами) может привести к улучшению профиля побочных эффектов и тем самым к лучшей переносимости.

Поэтому задача изобретения состояла в том, чтобы предоставить в распоряжение новые соединения, обладающие преимуществами по сравнению с соединениями из уровня техники. Соединения должны быть пригодными в особенности в качестве фармакологических действующих веществ в лекарственных средствах, преимущественно в лекарственных средствах для лечения расстройств или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично передаются через KCNQ2/3 K⁺ каналы.

Эта задача решается с помощью объекта формулы изобретения.

Из уровня техники известны замещенные арил- или гетероариламиды, которые пригодны в качестве антагонистов ЕР4-рецептора (WO 2005/105733). Далее известны соединения, которые пригодны в качестве ингибиторов DPP-IV фермента (WO 2007/015767), а также 11-β-HSD1-фермента (WO 2008/012532).

Неожиданно было обнаружено, что замещенные никотинамиды указанной ниже общей формулы (1) пригодны для лечения боли. Далее, неожиданно было обнаружено, что замещенные никотинамиды указанной ниже общей формулы (1) также обладают отличным сродством к KCNQ2/3 K⁺каналу и поэтому пригодны для лечения расстройств или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично передаются через KCNQ2/3 K⁺ каналы. При этом замещенные никотинамиды действуют как модуляторы, т.е. агонисты или антагонисты KCNQ2/3 K⁺ канала.

Объектом изобретения являются замещенные никотинамиды общей формулы (1)

,

в которой

А¹ означает CR¹⁰R¹¹ или S;

А² означает CR¹²R¹³, С(=O), О, S, S(=O) или S(=O)₂;

R¹ означает C_1-10-алкил или С_2-10-гетероалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; С_3-10-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; через C_1-8-алкил или C_2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью С_3-10-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный, причем алкильная или гетероалкильная цепь каждый раз может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, монозамещенной или полизамещенной; или через C_1-8-алкил или C_2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный, причем алкильная или гетероалкильная цепь каждый раз может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, монозамещенной или полизамещенной;

R², R³ и R⁴ каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; ОН; OCF₃; SH; SCF₃; метил; СН₂-O-метил; СН₂-ОН; С_2-6-алкил, O-C_1-6-алкил, S-C_1-6-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; С_3-7-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; NR^aR^b, причем R^a и R^b каждый раз независимо друг от друга означают Н или C_1-4-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный, или R^a и R^b совместно со связывающим их атомом азота образуют гетероциклил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный.

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; ОН; OCF₃; SH; SCF₃; C_1-10-алкил, C_2-10-гетероалкил, O-C_1-10-алкил или S-C_1-10-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; С_3-10-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

с указанием, что, если R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый раз означают Н и А¹ означает S, А² не может означать S, S(=O) или S(=O)₂;

или R⁵ и R⁶ _, или R⁷ и R⁸ _, или R¹⁰ и R¹¹ _, или R¹² и R¹³ _, или R⁵ и R¹¹ _, или R⁵ и R⁷ _, или R⁵ и R¹³ _, или R⁷ и R¹³ _, или R⁷ и R¹¹ _, или R¹¹ и R¹³ совместно со связывающим или связывающими их атомом (атомами) углерода образуют С_3-8-циклоалкил или гетероциклил с от тремя до восьмью кольцевыми членами, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; причем соответствующие остальные заместители R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют вышеуказанное значение;

R⁹ означает С_3-10-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или означает CR^cR^d, причем R^c и R^d каждый раз независимо друг от друга означают C_1-4-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

с указанием, что, если А² означает О или S и R⁹ означает гетероциклил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; связь гетероарила или гетероциклила осуществляется через атом углерода гетероарила или гетероциклила;

в которой "алкил замещенный", "гетероалкил замещенный", "гетероциклил замещенный" и "циклоалкил замещенный" означает замещение одного или нескольких атомов водорода каждый раз независимо друг от друга посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN;=O; C_1-8-алкил; С_2-8-гетероалкил; арил; гетероарил; С_3-10 -циклоалкил; гетероциклил; через C_1-8-алкил или С_2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, С_3-10-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С_1-8-алкил; С(=O)арил; С(=O)гетероарил; CO₂H; С(=O)O-С_1-8-алкил; С(=O)O-арил; С(=O)O-гетероарил; CONH₂; C(=O)NH-C_1-8-алкил; С(=O)N(С_1-8-алкил)₂; С(=O)NH-арил; С(=O)N(арил)₂; С(=O)NH-гетероарил; С(=O)N(гетероарил)₂; С(=O)N(С_1-8-алкил)(арил); С(=O)N(С_1-8-алкил)(гетероарил); С(=O)N(гетероарил)(арил); ОН; O-C_1-8-алкил; OCF₃; O-(С_1-8-алкил)-ОН; O-(С_1-8-алкил)-O-С_1-8-алкил; O-бензил; O-арил; O-гетероарил; O-С(=O)С_1-8-алкил; O-С(=O)арил; O-С(=O)гетероарил; NH₂; NH-C_1-8-алкил; N(С_1-8-алкил)₂; NH-С(=O)С_1-8-алкил; N(C_1-8-алкил)-C(=O)C_1-8-алкил; N(С(=O)С_1-8-алкил)₂; NH-С(=O)-арил; NH-С(=O)-гетероарил; SH; S-C_1-8-алкил; SCF₃; S-бензил; S-арил; S-гетероарил; S(=O)₂С_1-8-алкил; S(=O)₂арил; S(=O)₂гетероарил; S(=O)₂OH; S(=O)₂O-С_1-8-алкил; S(=O)₂O-арил; S(=O)₂O-гетероарил; S(=O)₂-NH-С_1-8-алкил; S(=O)₂-NH-арил; и S(=O)₂-NH-C_1-8-гетероарил;

в которой "арил замещенный" и "гетероарил замещенный" означает замещение одного или нескольких атомов водорода каждый раз независимо друг от друга посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; C_1-8-алкил; С_2-8-гетероалкил; арил; гетероарил; С_3-10-циклоалкил; гетероциклил; C_1-8-алкил или C_2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, С_3-10-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С_1-8-алкил; С(=O)арил; С(=O)гетероарил; CO₂H; С(=O)O-С_1-8-алкил; С(=O)O-арил; С(=O)O-гетероарил; CONH₂; C(=O)NH-C_1-8-алкил; С(=O)N(С_1-8-алкил)₂; С(=O)NH-арил; С(=O)N(арил)₂; С(=O)NH-гетероарил; С(=O)N(гетероарил)₂; С(=O)N(С_1-8-алкил)(арил); С(=O)N(С_1-8-алкил)(гетероарил); С(=O)N(гетероарил)(арил); ОН; O-C_1-8-алкил; OCF₃; O-(С_1-8-алкил)-ОН; O-(С_1-8-алкил)-O-С_1-8-алкил; O-бензил; O-арил; O-гетероарил; O-С(=O)С_1-8-алкил; O-С(=O)арил; O-С(=O)гетероарил; NH₂; NH-C_1-8-алкил; N(С_1-8-алкил)₂; NH-С(=O)С_1-8-алкил; N(С_1-8-алкил)-С(=O)С_1-8-алкил; N(С(=O)С_1-8-алкил)₂; NH-С(=O)-арил; NH-С(=O)-гетероарил; SH; S-C_1-8-алкил; SCF₃; S-бензил; S-арил; S-гетероарил; S(=O)₂С_1-8-алкил; S(=O)₂арил; S(=O)₂ гетероарил; S(=O)₂OH; S(=O)₂O-С_1-8-алкил; S(=O)₂O-арил; S(=O)₂O-гетероарил; S(=O)₂-NH-С_1-8-алкил; S(=O)₂-NH-арил; S(=O)₂-NH-C_1-8-гетероарил;

в виде свободных соединений или солей физиологически совместимых кислот или оснований.

Выражения "алкил", соответственно "С_1-10-алкил", "C_1-8-алкил", "C_1-6-алкил", "С_1-4-алкил", "C_1-2-алкил" и "С_2-6-алкил" в смысле этого изобретения включают ациклические насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, которые могут быть разветвленными или моно- или полизамещенными, с от 1 до 10, соответственно от 1 до 8, соответственно от 1 до 6, соответственно от 1 до 4, соответственно от 1 до 2, соответственно от 2 до 6 C-атомами, т.е. C_1-10-алканилы, С_2-10-алкенилы и С_2-10-алкинилы, соответственно C_1-8-алканилы, С_2-8-алкенилы и С_2-8-алкинилы, соответственно C_1-6-алканилы, С_2-6-алкенилы и С_2-6-алкинилы, соответственно C_1-4-алканилы, С_2-4-алкенилы и С_2-4-алкинилы, соответственно C_1-2-алканилы, С₂-алкенилы и C₂-алкинилы, соответственно С_2-6-алканилы, С_2-6-алкенилы и С_2-6-алкинилы. При этом алкенилы имеют, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь и алкинилы, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно алкил выбран из группы, которая включает метил, этил, n-пропил, 2-пропил, n-бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, n-пентил, изо-пентил, нео-пентил, n-гексил, n-гептил, n-октил, n-нонил, n-децил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН-С=СН, -С=С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил и гексинил, гептенил, гептинил, октенил, октинил, ноненил, нонинил, деценил и децинил.

Выражения "гетероалкил", соответственно "С_2-10-гетероалкил" и "С_2-8-гетероалкил" в смысле этого изобретения включают ациклические алифатические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки с от 2 до 10 C-атомами, т.е. С_2-10-гетероалканилы, С_2-10-гетероалкенилы и С_2-10-гетероалкинилы, соответственно с от 2 до 8 С-атомами, т.е. С_2-8-гетероалканилы, С_2-8-гетероалкенилы и С_2-8-гетероалкинилы, которые каждый раз могут быть разветвленными или неразветвленными, а также незамещенными или моно- или полизамещенными и в которых, по меньшей мере, одни, при необходимости также два или три атома углерода замещены гетероатомом или гетероатомной группой каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из О, N, NH, и N(С_1-8-алкил), преимущественно N(СН₃), причем стоящий в начале атом углерода С_2-10-гетероалкила или С_2-8-гетероалкила, через который С_2-10-гетероалкил или С_2-8-гетероалкил привязан к соответствующей вышестоящей общей структуре, не может быть замещен гетероатомом или гетероатомной группой и смежные друг другу атомы углерода одновременно не могут быть замещены гетероатомом или гетероатомной группой. При необходимости гетероатомные группы NH и N(С_1-8-алкил) гетероалкила могут быть монозамещенными или полизамещенными. С_2-10-гетероалкенилы и С_2-8-гетероалкенилы имеют, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную или углерод-азотную связь и С_2-10-гетероалкинилы и С_2-8-гетероалкинилы, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно гетероалкил выбран из группы, которая включает -CH₂-О-СН₃, -CH₂-CH₂-О-СН₃, -СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₃, -CH₂-CH₂-O-СН₂-СН₂-O-СН₃, -СН=СН-O-СН₃, -СН=СН-O-СН₂-СН₃,=СН-O-СН₃,=СН-O-СН₂-СН₃,=СН-СН₂-O-СН₂-СН₃,=СН-СН₂-O-СН₃, -СН₂-NH-СН₃, -СН₂-СН₂-NH-СН₃, -СН₂-СН₂-NH-СН₂-СН₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₃, -СН=СН-NH-СН₃, -СН=СН-NH-СН₂-СН₃, -СН=СН-N(СН₃)-СН₂-СН₃,=СН-NH-СН₃,=СН-NH-СН₂-СН₃,=СН-СН₂-NH-СН₂-СН₃,=СН-СН₂-NH-СН₃, -СН₂-N(СН₃)-СН₃, -СН₂-СН₂-N(СН₃)- СН₃, -СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₂-СН₃, -СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₃, СН₂-СН₂-NH-СН₂-СН₂-O-СН₃, СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-NH-СН₃, СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₂-СН₂-O-СН₃, CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, СН₃-NH-СН₂-O-СН₃, CH₂-O-CH₂-NH-CH₃, СН₂-N(СН₃)-СН₂-O-СН₃, СН₂-O-СН₂-N(СН₃)-СН₃, -СН=СН-N(СН₃)-СН₃,=СН-N(СН₃)-СН₃,=СН-N(СН₃)-СН₂-СН₃,=СН-СН₂-N(СН₃)-СН₂-СН₃,=СН-СН₂-N(СН₃)-СН₃, -СН₂-СН₂=N(СН₃) и -СН₂=N(СН₃).

Выражения "циклоалкил", соответственно "С_3-10-циклоалкил", "С_3-7-циклоалкил" и "С_3-8-циклоалкил" в целях этого изобретения означают циклические алифатические углеводороды с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомами углерода, соответственно с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, соответственно с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Связь циклоалкила к соответствующей вышестоящей общей структуре может осуществляться через любой и возможный кольцевой член циклоалкильного остатка. Циклоалкильные остатки также могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые снова могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными. Далее циклоалкильные остатки могут быть соединены одной или несколькими мостиковыми связями, как, например, в случае адамантил, бицикло[2.2.1]гептил или бицикло[2.2.2]октил. Предпочтительно циклоалкил выбран из группы, которая включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, адамантил, , , , , , , , циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

Понятие "гетероциклил" или "гетероциклоалкил" включает алифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) циклоалкилы с от тремя до десятью, т.е. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми членами, в которых, по меньшей мере, один, при необходимости также два или три атома углерода замещены гетероатомом или гетероатомной группой каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из О, S, N, NH и N(С_1-8-алкил), преимущественно N(СН₃), причем кольцевые члены могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Связь гетероциклила к вышестоящей общей структуре может осуществляться через любой и возможный кольцевой член гетероциклильного остатка. Гетероциклильные остатки также могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными (гетеро)циклическими или ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые снова могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными. Предпочтительны гетероциклильные остатки из группы, включающей азетидинил, азиридинил, азепанил, азоканил, диазепанил, дитиоланил, дигидрохинолинил, дигидропирролил, диоксанил, диоксоланил, дигидроинденил, дигидропиридинил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, дигидроиндолинил, дигидроизоиндолил, имидазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксетанил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиранил, тетрагидропирролил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидроиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридоиндолил, тетрагидронафтил, тетрагидрокарболинил, тетрагидроизоксазолопиридинил, тиазолидинил и тиоморфолинил.

Понятие "арил" означает в смысле этого изобретения ароматические углеводороды с до 14 кольцевыми членами, в том числе фенилы и нафтилы. Каждый арильный остаток может быть незамещенным, или монозамещенным, или полизамещенным, причем арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и находиться в любом и возможном положении арила. Связь арила к вышестоящей общей структуре может осуществляться через любой и возможный кольцевой член арильного остатка. Арильные остатки могут также быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые снова могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными. Примерами конденсированных арильных остатков являются бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Предпочтительно арил выбран из группы, которая содержит фенил, 1-нафтил и 2-нафтил, которые каждый раз могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Особенно предпочтительным арилом является фенил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный.

Понятие "гетероарил" означает 5- или 6-членный циклический ароматический остаток, который содержит, по меньшей мере, 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы каждый раз независимо друг от друга выбраны из группы S, N и О и гетероарильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения в гетероариле заместители могут быть одинаковыми или различными и находиться в любом и возможном положении гетероарила. Связь к вышестоящей общей структуре может осуществляться через любой и возможный кольцевой член гетероарильного остатка. Гетероарил может также быть частью би- или полициклической системы с до 14 кольцевыми членами, причем кольцевая система может быть образована с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими или ароматическими или гетероароматическими кольцами, т.е. с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые снова могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными. Является предпочтительным, что гетероарильный остаток выбран из группы, которая включает бензофуранил, бензоимидазолил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, хинолинил, дибензофуранил, дибензотиенил, фурил (фуранил), имидазолил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изохинолинил, изоксазоил, изотиазолил, индолил, нафтгиридинил, оксазолил, оксадиазолил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, пиразолил, пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пирролил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пуринил, феназинил, тиенил (тиофенил), триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил или триазинил. Особенно предпочтительны фурил, пиридил и тиенил.

Выражения "через С_1-4-алкил или C_1-8-алкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил" означают в смысле изобретения, что C_1-4-алкил или C_1-8-алкил и арил, соответственно гетероарил, соответственно гетероциклил, соответственно циклоалкил имеют определенные выше значения и арильный, соответственно гетероарильный, соответственно гетероциклильный, соответственно циклоалкильный остаток через C_1-4-алкильную или C_1-8-алкильную группу привязан к соответствующей вышестоящей общей структуре. Алкильная цепь во всех случаях может быть насыщенный или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной, незамещенной, или монозамещенной, или полизамещенной. Преимущественно С_1-4-алкил или C_1-8-алкил выбраны из группы, включающей -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₃)-, -СН₂-(СН₂)₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН₃)-, -С(СН₃)(СН₂СН₃)-, -СН₂-(СН₂)₃-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН(СН₃)-, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-С(СН₃)₂-СН₂-, -СН(СН₂СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-СН(СН₃)-, -С(СН₃)(СН₂СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₂СН₂СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН₂СН₃)-, -С(СН₃)(СН₂СН₂СН₃)-, -С(СН₂СН₃)₂-, -СН₂-(СН₂)₄-СН₂-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-, -С(СН₃)=СН₂-, -СН=СН-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН=СН-СН=СН-, -С(СН₃)=СН-СН₂-, -СН=С(СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)=С(СН₃)-, -С(СН₂СН₃)=СН-, -СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН=СН-СН₂-СН₂-, -СН=СН₂-СН-СН=СН₂-, -С≡С-, -С≡С-СН₂-, -C≡C-CH₂-CH₂-, -С≡С-СН(СН₃)-, -СН₂-С≡С-СН₂-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-С(СН₃)₂-, -С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-, -С≡С-С≡С-СН₂- и -C≡C-CH₂-C≡C-.

Выражения "через С_2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил" в смысле изобретения означают, что С_2-8-гетероалкил и арил, соответственно гетероарил, соответственно гетероциклил, соответственно циклоалкил имеют определенные выше значения и арильный, соответственно гетероарильный, соответственно гетероциклильный, соответственно циклоалкильный остаток через С_2-8-гетероалкильную группу привязан к соответствующей вышестоящей общей структуре. Гетероалкильная цепь во всех случаях может быть насыщенный или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной, незамещенной, или монозамещенной, или полизамещенной. Если концевой атом углерода С_2-8-гетероалкильной группы замещен гетероатомом или гетероатомной группой, то связь гетероарила или гетероциклила к гетероатому или гетероатомной группе С_2-8-гетероалкила всегда осуществляется через атом углерода гетероарила или гетероциклила. Под концевым атомом углерода понимается атом углерода в пределах С_2-8-гетероалкила, который внутри цепи дальше всех удален от соответствующей общей вышестоящей структуры. Если концевой атом углерода С_2-8-гетероалкила к примеру замещен N(СН₃)-группой, то она внутри С_2-8-гетероалкила удалена дальше всех от общей вышестоящей структуры и привязана к арильному, соответственно гетероарильному, соответственно гетероциклильному, соответственно циклоалкильному остатку. Преимущественно С_2-8-гетероалкил выбран из группы, включающей -CH₂-NH-, -СН₂-N(СН₃)-, -СН₂-O-, -CH₂-CH₂-NH-, -СН₂-СН₂-N(СН₃)-, -СН₂-СН₂-O-, -СН₂-СН₂-CH₂-NH-, -СН₂-СН₂-СН₂-N(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-O-, -СН₂-O-СН₂-, -СН₂-СН₂-O-СН₂-, -СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-O-СН₂-, -СН=СН-O-СН₂-, -СН=СН-O-СН₂-СН₂-,=СН-O-СН₂-,=СН-O-СН₂-СН₂-,=СН-СН₂-O-СН₂-СН₂-,=СН-СН₂-O-СН₂-, -CH₂-NH-CH₂-, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂, -CH=CH-NH-CH₂-, -CH=CH-NH-CH₂-CH₂-, -СН=СН-N(СН₃)-СН₂-СН₂-,=CH-NH-CH₂-,=CH-NH-CH₂-CH₂-,=CH-CH₂-NH-CH₂-CH₂-,=CH-CH₂-NH-CH₂-, -СН₂-N(СН₃)-СН₂-, -СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₂-, -СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₂-СН₂-,-СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₂-,СН₂-СН₂-NH-СН₂-СН₂-O-СН₂-, CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₂-СН₂-O-СН₂-, СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₂-, CH₂-NH-CH₂-O-CH₂-, СН₂-O-CH₂-NH-CH₂-, СН₂-N(СН₃)-СН₂-O-СН₂-, СН₂-O-СН₂-N(СН₃)-СН₂-, -СН=СН-N(СН₃)-СН₂-,=СН-N(СН₃)-СН₂-,=СН-N(СН₃)-СН₂-СН₂-,=СН-СН₂-N(СН₃)-СН₂-СН₂- и=СН-СН₂-N(СН₃)-СН₂-.

В связи с "алкил", "гетероалкил", "гетероциклил" и "циклоалкил" под понятием "моно- или полизамещенный" в смысле этого изобретения понимают однократное или многократное, например двукратное, трехкратное или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода каждый раз независимо друг от друга заместителями, выбранными из группы из F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN;=O; C_1-8 алкил; С_2-8гетероалкил; арил; гетероарил; С_3-10 циклоалкил; гетероциклил; через C_1-8алкил или С_2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, С_3-10-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С_1-8-алкил; С(=O)арил; С(=O)гетероарил; CO₂H; С(=O)O-С_1-8-алкил; С(=O)O-арил; С(=O)O-гетероарил; CONH₂; С(=O)NH-С_1-8-алкил; С(=O)N(С_1-8-алкил)₂; С(=O)NH-арил; С(=O)N(арил)₂; С(=O)NH-гетероарил; С(=O)N(гетероарил)₂; С(=O)N(С_1-8-алкил)(арил); C(=O)N(C_1-8-алкил)(гетероарил); С(=O)N(гетероарил)(арил); ОН; O-C_1-8-алкил; OCF₃; O-(С_1-8-алкил)-ОН; O-(С_1-8-алкил)-O-С_1-8-алкил; O-бензил; O-арил; O-гетероарил; O-С(=O)С_1-8-алкил; O-С(=O)арил; O-С(=O)гетероарил; NH₂; NH-C_1-8-алкил; N(С_1-8-алкил)₂; NH-С(=O)С_1-8-алкил; N(С_1-8-алкил)-С(=O)С_1-8-алкил; N(C(=O)C_1-8-алкил)₂; NH-С(=O)-арил; NH-С(=O)-гетероарил; SH; S-C_1-8-алкил; SCF₃; S-бензил; S-арил; S-гетероарил; S(=O)₂С_1-8-алкил; S(=O)₂арил; S(=O)₂гетероарил; S(=O)₂OH; S(=O)₂O-С_1-8-алкил; S(=O)₂O-арил; S(=O)₂O-гетероарил; S(=O)₂-NH-C_1-8-алкил; S(=O)₂-NH-арил; и S(=O)₂-NH-С_1-8-гетероарил; причем под многократно замещенными остатками понимают те остатки, которые или в различных, или в одинаковых атомах замещены многократно, например двукратно, трехкратно или четырехкратно, например трехкратно в одинаковом С-атоме, как в случае CF₃ или CH₂CF₃, или в разных местах, как в случае CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Один заместитель при необходимости в свою очередь может снова быть монозамещенным или полизамещенным. Многократное замещение может осуществляться одинаковым или различным заместителем.

Предпочтительные "алкильные", "гетероалкильные", "гетероциклильные" и "циклоалкильные" заместители выбраны из группы из F; Cl; Br; I; NO₂; CH₂CF₃; CF₃; CN; C_1-8-алкил; С_2-8-гетероалкил; фенил; нафтил; пиридил; тиенил; фурил; С_3-10-циклоалкил; гетероциклил; C_1-8-алкил или С_2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, С_3-10-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С_1-8-алкил; CO₂H; С(=O)O-С_1-8-алкил; CONH₂;

С(=O)NH-С_1-8-алкил; С(=O)N(С_1-8-алкил)₂; ОН; =O; O-C_1-8-алкил; OCF₃;

O-(С_1-8-алкил)-ОН; O-(С_1-8-алкил)-O-С_1-8-алкил; O-бензил; O-фенил;

O-гетероарил; O-С(=O)С_1-8-алкил; NH₂; NH-С_1-8-алкил; N(С_1-8-алкил)₂;

NH-С(=O)С_1-8-алкил; N(С_1-8-алкил)-С(=O)С_1-8-алкил; N(С(=O)С_1-8-алкил)₂; SH;

S-C_1-8-алкил; SCF₃; S-бензил; S-фенил; S-гетероарил; S(=O)₂С_1-8-алкил;

S(=O)₂OH; S(=O)₂O-С_1-8-алкил; S(=O)₂-NH-С_1-8-алкил.

В связи с "арил" и "гетероарил" понимают в смысле этого изобретения под "моно- или полизамещенным" понимают однократное или многократное, например двукратное, трехкратное или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы каждый раз независимо друг от друга заместителями, выбранными из группы из F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; C_1-8-алкил; С_2-8-гетероалкил; арил; гетероарил; С_3-10-циклоалкил; гетероциклил; C_1-8-алкил или С_2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, С_3-10-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С_1-8-алкил;

С(=O)арил; С(=O)гетероарил; CO₂H; С(=O)O-С_1-8-алкил; С(=O)O-арил;

С(=O)O-гетероарил; CONH₂; С(=O)NH-С_1-8-алкил; С(=O)N(С_1-8-алкил)₂; C(=O)NH-арил; С(=O)N(арил)₂; С(=O)NH-гетероарил; С(=O)N(гетероарил)₂; C(=O)N(C_1-8-алкил)(арил); С(=O)N(С_1-8-алкил)(гетероарил); С(=O)N(гетероарил)(арил); ОН;

O-C_1-8-алкил; OCF₃; O-(С_1-8-алкил)-ОН; O-(С_1-8-алкил)-O-С_1-8-алкил; O-бензил;

O-арил; O-гетероарил; O-С(=O)С_1-8-алкил; O-С(=O)арил; O-С(=O)гетероарил;

NH₂; NH-С_1-8-алкил; N(С_1-8-алкил)₂; NH-С(=O)С_1-8-алкил; N(C_1-8-алкил)-C(=O)C_1-8-алкил; N(С(=O)С_1-8-алкил)₂; NH-С(=O)-арил; NH-С(=O)-гетероарил; SH;

S-C_1-8-алкил; SCF₃; S-бензил; S-арил; S-гетероарил; S(=O)₂С_1-8-алкил;

S(=O)₂арил; S(=O)₂гетероарил; S(=O)₂OH; S(=O)₂O-С_1-8-алкил; S(=O)₂O-арил;

S(=O)₂O-гетероарил; S(=O)₂-NH-С_1-8-алкил; S(=O)₂-NH-арил; S(=O)₂-NH-C_1-8-гетероарил; в одном или при необходимости различных атомах, причем один заместитель при необходимости, со своей стороны, снова может быть монозамещенным или полизамещенным. Многократное замещение осуществляется одинаковым или различным заместителем.

Предпочтительными "арильными" и "гетероарильными" заместителями являются F; Cl; Br; I; NO₂; CH₂CF₃; CF₃; CN; C_1-8-алкил; С_2-8-гетероалкил; фенил; нафтил; пиридил; тиенил; фурил; С_3-10-циклоалкил; гетероциклил; C_1-8-алкил или С_2-8-гетероалкил соединенный мостиковой связью фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, С_3-10-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С_1-8-алкил;

CO₂H; С(=O)O-С_1-8-алкил; CONH₂; C(=O)NH-C_1-8-алкил; C(=O)N(C_1-8-алкил)₂; ОН;

O-C_1-8-алкил; OCF₃; O-(С_1-8-алкил)-ОН; O-(С_1-8-алкил)-O-С_1-8-алкил; O-бензил;

O-фенил; O-гетероарил; O-С(=O)С_1-8-алкил; NH₂; NH-C_1-8-алкил; N(C_1-8-алкил)₂;

NH-C(=O)C_1-8-алкил; N(C_1-8-алкил)-С(=O)С_1-8-алкил; N(C(=O)C_1-8-алкил)₂; SH;

S-C_1-8-алкил; SCF₃; S-бензил; S-фенил; S-гетероарил; S(=O)₂С_1-8-алкил;

S(=O)₂OH; 3(=O)₂O-С_1-8-алкил; S(=O)₂-NH-С_1-8-алкил.

Соединения согласно изобретению определены заместителями, например, посредством R¹, R² и R³ (заместители 1-й генерации), которые, со своей стороны, при